微管蛋白活性抑制劑研究進展

1、微管蛋白活性抑制劑研究進展微管蛋白活性抑制劑研究進展盧克剛2003/6/24內容：n摘要n關于微管n微管蛋白活性抑制劑的功能n介紹三類微管蛋白活性抑制劑n總結摘要： 由微管蛋白聚集而成的微管是組成紡錘體的主要成分.微管蛋白聚集或微管解聚的抑制將導致細胞有絲分裂中止.很多化合物通過結合在微管蛋白的CLC部位或VLB部位而抑制其聚集;少數(shù)化合物通過抑制微管的解聚而使細胞有絲分裂中止.本文著重討論了化合物結構和活性的關系以及新的抑制微管活性化合物.大多數(shù)微管活性抑制劑都是抗腫瘤活性化合物.關于微管：微管微管蛋白管輔助蛋白MAP1MAP2Tau蛋白分子量均為55000和蛋白亞單位10nm25nm微管的

2、作用和功能：n微管構成細胞的骨架,維持細胞形態(tài),固定和支持細胞器的位置.n它也是纖毛、鞭毛、中心粒、基體的基本結構成分,參與細胞收縮、偽足運動及細胞內物質運輸.n細胞質中微管在細胞分裂前期解聚重組成紡錘體,紡錘體在細胞的有絲分裂過程中對染色體的移動及子核的分裂起著非常重要的作用.微管蛋白活性抑制劑的功能：n與微管作用,抑制微管聚合,使紡錘體不能形成,從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期。n促進微管聚合,抑制微管解聚而抑制細胞分裂. 迄今為止,已發(fā)現(xiàn)大量的化合物能影響微管系統(tǒng)而干擾細胞分裂.其大多數(shù)能與微管蛋白結合,其中秋水仙堿()和長春堿()在微管的生化研究以及它們在細胞內功能的研究中是兩個典型的

3、化合物,它們都能可逆地和微管蛋白結合,形成微管蛋白-藥物復合物而抑制微管蛋白的重組,但它們在微管蛋白上的結合部位是不同的,和微管結合的部位分別稱作部位和部位.三類天然和合成的化合物n第一類是和微管在部位結合的化合物。n第二類在是和微管在部位結合的化合物。（它們都是通過抑制微管的重組而干擾細胞的分裂）n第三類是通過促進微管的聚合、抑制微管解聚來干擾細胞分裂的化合物.結合在秋水仙堿(CLC)部位的化合物1.秋水仙堿(colchicine)及相關化合物在環(huán)修飾的類似物中,脫甲氧基或脫甲基都將降低活性,然而,在C10位的硫甲基或烷基類似物則顯示出高的活性,C10位的鹵代、烷基化、烷氧基化和氫化的化合物

4、也能抑制微管的聚集. 表明,C10位的功能基團在秋水仙堿類似物和微管蛋白結合過程中的重要性.102.鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和類似物C4或C5位的羥基和C 4位的甲氧基對活性影響較大, 大基團的4位取代物能改變它的抑制機理,從對微管的抑制變成對局部異構酶的抑制.43.喜樹堿(combretastatins,CBS)4.環(huán)木酚素(cyclolignans) 對多種人腫瘤細胞都有細胞毒性特別是austrobailignan-1活性最強, 2,3 -順-內酯的auxtrobailignan-1轉變成反式- 內酯auxtrobailignan-2活性降低,說明環(huán)木酚素的立體化學結構對

5、其抗腫瘤活變成反性是非常重要的.它們都能抑制微管的聚集,且和其細胞毒性有非常好的相關性,和微管的作用類似于鬼臼毒素. 結合在長春堿-美登木素(VLB-MAY)部位的化合物1.長春堿(vinblastine)和它的類似物 和微管蛋白的尾端結合抑制微管的形成,從而使細胞的有絲分裂停止在期.但對這些化合物結構修飾的研究相對較少.C 4位乙?；娜コ虮黄渌；鶊F取代;改變 23位的酯;C-4位的脫羥基;轉變成3,4環(huán)氧化物等結構修飾方式對活性都沒有太多影響42342.美登木素(maytansine)及類似物從微生物中分離出了類似物和其它美登木堿.對不同的MAY的衍生物的細胞毒性進行了研究,它們主要

6、是和微管相互作用.在微管上,它們的結合點和VLB一致.當C3位的酯基團,C20位的甲氧基團和環(huán)氧基團被修飾時,細胞毒活性沒有明顯損失,但環(huán)甲氨酸酯部分包括C9位的羥基對活性是必需的.3209MAY3.Rhizoxin和它的同系物及衍生物對動物、植物和微生物細胞有很強的活性.它結合在微管的VLB部位而抑制其聚集C-2,3和C-11,12的環(huán)氧被雙鍵取代后對活性沒有影響,但水解打開環(huán)氧環(huán)將引起活性的大幅度降低.這表明16元環(huán)的構型對活性的影響是非常重要的.側鏈對活性影響不大,但C-13位的游離羥基和活性有關.C-2,3C-11,C-12C-13側鏈RZX4.phomopsin A和Dolastat

7、in 10PMSADLS10它們和微管的結合將影響VLB的結合.同位素標記表明,PMSA結合在微管的兩個部位,高親合部位和RZX-MAY部位相同,兩部位都不和CLC部位重疊.抑制微管解聚的化合物:1.紫杉醇(taxol)及類似物它能促使微管蛋白迅速聚集成微管并結合到微管上抑制微管的解聚,從而使細胞的有絲分裂中止.由于它的獨特結構及抗癌機制,使它可能成為一種非常有效的抗腫瘤藥物,據(jù)此,人們對它及類似物的作用機理、化學合成等方面做了大量工作.2.(+)-Discodermolide實驗表明,它能夠使微管穩(wěn)定,抑制微管的解聚,從而抑制細胞生長.它引起微管解聚的EC50是3.2,taxol為23,可見它的活性比taxol更強.Longley等人發(fā)現(xiàn)discodermolide也具有明顯的免疫抑制活性.總結：n從天然產物中已得到了多種微管活性抑制劑,尤其是最近幾年,從海洋生物中分離出了一系列結構