臨床療效與疾病預(yù)后研究

1、臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究流行病學(xué)方法流行病學(xué)方法觀察法觀察法描述性研究描述性研究橫斷面調(diào)查橫斷面調(diào)查監(jiān)測監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究分析性研究分析性研究病例對照研究病例對照研究隊列研究隊列研究實驗法實驗法實驗性研究實驗性研究臨床試驗臨床試驗現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗社區(qū)試驗理論法理論法理論流行病學(xué)研究理論流行病學(xué)研究產(chǎn)生假設(shè)產(chǎn)生假設(shè)檢驗假設(shè)檢驗假設(shè)驗證假設(shè)驗證假設(shè)臨床療效與疾病預(yù)后研究p 觀察：觀察： 對自然現(xiàn)象或過程的對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀袖手旁觀”。p 實驗：實驗： 對研究對象有所對研究對象有所“介入介入”或或“安排安排” -在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素

2、，在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。臨床療效與疾病預(yù)后研究實驗流行病學(xué)（實驗流行病學(xué)（experimental epidemiology）亦稱流行）亦稱流行病學(xué)實驗（病學(xué)實驗（epidemiological experiment），是通過比較），是通過比較給予干預(yù)措施后的試驗組人群與對照組人群的結(jié)局，判給予干預(yù)措施后的試驗組人群與對照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)研究。實驗流行病學(xué)常用的研究方法包括臨床試驗、現(xiàn)研究。實驗流行病學(xué)常用的研究方法包括

3、臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗。場試驗和社區(qū)試驗。 臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一一 概念概念二二 基本特點基本特點三三 主要類型主要類型四四 主要用途主要用途臨床療效與疾病預(yù)后研究q實驗流行病學(xué)研究又稱干預(yù)研究，是指研究者根據(jù)研究實驗流行病學(xué)研究又稱干預(yù)研究，是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組；驗組和對照組；q實驗組人為地施加或減少某種因素；實驗組人為地施加或減少某種因素；q對照組不給予所研究的因子或措施；對照組不給予所研究的因子或措施；q追蹤觀察該因素的作用

4、結(jié)果，比較和分析兩組或多組人追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效果。群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效果。概念概念臨床療效與疾病預(yù)后研究q實驗流行病學(xué)研究又稱干預(yù)研究，是指研究者根據(jù)研究實驗流行病學(xué)研究又稱干預(yù)研究，是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象分配到試分配到試驗組和驗組和；q實驗組人為地實驗組人為地某種因素；某種因素；q對照組不給予所研究的因子或措施；對照組不給予所研究的因子或措施；該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效

5、果。群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效果。概念概念臨床療效與疾病預(yù)后研究隨訪觀察隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機分組隨機分組 實驗流行病學(xué)研究原理示意圖實驗流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局結(jié)局結(jié)局結(jié)局+實驗組實驗組（干預(yù)措施）（干預(yù)措施）對照組對照組（對照措施）（對照措施）樣本樣本目標(biāo)目標(biāo)人群人群結(jié)局結(jié)局+結(jié)局結(jié)局臨床療效與疾病預(yù)后研究p具備這四個基本特征的實驗稱為真實驗，以下四個特具備這四個基本特征的實驗稱為真實驗，以下四個特點也是點也是 1 1前瞻性研究前瞻性研究 2 2必須遵循隨機化原則必須遵循隨機化原則 3 3具有均衡可比的對照組具有均

6、衡可比的對照組 4 4必須有干預(yù)措施必須有干預(yù)措施治療某病的藥物治療某病的藥物預(yù)防某病的疫苗預(yù)防某病的疫苗人群干預(yù)的方法人群干預(yù)的方法基基 本本 特特 點點臨床療效與疾病預(yù)后研究某藥物、治療方法病人個體臨臨床床試試驗驗?zāi)愁A(yù)防措施健康個體現(xiàn)現(xiàn)場場試試驗驗?zāi)愁A(yù)防措施人群整體社社區(qū)區(qū)干干預(yù)預(yù)試試驗驗?zāi)愁A(yù)防措施個體或群體類實驗流行病學(xué)實驗主要類型主要類型臨床療效與疾病預(yù)后研究 驗證假設(shè)驗證假設(shè) 通過干預(yù)試驗減少危險因素的暴露水平，通過干預(yù)試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射用于鑒定暴露因素，

7、如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用。線等的有害作用。主要用途主要用途臨床療效與疾病預(yù)后研究 評價疾病防治效果評價疾病防治效果 用于評價預(yù)防性措施。如疫苗接種預(yù)防傳用于評價預(yù)防性措施。如疫苗接種預(yù)防傳染病，飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運動等綜合措施預(yù)防心染病，飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運動等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復(fù)過程中可以評果。此外，在外傷或慢性病康復(fù)過程中可以評價某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果。價某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果。主要用途主要用途臨床療效與疾病預(yù)后研究一、概念一、概念二、分期二、分期三、特點三、特點四

8、、研究實例四、研究實例五、設(shè)計與實施五、設(shè)計與實施六、偏倚及其控制六、偏倚及其控制第二節(jié)第二節(jié) 臨床試驗臨床試驗臨床療效與疾病預(yù)后研究一、概念一、概念 是以病人為研究對象，按照隨機的原是以病人為研究對象，按照隨機的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。方法。臨床療效與疾病預(yù)后研究z 臨床試驗主要用途臨床試驗主要用途 新藥臨床試驗新藥臨床試驗 臨床上不同藥物或治療方案的效果評價臨床上不同藥物或治療方案的效果評價臨床療效與疾病預(yù)后研究二、分二、分 期期 新藥的臨床試驗可分為新藥的臨床試驗可分為4期：期： 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試

9、驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗臨床療效與疾病預(yù)后研究三、分三、分 期期 新藥的臨床試驗可分為新藥的臨床試驗可分為4期：期： 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗在在10-30名志愿者身上進行初步名志愿者身上進行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，確定安全劑量和藥代動力學(xué)，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等為范圍，觀察藥物的副作用等為制定給藥方案提供依據(jù)。制定給藥方案提供依據(jù)。臨床療效與疾病預(yù)后研究三、分三、分 期期 新藥的臨床試驗可分為新

10、藥的臨床試驗可分為4期：期： 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗以以100-300100-300例病人為研究對象，例病人為研究對象，對治療作用進行初步評價。對治療作用進行初步評價。初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，患者的治療作用和安全性，也包括為也包括為期臨床試驗研究期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。提供依據(jù)。臨床療效與疾病預(yù)后研究三、分三、分 期期 新藥的臨床試驗可分為新藥的臨床試驗可分為4期：期： 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗

11、期臨床試驗期臨床試驗通常研究對象為通常研究對象為1000-3000人。人。目的是進一步驗證藥物對目目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。審查提供充分的依據(jù)。臨床療效與疾病預(yù)后研究三、分三、分 期期 新藥的臨床試驗可分為新藥的臨床試驗可分為4期：期： 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗 期臨床試驗期臨床試驗新藥上市后的應(yīng)用研究階新藥上市后的應(yīng)用研究階段。段。目的是考察在廣泛使用條目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不

12、良反件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中藥物使用的利益與人群中藥物使用的利益與風(fēng)險關(guān)系，以及改進給藥風(fēng)險關(guān)系，以及改進給藥劑量等。劑量等。臨床療效與疾病預(yù)后研究 具有實驗性研究的特性具有實驗性研究的特性 研究對象具有特殊性研究對象具有特殊性 要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 要科學(xué)評價臨床療效要科學(xué)評價臨床療效三、特點三、特點 對照對照 隨機化隨機化 盲法盲法 重復(fù)重復(fù)臨床療效與疾病預(yù)后研究 具有實驗性研究的特性具有實驗性研究的特性 研究對象具有特殊性研究對象具有特殊性 要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 要科學(xué)評價臨床療效要科學(xué)評價臨床療效三

13、、特點三、特點為保證研究結(jié)果的真實性，為保證研究結(jié)果的真實性，應(yīng)注意：應(yīng)注意： 隨機化選擇研究對象隨機化選擇研究對象 隨機化分組隨機化分組 使用盲法觀察結(jié)果使用盲法觀察結(jié)果 保證研究對象依從性保證研究對象依從性臨床療效與疾病預(yù)后研究 具有實驗性研究的特性具有實驗性研究的特性 研究對象具有特殊性研究對象具有特殊性 要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 要科學(xué)評價臨床療效要科學(xué)評價臨床療效三、特點三、特點臨床療效與疾病預(yù)后研究四、研究實例四、研究實例 公認的第一個隨機對照試驗是公認的第一個隨機對照試驗是1948年英國年英國醫(yī)學(xué)總會進行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗，醫(yī)學(xué)總會進行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試

14、驗，其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)核的效其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)核的效果。果。臨床療效與疾病預(yù)后研究 試驗對象：對試驗對象：對107107例急性進展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進行研究。例急性進展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進行研究。 分組：分組：5555人被隨機分入治療組，人被隨機分入治療組，5252人分入對照組。治療組病人人分入對照組。治療組病人接受鏈霉素治療和臥床休息，對照組只臥床休息。接受鏈霉素治療和臥床休息，對照組只臥床休息。l 隨機分組方法：隨機分組方法：基于隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機基于隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機分組序列，并通過密閉信封的應(yīng)用，使得醫(yī)生分組序列，并通過密閉信封的應(yīng)用，使得醫(yī)生和病人無法預(yù)先

15、得知隨機分組方案。信封上只和病人無法預(yù)先得知隨機分組方案。信封上只有醫(yī)院名稱和一個編號。當(dāng)病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)有醫(yī)院名稱和一個編號。當(dāng)病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)時，隨機分組中心將通過醫(yī)生隨機拿給病人一時，隨機分組中心將通過醫(yī)生隨機拿給病人一個信封，打開信箱，信封中的卡片將決定病人個信封，打開信箱，信封中的卡片將決定病人分配的組別，這一信息同時反饋到隨機分組中分配的組別，這一信息同時反饋到隨機分組中心登記備案。心登記備案。臨床療效與疾病預(yù)后研究 實驗開始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床實驗開始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組病例也不知道他們在住院期間將會是一個特殊研究的對

16、照休息組病例也不知道他們在住院期間將會是一個特殊研究的對照組病人。通常他們和鏈霉素組病例不住同一個房間。組病人。通常他們和鏈霉素組病例不住同一個房間。 治療組治療措施：鏈霉素組病例每天接受一日治療組治療措施：鏈霉素組病例每天接受一日4 4次（每隔次（每隔6 6小時一小時一次）共計次）共計2g2g的鏈霉素注射治療。未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止的的鏈霉素注射治療。未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止的病例。病例。 結(jié)果：結(jié)果：6 6個月后，對照組的病死率為個月后，對照組的病死率為27%27%（13/5013/50），而鏈霉素組的），而鏈霉素組的病死率為病死率為7%7%（4/554/55），證明了鏈霉素對肺結(jié)核

17、的治療效果。），證明了鏈霉素對肺結(jié)核的治療效果。臨床療效與疾病預(yù)后研究五、設(shè)計與實施五、設(shè)計與實施 制訂試驗計劃制訂試驗計劃 研究對象的確定研究對象的確定 結(jié)局的確定和測量結(jié)局的確定和測量 確定樣本量確定樣本量 設(shè)立嚴格的對照設(shè)立嚴格的對照 隨機分組隨機分組 應(yīng)用盲法應(yīng)用盲法 收集、整理與分析資料收集、整理與分析資料 質(zhì)量控制質(zhì)量控制臨床療效與疾病預(yù)后研究制訂試驗計劃制訂試驗計劃l 明確試驗的目的明確試驗的目的l 明確試驗對象的具體要求和來源明確試驗對象的具體要求和來源l 明確規(guī)定研究因素明確規(guī)定研究因素l 確定觀察指標(biāo)確定觀察指標(biāo)l 確定隨訪觀察時間及如何進行資料的收集確定隨訪觀察時間及如何

18、進行資料的收集l 資料的整理和分析資料的整理和分析臨床療效與疾病預(yù)后研究 研究對象通常是無目標(biāo)結(jié)局的人群。研究對象通常是無目標(biāo)結(jié)局的人群。 研究對象具有待研究的疾病，并且該疾病有明確、嚴研究對象具有待研究的疾病，并且該疾病有明確、嚴格的定義和可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法。格的定義和可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法。 必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗組和對必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗組和對照組的可比性。照組的可比性。 入選的研究對象應(yīng)能從試驗中受益。入選的研究對象應(yīng)能從試驗中受益。 盡可能不用孕婦作為研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。 盡量選擇依從者作研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。 研

19、究對象的確定研究對象的確定臨床療效與疾病預(yù)后研究結(jié)局的確定和測量結(jié)局的確定和測量p結(jié)局（結(jié)局（outcome)outcome)或終點（或終點（endpoint):endpoint):預(yù)期觀察的結(jié)果事件預(yù)期觀察的結(jié)果事件K如：發(fā)病或死亡，分子標(biāo)志的變化，知識和行為的改變。如：發(fā)病或死亡，分子標(biāo)志的變化，知識和行為的改變。p影響結(jié)局變量選擇的主要因素：影響結(jié)局變量選擇的主要因素：K相關(guān)性：與研究目的的聯(lián)系相關(guān)性：與研究目的的聯(lián)系K可行性：結(jié)局變量的測量必須是可以做到的可行性：結(jié)局變量的測量必須是可以做到的K客觀性：指標(biāo)本身的客觀性和測量方法的客觀性客觀性：指標(biāo)本身的客觀性和測量方法的客觀性K可接受

20、性：受試者生理和心理上均可接受可接受性：受試者生理和心理上均可接受臨床療效與疾病預(yù)后研究 樣本含量的估計決定因素樣本含量的估計決定因素 計數(shù)資料的頻率指標(biāo)（計數(shù)資料的頻率指標(biāo)（P），如治愈率、有效率等），如治愈率、有效率等 頻率指標(biāo)越低，所需的樣本量越大頻率指標(biāo)越低，所需的樣本量越大 試驗組和對照組要比較的數(shù)值差異的大?。ㄔ囼灲M和對照組要比較的數(shù)值差異的大?。╠） 差異越小，所需的樣本量越大差異越小，所需的樣本量越大 檢驗的顯著水平檢驗的顯著水平（第一類錯誤）和檢驗效力（第一類錯誤）和檢驗效力1- 、越小，所需的樣本量越大越小，所需的樣本量越大 單側(cè)檢驗還是雙測檢驗單側(cè)檢驗還是雙測檢驗 單側(cè)檢

21、驗所需樣本量小，雙側(cè)檢測所需的樣本量大單側(cè)檢驗所需樣本量小，雙側(cè)檢測所需的樣本量大確定樣本量確定樣本量臨床療效與疾病預(yù)后研究水平相應(yīng)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差差2e2ee)()1()1()1(2zPPPPPPzPPNcccP=P=（P Pc c+P+Pe e）/2; N /2; N ：為計算所得一個組的樣本大?。簽橛嬎闼靡粋€組的樣本大小p對照組發(fā)對照組發(fā)生率生率試驗組發(fā)生率試驗組發(fā)生率為為1-水平相應(yīng)的標(biāo)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差準(zhǔn)正態(tài)差計數(shù)資料計數(shù)資料 確定樣本量確定樣本量臨床療效與疾病預(yù)后研究222)(2dzzNa公式適用于公式適用于N30N30時時 估計的標(biāo)估計的標(biāo)準(zhǔn)差準(zhǔn)差兩組連續(xù)變量兩

22、組連續(xù)變量均值之差均值之差水平相應(yīng)的標(biāo)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差準(zhǔn)正態(tài)差為為水平相應(yīng)的標(biāo)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差準(zhǔn)正態(tài)差 計量資料計量資料確定樣本量確定樣本量臨床療效與疾病預(yù)后研究不能預(yù)知的結(jié)局不能預(yù)知的結(jié)局疾病的自然轉(zhuǎn)歸疾病的自然轉(zhuǎn)歸霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng) Hawthorne effect安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng) placebo effect潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響 可能影響實驗效應(yīng)的主要因素：可能影響實驗效應(yīng)的主要因素：設(shè)立嚴格的對照設(shè)立嚴格的對照臨床療效與疾病預(yù)后研究 19241924年，以哈佛大學(xué)心理專家梅奧為首的研究小組在西屋電氣公年，以哈佛大學(xué)心理專家梅奧為首的研究小組在西屋電氣公司的

23、霍桑工廠搞了一項試驗。他們試圖通過改善工作條件與環(huán)境等司的霍桑工廠搞了一項試驗。他們試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素，找到提高勞動生產(chǎn)率的途徑。研究小組選定了繼電器車外在因素，找到提高勞動生產(chǎn)率的途徑。研究小組選定了繼電器車間的間的6 6名女工作為觀察對象。然而，令他們遺憾的是，不管外在因名女工作為觀察對象。然而，令他們遺憾的是，不管外在因素怎么改變，試驗組的生產(chǎn)效率一直在上升。之所以會出現(xiàn)這樣的素怎么改變，試驗組的生產(chǎn)效率一直在上升。之所以會出現(xiàn)這樣的結(jié)果，是因為當(dāng)這結(jié)果，是因為當(dāng)這6 6個女工被抽出來時，她們就意識到了自己是特個女工被抽出來時，她們就意識到了自己是特殊的群體，是這些專家

24、一直關(guān)注的對象，這種受注意的感覺使得她殊的群體，是這些專家一直關(guān)注的對象，這種受注意的感覺使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的，是值得關(guān)注的。們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的，是值得關(guān)注的。臨床療效與疾病預(yù)后研究所謂安慰劑，是指既無藥效，又無毒副作所謂安慰劑，是指既無藥效，又無毒副作用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑。用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑。安慰劑多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的安慰劑多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成惰性物質(zhì)構(gòu)成;安慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務(wù)人員充安慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務(wù)人員充分信任或崇拜的病人，能在心理上產(chǎn)生良分信任或崇拜的病人，能在心理上產(chǎn)

25、生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達到的藥效。這好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達到的藥效。這種反應(yīng)就稱為安慰劑效應(yīng)種反應(yīng)就稱為安慰劑效應(yīng)臨床療效與疾病預(yù)后研究設(shè)立嚴格的對照設(shè)立嚴格的對照 設(shè)立對照設(shè)立對照 目的目的 消除非實驗因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出消除非實驗因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論；正確的結(jié)論； 通過對照組可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異，即為研究的通過對照組可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異，即為研究的實驗組提供一個可以比較的基礎(chǔ)；實驗組提供一個可以比較的基礎(chǔ)； 有助于確定治療的副作用或疾病本身產(chǎn)生的并發(fā)癥。有助于確定治療的副作用或疾病本身產(chǎn)生的并發(fā)癥。 臨床療效與疾病預(yù)后研究 設(shè)立對照設(shè)

26、立對照 方式方式設(shè)立對照設(shè)立對照標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)準(zhǔn) 對對 照照自自 身身 對對 照照安慰劑對照安慰劑對照交交 叉叉 對對 照照互互 相相 對對 照照空空 白白 對對 照照非均衡性對照非均衡性對照歷歷 史史 對對 照照設(shè)立嚴格的對照設(shè)立嚴格的對照臨床療效與疾病預(yù)后研究標(biāo)準(zhǔn)對照標(biāo)準(zhǔn)對照 又稱又稱“陽性對照陽性對照” 與目前臨床上公認的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較；與目前臨床上公認的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較； 旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物。經(jīng)為臨床所采用的有效藥物。 臨床療效與疾病預(yù)后研究安慰劑對照安慰劑對照 安慰劑：不

27、含活性成分的制劑安慰劑：不含活性成分的制劑 確定受試藥物的確定受試藥物的“真實真實”或或”絕對絕對”療效與不良療效與不良反應(yīng)反應(yīng) 適用于目前尚無有效藥物治療的疾病適用于目前尚無有效藥物治療的疾病 適用于較輕病情適用于較輕病情 對是否采用藥物治療尚有爭議對是否采用藥物治療尚有爭議 研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化 采用安慰劑不會帶來不良后果的病人采用安慰劑不會帶來不良后果的病人 病情較重的可采用病情較重的可采用 （試驗藥常規(guī)治療）與（安慰劑常規(guī)治療）（試驗藥常規(guī)治療）與（安慰劑常規(guī)治療）臨床療效與疾病預(yù)后研究交叉對照交叉對照 兩組受試者使用兩種

28、不同的處理措施，然后互相交換處理措施。兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。 注意注意：隨機方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施；：隨機方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施； 兩階段之間應(yīng)有一個洗脫期。兩階段之間應(yīng)有一個洗脫期。 可以研究順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響可以研究順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響 可以研究藥物最佳配伍方案可以研究藥物最佳配伍方案臨床療效與疾病預(yù)后研究 如果如果同時研究幾種藥物或治療方法時同時研究幾種藥物或治療方法時，可以不，可以不設(shè)專門的對照，分析結(jié)果時，各組之間互為對設(shè)專門的對照，分析結(jié)果時，各組之間互為對照，從中選出療效最好的藥物或療法。照，從中選出療效最好的藥

29、物或療法?；ハ鄬φ栈ハ鄬φ张R床療效與疾病預(yù)后研究自身對照自身對照 試驗中研究對象不分組，在同一研究對象中進行試驗中研究對象不分組，在同一研究對象中進行試驗和對照。試驗和對照。如比較用藥前、后體內(nèi)某些指標(biāo)的變化情況，以如比較用藥前、后體內(nèi)某些指標(biāo)的變化情況，以判斷藥物的療效；判斷藥物的療效；研究皮膚科用藥時使用左、右肢體最為試驗和對研究皮膚科用藥時使用左、右肢體最為試驗和對照，分析藥物療效。照，分析藥物療效。臨床療效與疾病預(yù)后研究 隨機分組原則隨機分組原則 所有對象都有相等的機會被分配到實驗組或?qū)φ战M中，所有對象都有相等的機會被分配到實驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀愿望或無意識的客觀原

30、因而不受研究者或受試者主觀愿望或無意識的客觀原因所影響。所影響。 隨機分組方法隨機分組方法 簡單隨機化簡單隨機化 區(qū)組隨機化區(qū)組隨機化 分層隨機化分層隨機化 隨機分組隨機分組臨床療效與疾病預(yù)后研究簡單隨機化簡單隨機化 研究對象直接進行隨機化分組；研究對象直接進行隨機化分組； 實施過程中不作任何限制或調(diào)整；實施過程中不作任何限制或調(diào)整； 隨機數(shù)字表、抽簽或擲硬幣等；隨機數(shù)字表、抽簽或擲硬幣等； 缺點：缺點：如果受試病例數(shù)較少如果受試病例數(shù)較少, ,則各則各組病人數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組病人數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡；多中心試驗研組也可能不均衡；多中心試驗研究時，該方法不適合。究時，該方

31、法不適合。臨床療效與疾病預(yù)后研究例如：將例如：將1010名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：列如下： 研究對象編號研究對象編號1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010隨機數(shù)字隨機數(shù)字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所屬組別所屬組別甲甲乙乙乙乙甲甲甲甲乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲簡單隨機化簡單隨機化臨床療效與疾病預(yù)后研究區(qū)組隨機化區(qū)組隨機化 事先規(guī)定

32、一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等；事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等； 在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半一半 。p根據(jù)受試者某些特征，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)根據(jù)受試者某些特征，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機分配至不同組別。組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機分配至不同組別。臨床療效與疾病預(yù)后研究分層隨機化分層隨機化 根據(jù)已知對研究結(jié)果有影響的因素，事先設(shè)立若干根據(jù)已知對研究結(jié)果有影響的因素，事先設(shè)立

33、若干個層次，然后在各層內(nèi)進行隨機化分組。個層次，然后在各層內(nèi)進行隨機化分組。 目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡，目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡，從而識別出治療的真實作用。從而識別出治療的真實作用。臨床療效與疾病預(yù)后研究 分層隨機分組分層隨機分組（stratified randomization） 層層層層層層總體總體可按年齡、性別、可按年齡、性別、種族、教育水平種族、教育水平等分層等分層在各層內(nèi)再進行簡單隨機分組可能產(chǎn)生混雜作可能產(chǎn)生混雜作用的因素用的因素臨床療效與疾病預(yù)后研究例如：根據(jù)實驗研究要求，例如：根據(jù)實驗研究要求， 將年齡分成將年齡分成3 3層，即層，即0 04

34、 4歲、歲、5 59 9歲、歲、10101414歲；歲； 性別分成性別分成2 2層，即男性、女性；層，即男性、女性； 種族分成種族分成3 3層，即漢族、壯族、其他族。層，即漢族、壯族、其他族。 共計分成共計分成1818層，每層研究對象隨機分成層，每層研究對象隨機分成4 4組，組， 即甲乙乙甲、即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、乙甲乙甲、 甲乙甲乙、甲乙甲乙、 乙甲甲乙等組。乙甲甲乙等組。分層隨機化分層隨機化優(yōu)點：所用樣本量小，效率高優(yōu)點：所用樣本量小，效率高缺點：分層不可太多，分層越多，缺點：分層不可太多，分層越多，選擇可比性的研究對象越難，需要選擇可比性的研究對象越難，需要的樣本量越大。的樣本量越大。

35、臨床療效與疾病預(yù)后研究 盲法的分類盲法的分類 單盲法單盲法 雙盲法雙盲法 三盲法三盲法 盲法分類的依據(jù)盲法分類的依據(jù) 研究對象研究對象 醫(yī)師醫(yī)師/ /觀察者觀察者 資料整理分析者資料整理分析者 實驗設(shè)計者實驗設(shè)計者盲法（盲法（blindingblinding或或maskingmasking）是指使研究對象或研究）是指使研究對象或研究者不知道研究的分組情況者不知道研究的分組情況。 應(yīng)用盲法應(yīng)用盲法臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究單盲單盲 研究對象（病人）被盲研究對象（病人）被盲 優(yōu)點優(yōu)點 避免來自研究對象的偏倚避免來自研究對象的偏倚 有利于試驗的安全性有利于試驗的安全性 缺點缺點 不

36、可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。 注意事項注意事項 療效考核盡可能采用客觀指標(biāo)。療效考核盡可能采用客觀指標(biāo)。臨床療效與疾病預(yù)后研究單盲單盲(single blind)臨床療效與疾病預(yù)后研究雙盲雙盲 研究對象和研究對象和醫(yī)師被盲醫(yī)師被盲 優(yōu)點優(yōu)點 減少觀察性偏倚。減少觀察性偏倚。 缺點缺點 設(shè)計復(fù)雜，執(zhí)行較困難。設(shè)計復(fù)雜，執(zhí)行較困難。 注意事項注意事項 試驗藥的制劑應(yīng)防止破密試驗藥的制劑應(yīng)防止破密 ； 保證保證研究研究對象的安全對象的安全 ； 不適用于危重病人不適用于危重病人 。臨床療效與疾病預(yù)后研究雙盲雙盲(double b

37、lind)臨床療效與疾病預(yù)后研究三盲三盲 研究對象、醫(yī)師和資料整理分析者被盲；研究對象、醫(yī)師和資料整理分析者被盲； 優(yōu)點優(yōu)點 減少資料分析時產(chǎn)生的偏倚，使研究結(jié)果更符合客觀情況。減少資料分析時產(chǎn)生的偏倚，使研究結(jié)果更符合客觀情況。 缺點缺點 減弱了對整個科研工作的監(jiān)督作用，使科研的安全性得不減弱了對整個科研工作的監(jiān)督作用，使科研的安全性得不到保證。到保證。 臨床療效與疾病預(yù)后研究三盲三盲(triple blind)臨床療效與疾病預(yù)后研究博君一笑：雙盲實驗臨床療效與疾病預(yù)后研究非盲非盲(開放開放)臨床試驗臨床試驗 研究對象、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受研究對象、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治

38、療的具體內(nèi)容治療的具體內(nèi)容; 多用于外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變多用于外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變 缺點缺點 容易產(chǎn)生觀察性偏倚；容易產(chǎn)生觀察性偏倚； 分配在對照組的患者依從性不佳。分配在對照組的患者依從性不佳。臨床療效與疾病預(yù)后研究開放試驗開放試驗(open trial)不可能實現(xiàn)盲法不可能實現(xiàn)盲法外科手術(shù)外科手術(shù)鍛煉鍛煉飲食飲食教育教育臨床療效與疾病預(yù)后研究我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜 即使是藥物也很難完全做到盲法即使是藥物也很難完全做到盲法 藥物的氣味、味覺、感覺藥物的氣味、味覺、感覺 副作用副作用 檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果 對藥物進行化驗對藥物進行化驗臨床療效與疾病預(yù)后研究盲法盲法

39、設(shè)盲對象設(shè)盲對象受試者受試者觀察者觀察者結(jié)局評估或結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者數(shù)據(jù)分析者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 臨床療效與疾病預(yù)后研究資料的收集與分析資料的收集與分析 資料的收集資料的收集 設(shè)計調(diào)查表；設(shè)計調(diào)查表； 采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。資料的整理資料的整理資料的分析資料的分析收集、整理與分析資料收集、整理與分析資料臨床療效與疾病預(yù)后研究資料的整理資料的整理整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對研究資料的完整性、整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行核實，并進一步錄入、歸類，使其系規(guī)范性和真實性進行核實，并進一步錄入、歸類，使

40、其系統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析注意：注意：不能受主觀因素影響人為取舍資料不能受主觀因素影響人為取舍資料注意以下對象的資料分析注意以下對象的資料分析不合格不合格不依從不依從失訪失訪意向性（意向性（ITT）分析）分析遵循研究方案（遵循研究方案（PP）分析）分析接受干預(yù)措施分析接受干預(yù)措施分析臨床療效與疾病預(yù)后研究A治療治療B治療治療實際依從情況實際依從情況未完成未完成A治療或治療或改為改為B治療治療完成完成A治療治療完成完成B治療治療未完成未完成B治療或治療或改為改為A治療治療資料整理后分組資料整理后分組l 意向性分析（意向性分析（ITT）：）： 比較比較+ 組與組與

41、+ 組，反映了原來試驗意向干預(yù)的效果。組，反映了原來試驗意向干預(yù)的效果。l 遵循研究方案分析（遵循研究方案分析（PP）：）： 比較比較 組與組，而不分析組與組，而不分析 組和組和組，只對試驗依從的人進行分析，組，只對試驗依從的人進行分析，能反映試驗藥物的生物效應(yīng)，但剔除了不依從者，可能高估干預(yù)的效果。能反映試驗藥物的生物效應(yīng)，但剔除了不依從者，可能高估干預(yù)的效果。l 接受干預(yù)措施分析：接受干預(yù)措施分析： 比較比較+ 組與組與 + 組，它是對接受實際干預(yù)措施者進行分析。因為組，它是對接受實際干預(yù)措施者進行分析。因為比較的研究對象非隨機分組，可能存在選擇偏倚。比較的研究對象非隨機分組，可能存在選擇

42、偏倚。臨床療效與疾病預(yù)后研究資料的收集與分析資料的收集與分析 資料的收集資料的收集 設(shè)計調(diào)查表；設(shè)計調(diào)查表； 采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。資料的整理資料的整理資料的分析資料的分析 仔細核對資料仔細核對資料 ； 確定評價指標(biāo)；確定評價指標(biāo)； 確定分析方法確定分析方法 。收集、整理與分析資料收集、整理與分析資料臨床療效與疾病預(yù)后研究主要評價指標(biāo)主要評價指標(biāo)%100同期治療的總例數(shù)數(shù)觀察期內(nèi)治療后有效例有效率（有效例數(shù)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)）（有效例數(shù)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)） %100同期治療人數(shù)觀察期內(nèi)治愈人數(shù)治愈率臨床療效與疾病預(yù)后研究主要評價指標(biāo)主要評價

43、指標(biāo)%100同期某病患者數(shù)數(shù)觀察期內(nèi)因某病死亡人病死率%100n年的病人數(shù)患病滿年的病人數(shù)活到年生存率nn臨床療效與疾病預(yù)后研究l主要的分析方法主要的分析方法 計量資料計量資料統(tǒng)計時用統(tǒng)計時用t t檢驗或檢驗或F F（方差）分（方差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可用析，大樣本正態(tài)分布資料還可用U U檢驗。檢驗。計數(shù)資料計數(shù)資料統(tǒng)計時用卡方檢驗或非參數(shù)檢統(tǒng)計時用卡方檢驗或非參數(shù)檢驗，后者適用于計數(shù)資料呈等級順序關(guān)系時。驗，后者適用于計數(shù)資料呈等級順序關(guān)系時。臨床療效與疾病預(yù)后研究l資料分析時應(yīng)注意的問題資料分析時應(yīng)注意的問題排除：是指在篩選病人及將他們隨機分配到排除：是指在篩選病人及將他們隨機分配

44、到試驗組或?qū)φ战M時，有些病人不能被入選而試驗組或?qū)φ战M時，有些病人不能被入選而被排除。被排除。退出：研究對象因種種原因退出研究。退出：研究對象因種種原因退出研究。 臨床療效與疾病預(yù)后研究l 多因素試驗設(shè)計多因素試驗設(shè)計 上述的隨機對照試驗設(shè)計是針對單因素的。上述的隨機對照試驗設(shè)計是針對單因素的。但是，在臨床實際工作中經(jīng)常是研究藥物不同劑但是，在臨床實際工作中經(jīng)常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結(jié)果，用藥不同時間的量、不同給藥途徑的作用結(jié)果，用藥不同時間的療效，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加實驗用藥等。這療效，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應(yīng)用多因素設(shè)計方法。種情況下，就需要

45、應(yīng)用多因素設(shè)計方法。臨床療效與疾病預(yù)后研究：盡可能遵循隨機對照試驗設(shè)計的：盡可能遵循隨機對照試驗設(shè)計的一般性原則。一般性原則。 采取措施盡量減少隨機分組后發(fā)現(xiàn)入選了不合格的研究對象、自采取措施盡量減少隨機分組后發(fā)現(xiàn)入選了不合格的研究對象、自動退出研究的病人、根本沒有接受治療或交換組間治療的病人，以動退出研究的病人、根本沒有接受治療或交換組間治療的病人，以及臨床結(jié)局資料缺失的病人。及臨床結(jié)局資料缺失的病人。問卷設(shè)計、資料收集方法和程序的標(biāo)準(zhǔn)化、測量儀器的標(biāo)化、資問卷設(shè)計、資料收集方法和程序的標(biāo)準(zhǔn)化、測量儀器的標(biāo)化、資料收集人員的培訓(xùn)、預(yù)實驗以及資料輸入和核查。料收集人員的培訓(xùn)、預(yù)實驗以及資料輸入

46、和核查。質(zhì)量控制質(zhì)量控制臨床療效與疾病預(yù)后研究 選擇性偏倚選擇性偏倚 控制嚴格掌握研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)，并使用隨機法控制嚴格掌握研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)，并使用隨機法 測量偏倚測量偏倚 控制儀器和試劑的標(biāo)準(zhǔn)化和操作的規(guī)范化?？刂苾x器和試劑的標(biāo)準(zhǔn)化和操作的規(guī)范化。 偏倚及其控制偏倚及其控制臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究臨床療效與疾病預(yù)后研究 干擾和沾染干擾和沾染 是指實驗組或?qū)φ战M額外地接受了是指實驗組或?qū)φ战M額外地接受了類似試驗藥物類似試驗藥物的某種的某種制劑，從而人為地夸大療效的假象。制劑，從而人為地夸大療效的假象。是指

47、對照組的患者額外的接受了是指對照組的患者額外的接受了試驗組的藥物試驗組的藥物，從而人，從而人為地造成一種夸大對照組療效的現(xiàn)象。為地造成一種夸大對照組療效的現(xiàn)象。 控制控制使用盲法使用盲法，并嚴格掌握藥物的使用和治療方案。，并嚴格掌握藥物的使用和治療方案。偏倚及其控制偏倚及其控制臨床療效與疾病預(yù)后研究 依從性依從性 臨床依從性是臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度。的程度。 RCT的不依從性有三種表現(xiàn)：的不依從性有三種表現(xiàn)： 換組換組 進入進入 退出退出偏倚及其控制偏倚及其控制臨床療效與疾病預(yù)后研究 實驗設(shè)計階段提高依從性的措施：實驗設(shè)計階段提高依從性的措施： 盡可能縮短研究持續(xù)的時間；盡可能縮短研究持續(xù)的時間； 在水平較高的醫(yī)院開展研究；在水平較高的醫(yī)院開展研究； 選擇居住地離醫(yī)院