樟腦(合成)雜質(zhì)檔案

1、 合成樟腦雜質(zhì)檔案 起草者/日期： 審核者/日期： 批準(zhǔn)者/日期： 目錄1.0 概述32.0目的33.0職責(zé)34.0程序34.1 有機(jī)雜質(zhì)34.2 無機(jī)雜質(zhì)64.3殘留溶劑75.0 方案評(píng)價(jià)8 1.0 概述依據(jù)GMP內(nèi)容規(guī)定，對(duì)我公司生產(chǎn)的樟腦（合成）的雜質(zhì)建立檔案，選取工藝穩(wěn)定、正常生產(chǎn)的批號(hào)，連續(xù)三批樟腦（合成）作為考察對(duì)象，其中主要從有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑三個(gè)方面進(jìn)行概括。2.0目的：為了更好的掌握本公司樟腦（合成）產(chǎn)品的雜質(zhì)情況，建立本方案。3.0職責(zé)3.1 QC負(fù)責(zé)本方案的起草及通過分析檢驗(yàn)確定樟腦（合成）中的雜質(zhì)3.2 其他部門配合做好相關(guān)工作4.0程序4.1 有機(jī)雜質(zhì)起始物

2、料為松節(jié)油，主要中間體為莰烯、白乙酯、異龍腦有機(jī)雜質(zhì)的基本信息見下表表1 有機(jī)雜質(zhì)的基本信息松節(jié)油莰烯白乙酯異龍腦（冰片）性狀透明無色具有芳香味的液體無色晶體有芳香味易揮發(fā)無色透明液體白色晶體分子式C10H16C10H16C12H20O2C10H18O結(jié)構(gòu)式熔點(diǎn)-60-5051-5229212-214沸點(diǎn)150-180158.5-159.5229-233214檢測(cè)方法：取本品約2.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加正庚烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用正庚烷稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液；另取3.7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇與乙酸龍腦酯各適

3、量，加正庚烷溶解并稀釋制成每1ml中各約含0.5mg的混合溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。照氣相色譜法（通則0521）試驗(yàn)，以聚乙二醇20M（或極性相近）為固定液；起始溫度為50，維持10分鐘，以每分鐘2的速率升溫至100，再以每分鐘10的速率升溫至200，維持10分鐘；進(jìn)樣口溫度為220；檢測(cè)器溫度為250；取系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)溶液1µl，注入氣相色譜儀，3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇峰與乙酸龍腦酯峰的分離度應(yīng)大于2.0；在取對(duì)照溶液1µl，注入氣相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰高為滿量程的20%。精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各1µl，分別注入氣相色譜儀

4、。殘留情況：由于沒有松節(jié)油、莰烯、白乙酯、異龍腦的對(duì)照品，無法進(jìn)行定位分析，現(xiàn)對(duì)色譜圖中0.02%以上的有機(jī)雜質(zhì)殘留結(jié)果進(jìn)行匯總。表2有機(jī)雜質(zhì)殘留結(jié)果匯總序號(hào)雜質(zhì)名稱批號(hào)H01-2015-1201WH01-2015-1202WH01-2015-1203W相對(duì)保留時(shí)間含量（%）相對(duì)保留時(shí)間含量（%）相對(duì)保留時(shí)間含量（%）1？0.8290.080.8290.080.8290.082?0.9101.030.9101.030.9101.0330.9470.050.9480.050.9470.0541.0230.041.0230.041.0230.0451.0260.121.0260.121.0260.

5、1261.0280.031.0270.031.0280.0371.0490.061.0490.061.0480.0681.0510.041.0510.041.0510.0491.0560.031.0560.031.0560.03101.0580.041.0580.041.0580.04111.0620.421.0620.421.0620.42121.0920.131.0920.131.0920.12131.1070.231.1070.231.1070.22141.1290.031.1300.031.1300.03圖1 樟腦（合成）有機(jī)雜質(zhì)分布圖由表2及圖1知：三批樟腦（合成）雜質(zhì)個(gè)數(shù)及對(duì)應(yīng)的含

6、量分布一致，幾乎無偏差，可以選擇任何一批的雜質(zhì)圖譜作為對(duì)照譜圖。4.2 無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)包括工藝過程中用到的試劑和催化劑 及其他無機(jī)雜質(zhì)基本信息見下表表3 試劑的基本信息表名稱冰醋酸液堿（NaOH）飲用水性狀無色的吸濕性液體液態(tài)狀的氫氧化鈉無色透明液體熔點(diǎn)16.6318.40沸點(diǎn)117.91390100檢測(cè)方法：飲用水通過水分的檢測(cè)來控制，具體檢測(cè)方法如下： 取本品1.0g，加石油醚10ml，應(yīng)澄清溶解冰醋酸和液堿的檢測(cè)通過酸堿度來控制，具體檢測(cè)方法如下：取本品1g溶于10ml乙醇（95%），加入0.1ml酚酞，溶液應(yīng)無色。用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，指示劑變色時(shí)消耗氫氧化鈉滴定

7、液（0.1mol/L）不得過0.2ml。 催化劑及其他無機(jī)雜質(zhì)通過不揮發(fā)物的檢測(cè)來控制，具體檢測(cè)方法如下 ：取2.0g樣品至水浴中蒸干，置干燥烘箱中100-105下干燥1h。 殘?jiān)闹亓坎怀^1mg。檢測(cè)結(jié)果見表4表4 無機(jī)雜質(zhì)殘留結(jié)果批號(hào)冰醋酸和液堿飲用水催化劑及其他H01-2015-1201W0.1ml未檢出0.02%H01-2015-1202W0.1ml未檢出0.02%H01-2015-1203W0.1ml未檢出0.04%4.3殘留溶劑根據(jù)樟腦（合成）的工藝流程圖可知，殘留溶劑為二甲苯。二甲苯為無色透明液體，芳香氣味。有三種異構(gòu)體：領(lǐng)二甲苯，凝固點(diǎn)為-25.3，沸點(diǎn)為144.4

8、；間二甲苯，凝固點(diǎn)為-47.87，沸點(diǎn)為139.1；對(duì)二甲苯，凝固點(diǎn)為13.26，沸點(diǎn)為138.35。一般的二甲苯是混合二甲苯檢測(cè)方法如下： 取本品500mg，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入N,N-二甲基甲酰胺5ml，密封，作為供試品溶液；另取二甲苯適量，精密稱定，加N,N-二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1ml約含0.2mg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法試驗(yàn)，以PEG-20M為固定液；起始溫度為60，維持9分鐘，再以每分鐘20的速率升至200，維持3分鐘；進(jìn)樣口溫度為200；檢測(cè)器溫度為250；頂空平衡溫度為80，平衡時(shí)間為30分鐘。取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，二甲苯的殘留量應(yīng)符合規(guī)定。 計(jì)算公式：殘留溶劑（ppm）=注：As：供試品峰面積；Ai：對(duì)照品峰面積；Ci：對(duì)照品濃度，mg/ml；Ms：供試品稱樣量，mg。 表5