在新的形勢下藥品全生命周期中元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制

1、2019基因毒性和元素雜質(zhì)的控制策略與分析方法深度研討會(huì)第一部分：在新的形勢下藥品全生命周期中元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制 匯報(bào)人：袁亞麗第二部分：基因毒性雜質(zhì)的評(píng)估與控制 匯報(bào)人：劉源第三部分：基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的藥物雜質(zhì)研究分析方法開發(fā)策略&雜質(zhì)研究常見問題解析 匯報(bào)人：楊曦炎在新的形勢下藥品全生命周期中元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制匯報(bào)人：袁亞麗01ICH、FDA、USP、CFDA無機(jī)元素雜質(zhì)的要求02藥品中無機(jī)元素雜質(zhì)以及限度的確定03元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法04無機(jī)元素雜質(zhì)的ICP檢測方法05實(shí)例分析元素雜質(zhì)的檢測和方法學(xué)的驗(yàn)證ICHICH、FDAFDA、USPUSP、CFDA CFDA 無機(jī)元素雜質(zhì)無機(jī)元素雜

2、質(zhì)的要求的要求2017年12月22日CDE發(fā)布已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求1元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)-CFDA guidance2018年3月13日CDE發(fā)布藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見2六、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求（一）原料藥對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗(yàn)證資料；同時(shí)需關(guān)注對(duì) 元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì) 的研究和評(píng)估。1元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)-CFDA guidance七、制劑質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求4 4、元素雜質(zhì)、元素雜質(zhì)根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)

3、估來確定制劑中元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)2元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)-CFDA guidance元素雜質(zhì)-ICH guidanceICH Q3D1 1 20092009年1010月ICHICH委員會(huì)批準(zhǔn)金屬雜質(zhì)課題2 2 20142014年1212月ICHICH第四階段元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3DQ3D發(fā)表3 已經(jīng)上市的藥品必須在3636個(gè)月內(nèi)滿足元素雜質(zhì)限度要求（20172017年1212月）1元素雜質(zhì)-ICH guidance適用范圍本指南適用于新的制劑產(chǎn)品（如 ICH Q6A 和 Q6B 定義）和含有已有原料藥的新藥品。本指南適用于含有純化后的蛋白質(zhì)和多肽（包括

4、采用復(fù)合或非復(fù)合來源生產(chǎn)的蛋白質(zhì)和多肽）的藥品、其衍生物，以及其復(fù)方藥品（例如，偶合物）。本指南適用于含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品。這個(gè)指導(dǎo)原則不適用于臨床研究階段的藥品。這個(gè)指導(dǎo)原則不適用于植物藥，放射藥，疫苗細(xì)胞，代謝產(chǎn)品，DNA產(chǎn)品，血制品，滲析溶液，產(chǎn)品中元素有療效。這個(gè)指導(dǎo)原則不適用于基因治療，細(xì)胞治療，組織再生。2元素雜質(zhì)-ICH guidance1元素雜質(zhì)-FDA guidance元素雜質(zhì)-FDA guidance 如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估未能證明元素雜質(zhì)水平始終低于控制閾值（定義為藥品中已建立的PDEPDE的3030），則應(yīng)建立額外的控制措施以確保元素雜質(zhì)水平不超過藥品中的PDE。

5、 FDA建議任何美國上市藥品的制造商遵循ICH Q3DICH Q3D建議，建立適當(dāng)?shù)某绦騺碜R(shí)別和控制藥品中的元素雜質(zhì)，除非藥品必須符合USP-NFUSP-NF要求。 元素雜質(zhì)-限度規(guī)定元素雜質(zhì)限度設(shè)立成品中可接受的元素雜質(zhì)的限度1元素雜質(zhì)-USP guidance 元素雜質(zhì)-檢查法推薦元素雜質(zhì)檢測方法更新了檢測元素雜質(zhì)的方法包括現(xiàn)代分析儀器, ICP- OES or ICP-MS2USPUSP發(fā)布的新增指導(dǎo)原則取代重金屬，重金屬，20182018年年1 1月月1 1日?qǐng)?zhí)行日?qǐng)?zhí)行藥品中元素雜質(zhì)及藥品中元素雜質(zhì)及其限度的確定其限度的確定比較ChP、USP、ICH法規(guī)要求CP2015CP2015US

6、P41USP41ICH Q3DICH Q3D數(shù)量/2424個(gè)3434個(gè)建立PDEPDE值元素/2424個(gè)2424個(gè)種類所有與硫化物 顯色金屬雜質(zhì)1 1類：CdCd， PbPb，AsAs，HgHg2A2A類：CoCo， V V， NiNi2B2B類：AgAg，AuAu，IrIr，OsOs，PdPd，PtPt，RhRh，RuRu，SeSe，TlTl3 3類：Ba Ba ，Cr Cr ，Cu Cu ，LiLi， MoMo， SbSb，SnSn其他類：AlAl，B B，CaCa，F(xiàn)eFe，K K，MgMg，MnMn，NaNa，WW，ZnZn風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無故意/口服：1 1類、2A2A類元素注射：1 1類、

7、2A2A類元素、LiLi、SbSb、CuCu吸入：1 1類、2A2A類元素、3 3類元素故意添加/增加故意添加元素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估元素分類第 1 類：CdCd鎘， PbPb鉛、A A砷s s，HgHg汞 對(duì)人有毒性的物質(zhì)，已限制或不再用于藥品生產(chǎn)中。這四種元素在所有元素雜質(zhì)的潛在來源以及給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。2A 類：CoCo鈷， V V釩， NiNi鎳 一般被認(rèn)為是與攝入途徑相關(guān)的人類有毒物質(zhì)，在藥品中出現(xiàn)可能性相對(duì)較高的元素。需要對(duì)所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2B 類：AgAg銀，AuAu金，IrIr銥，OsOs鋨，PdPd鈀，PtPt鉑，RhRh銠，RuRu銣

8、，SeSe硒，TlTl鉈一般被認(rèn)為是與攝入途徑相關(guān)的人類有毒物質(zhì)，由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，因此，除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可能被排除在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以外。第 3 類：BaBa鋇 ，Cr Cr 鉻，Cu Cu 銅，LiLi鋰， MoMo鉬， SbSb銻，SnSn錫 本類的中元素在口服攝入時(shí)具有相對(duì)較低的毒性（高 PDE，通常500 g/day），但可能在吸入和注射給藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要進(jìn)行考慮。對(duì)于口服攝入，除非這些元素被有意加入，否則不需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中進(jìn)行考慮。對(duì)于注射和吸入給藥藥品，除非給藥途徑的 PDE 超過 500g/day，否則在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要

9、評(píng)價(jià)這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性。其它元素：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅 這些元素雜質(zhì)因?yàn)槠漭^低的毒性和/或在地方法規(guī)中的要求不同，其 PDE還沒有建立，在ICH Q3D中并未說明。如果這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)或包括在藥品中，其它指南和/或地方性法規(guī)和規(guī)范可能適用于特殊的元素（例如，鋁，損害腎功能，錳和鋅對(duì)于肝功能不全的病人），或?qū)λ幤烦善返馁|(zhì)量考慮（例如，鎢雜質(zhì)在治療性蛋白質(zhì)中出現(xiàn)）。ICH Q3D 附錄 2：已建立的元素雜質(zhì) PDE 表 A.2.1: 元素雜質(zhì)允許日暴露量單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點(diǎn)。根據(jù)需要可酌情增減文字，以便觀者準(zhǔn)確的理解您傳達(dá)的思想。表 A.2.2:

10、方法 1 （藥品的日攝入量為 10g）中元素雜質(zhì)的允許濃度單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點(diǎn)。根據(jù)需要可酌情增減文字，以便觀者準(zhǔn)確的理解您傳達(dá)的思想。元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法法表 5.1： 在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要考慮的元素單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點(diǎn)。根據(jù)需要可酌情增減文字，以便觀者準(zhǔn)確的理解您傳達(dá)的思想。FDA 其他法規(guī) 21CFR 201.323 規(guī)定，在全靜脈營養(yǎng)液中，鋁的含量不能高于25 g/L 21 CFR 73.1200(c) 的規(guī)定，藥品中鐵的PDE不能超過5 mg An ANDA must contain either a daily e

11、lemental iron calculation for products that contain iron or A statement that the amount of elemental iron ingested per day does not exceed 5 milligram (mg), in accordance with 21 CFR 73.1200(c). A daily elemental iron calculation should be included in module 3.2.P.1 in addition to all other inactive

12、 ingredient justification data/information.元素雜質(zhì)從哪里來？潛在元素雜質(zhì)的鑒定由生產(chǎn)設(shè)備引入的潛在元素雜質(zhì)：來源于此的元素雜質(zhì)貢獻(xiàn)量是有限的，應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)所用的生產(chǎn)設(shè)備確定需考慮的元素雜質(zhì)的亞類。工藝知識(shí)的應(yīng)用、設(shè)備的選擇、設(shè)備的認(rèn)證以及GMP的控制都能保證來自生產(chǎn)設(shè)備的元素雜質(zhì)的低貢獻(xiàn)量?；趯?duì)與藥品成分接觸的生產(chǎn)設(shè)備成分組成的認(rèn)知，應(yīng)對(duì)關(guān)注的特定元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。此來源元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能夠潛在地被應(yīng)用于有著相似生產(chǎn)工藝的多種藥品。通常，當(dāng)評(píng)估從生產(chǎn)設(shè)備中浸出或遷移元素雜質(zhì)的可能性時(shí)，一個(gè)具體原 料藥的制備過程比制劑過程更具代表性。來自制劑生產(chǎn)

13、設(shè)備的元素雜質(zhì)預(yù) 計(jì)會(huì)低于觀察到的原料藥生產(chǎn)設(shè)備的貢獻(xiàn)值。然而，基于對(duì)過程的認(rèn)知或理解，如果不是上述這種情況，申請(qǐng)者還應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中考慮從制劑生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性（如：熱熔擠出）。如何評(píng)估生產(chǎn)設(shè)備無機(jī)元素對(duì)制劑的影響？一般生產(chǎn)設(shè)備使用的材質(zhì)是316316不銹鋼，一般成分為：Fe, Cr, NiFe, Cr, Ni它的腐蝕作用有以下方面：親水性/疏水性；離子含量；PH；溫度（冷鏈與室溫的對(duì)比和工藝條件）；接觸表面積；焊接容器/部件組成；終端滅菌；包裝過程；部件滅菌；貯存期限潛在元素雜質(zhì)的鑒定從內(nèi)包材浸出的元素雜質(zhì)：應(yīng)基于對(duì)特定藥品類型與其包材之間潛在相互作用的科學(xué)理解，對(duì)內(nèi)包材引入的潛在

14、元素雜質(zhì)進(jìn)行鑒定。當(dāng)綜述資料表明內(nèi)包材不含元素雜質(zhì)時(shí)，則無需再進(jìn)行額外的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。已知元素被浸出進(jìn)入固體制劑的可能性極小，因此無需在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中做進(jìn)一步的考慮。而在有效期內(nèi)的液體和半固體制劑，元素雜質(zhì)由內(nèi)包材浸出的可能性很高。應(yīng)進(jìn)行研究以了解內(nèi)包材（洗滌、滅菌、 輻射等操作后）潛在浸出雜質(zhì)。這類元素雜質(zhì)通常會(huì)在制劑的容器密封系統(tǒng)評(píng)估過程中得以處理。最終藥品的元素檢測法；總量計(jì)算法：對(duì)原輔料各個(gè)組分進(jìn)行檢測，再進(jìn)行元素雜質(zhì)總量的計(jì)算；單組分評(píng)估法。三種元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式采用USP或自己驗(yàn)證過的分析方法來檢測成品中元素雜質(zhì)的含量，來評(píng)估成品中的各個(gè)元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。每日PD

15、E測量值（ug/g）X每天最大劑量（g/day）這個(gè)方法的主要優(yōu)點(diǎn)是直觀，并考慮到了潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。1.最終藥品的元素檢測法2. 2. 總量計(jì)算法 采用USP或自己驗(yàn)證過的分析方法來檢測各個(gè)原輔料組分中元素雜質(zhì)的含量。 按照每個(gè)組分的實(shí)際用量和藥品的最大日用量進(jìn)行計(jì)算，來評(píng)估成品中的各個(gè)元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。 其中：M=制劑中的每個(gè)組分 CM=該組分中重金屬濃度測量值（g/g） WM=制劑中組分的重量（g） DD=每日給藥最大劑量（g/day）l對(duì)藥品每日劑量不超過10g的品種，如果在制劑中每個(gè)原輔料組分的重金屬濃度不超過 USP中的表3或者ICH Q3D的表A

16、.2.2 中的濃度限度，說明成品中的各個(gè)元素滿足USP/ICH的PDE限度，不需要進(jìn)一步計(jì)算。3. 單組分評(píng)估法 主要優(yōu)點(diǎn)：1.單組分樣品處理比制劑樣品處理更簡單；2.可以避免單個(gè)組分重金屬超標(biāo)導(dǎo)致成品元素雜質(zhì)超標(biāo)；3.單一組分的測定結(jié)果可以用于多個(gè)制劑品種的計(jì)算 主要缺點(diǎn)：1.需要對(duì)成品中每個(gè)組分進(jìn)行檢測，分析工作量巨大；2.如果單一組分有多個(gè)供應(yīng)商，需要對(duì)每個(gè)供應(yīng)商提供的該組分進(jìn)行檢測；3.沒有考慮到潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。方法2 2和方法3 3的優(yōu)缺點(diǎn)確定已知和潛在的元素雜質(zhì)來源，發(fā)現(xiàn)它們進(jìn)入藥品的途徑。通過確定實(shí)測或預(yù)測的雜質(zhì)水平并與既有的PDE值比較，評(píng)估藥品中存在的特定元素雜

17、質(zhì)?？偨Y(jié)和記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。確定建立于過程中的控制是否充足或是否需要考慮額外的控制來限定藥品中的元素雜質(zhì)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程可描述為以下三步：元素雜質(zhì)必須定入產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嗎？1. PDE值的30%用來衡量是否將元素雜質(zhì)定入藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.如果藥品中所有來源的元素雜質(zhì)水平低于PDE 值的30%水平，而申報(bào)人已對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn) 行了適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，證明對(duì)元素雜質(zhì)的控制已經(jīng)足夠充分，則不需要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證明元素雜質(zhì)的水平高于30%PDE，則要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來保證元素雜質(zhì)水平不會(huì)超過藥品的PDE 值。在提交申報(bào)時(shí)，如果沒有其它論證，一種元素雜質(zhì)的水平和可變性可以通過提供成分或藥品具代表性的3 批生產(chǎn)

18、規(guī)?；? 批中試規(guī)模批次所得的數(shù)據(jù)來建立。對(duì)于有些具有內(nèi)在可變性的成分（例如，礦物質(zhì)輔料），在應(yīng)用控制閾值時(shí)，除了30%的PDE值，可能還需要提供額外的數(shù)據(jù)。需要準(zhǔn)備哪些元素雜質(zhì)控制的文件來滿足FDAFDA注冊的要求？1. 市售藥品：元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告應(yīng)該在下一個(gè)藥品的年度報(bào)告里。2. 審評(píng)中的NDA/ANDA：原來FDA建議申報(bào)人完成元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，并在現(xiàn)場核查時(shí)進(jìn)行審閱。但是FDA仿制藥辦公室于2018年2月7日發(fā)布了關(guān)于“申請(qǐng)人決定何時(shí)向 FDA 提交元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)的考慮因素”的 指導(dǎo)文件。給出了兩個(gè)例子討論了這樣一個(gè)事實(shí)：盡管 GDUFA 審評(píng)時(shí)間限會(huì)延長 3 個(gè)月，但作為主

19、動(dòng)提供的增補(bǔ)盡快提交信息會(huì)是最快捷的方式（在大多數(shù)情況下）解決元素雜質(zhì)問題，并且如果元素雜質(zhì)問題是唯一缺陷的話，這會(huì)盡可能短的延遲批準(zhǔn)。3. 將要申報(bào)的NDA/ANDA：在元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告以及支持材料完成后，放在申報(bào)材料中產(chǎn)品開發(fā)部分（CTD 的 P2）。支持該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的數(shù)據(jù)來源？關(guān)于潛在元素雜質(zhì)的信息有助于申請(qǐng)者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。先驗(yàn)知識(shí)；公開發(fā)表的文獻(xiàn)；相似工藝的數(shù)據(jù)；原料藥、輔料、包材和生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)；藥物制劑成分檢驗(yàn)；藥品的檢驗(yàn)。超過PDEPDE怎么辦？應(yīng)考慮采取額外措施使水平低于PDE當(dāng)其他措施在技術(shù)上不可行或不成功時(shí)，元素雜質(zhì)的含量高于既定的PDE，在某些情況下可能要一個(gè)

20、合理的科學(xué)的解釋，例如:間歇給藥短期劑量（即30天或更短）具體適應(yīng)癥（例如威脅生命，未滿足的醫(yī)療需求，罕見疾病）建議與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行早期對(duì)話，以討論在這種情況下的適當(dāng)控制策略定期檢測在藥物中的應(yīng)用 - - 例子API生產(chǎn)的最后一步用到鉑作為氫化催化劑催化后通過過濾除去和結(jié)晶分離該物質(zhì)。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，申請(qǐng)人得出結(jié)論，過濾和結(jié)晶是可能會(huì)降低Pt的水平。這也在三個(gè)生產(chǎn)規(guī)模的批次中得到證實(shí)，其中Pt在24，19和22的量中對(duì)應(yīng)于PDE，低于PDE的30。但是，雜質(zhì)是合成后期引入的風(fēng)險(xiǎn)較高（ICH Q11）有可能超過控制閾值。制定了藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保藥品符合規(guī)定的PDE。申請(qǐng)人建議在確認(rèn)10批次之后申請(qǐng)定

21、期檢測。（ICH Q6A）元素雜質(zhì)的分析方元素雜質(zhì)的分析方法法USP 233列出2個(gè)控制金屬的方法 ICP-AES, ICP-MS J is the actual working concentration of the element after dilutionICH Q3D Option 3 The maximum daily dosage for xx is 5g, dilution factorElementSpecification: Oral Daily Dose PDEg/dayDilution FactorICH Option 3: Actual (g/g ，ppm) “J”

22、 ValueCd220.2Pb520.5As1521.5Hg320.3Co520.5V1021Ni2022Fe500020057 7USP 233 procedure ICP-AES, ICP-MS樣品制備: direct and indirect, Example: microwave digestion標(biāo)準(zhǔn)溶液1 1: 1.5J of the Target Element(s) in a matched matrix標(biāo)準(zhǔn)溶液 2 2: 0.5J of the Target Element(s) in a matched matrixProcedure:Procedure:1.Rinse:

23、Diluted acid2.Standardization: Std solution 1, Std solution 2, and Blank3.系統(tǒng)適用性樣品: Std solution 1 4. 樣品溶液: 1,2,35. 系統(tǒng)適用性樣品: Std solution 16. 適用性標(biāo)準(zhǔn): NMT 20% for each target elementUSP Elemental impurity validation 限度法1.專屬性: no interference from others2.精密度Instrumental Methods (Repeatability) 6份加標(biāo)在J l

24、evel的樣品溶液 : %RSD NMT 20%3.檢測限 標(biāo)準(zhǔn)溶液 J std solution 樣品溶液 sample solution 加標(biāo)樣品溶液 1 3 sample solution spiked at J level. 加標(biāo)樣品溶液 2 3 sample solution spiked at 80% of J 非儀器法接收標(biāo)準(zhǔn) Spiked 1 標(biāo)準(zhǔn)溶液 Spiked 2 has signal or標(biāo)準(zhǔn)溶液 儀器法接收標(biāo)準(zhǔn) average of 3 Spiked 1在15%標(biāo)準(zhǔn)溶液內(nèi) Spiked 2 has signal or 標(biāo)準(zhǔn)溶液 USP Elemental impuri

25、ty validation 定量法1. 專屬性: no interference from others2. 精密度 Instrumental Methods (Repeatability)6份加標(biāo)在J level的樣品溶液: %RSD NMT 20%3. 中間精密度Perform the Repeatability analysis 1. 在不同的天, or 2. 在不同的儀器, or 3. 不同的分析員: %RSD NMT 25% of 12樣品 準(zhǔn)確度4. Standard solutions: Prepare solutions ranging from 50% to 150% of

26、J5. Test Samples: Prepare samples spiked ranging from 50% to 150% of J 6. Acceptance Criteria: Spike recovery: 70%150% for the mean of three replicate preparations at each concentration.5. 定量限, , 范圍, , 線性Demonstrated by meeting the Accuracy requirement.實(shí)例分析元素雜質(zhì)的檢測和方法學(xué)的驗(yàn)證實(shí)例實(shí)例-ICP-AES-ICP-AES方法驗(yàn)證方法驗(yàn)證1

27、.選擇性2.系統(tǒng)適用性3.3.LOQLOQ4.線性5.準(zhǔn)確度/ / 回收率6.精密度7.中間精密度實(shí)例實(shí)例-ICP-AES-ICP-AES方法驗(yàn)證方法驗(yàn)證 儀器參數(shù)： ICP-OES：iCAP 7400 Plasma Souce：Argon Rf Power(W)：1150 Peristaltic pump Flow (rpm) ：50 Nebulizer Flow (L/min) ：0.5 Coolant Gas Flow (L/min) ：12 Auxiliary Gas Flow (L/min) ：0.5 Exposure Time (s) ：UV：15Visible：5 View：Ax

28、ial Analytical Wavelengths： determine by experiments7777實(shí)例- -方法驗(yàn)證：選擇性/ / 專屬性Cd(214.438)Cd(228.802)7878方法驗(yàn)證：選擇性/ / 專屬性: :Pb(220.353)Pb(216.999)7979方法驗(yàn)證：系統(tǒng)適用性ElementRecovery %DriftNMT 20%Cd98.1222%Pb98.4362%As100.4331%Hg99.4931%Co99.1011%V99.9581%Ni99.871%0 08 8方法驗(yàn)證：LOQLOQ: :The LOQ is estimated by ca

29、lculating the standard deviation of NML ten replicate The LOQ is estimated by calculating the standard deviation of NML ten replicate measurements of a blank solution and multiplying by 10measurements of a blank solution and multiplying by 10CdCdPbPbAsAsHgHgCoCoV VNiNiblank-10.0000.0010.0030.0090.00

30、00.0020.002blank-20.0000.0000.0010.0040.0000.0010.001blank-30.0000.0000.0010.0030.0000.0000.001blank-40.0000.0000.0000.0030.0000.0000.001blank-50.0000.0000.0000.0020.0000.0000.001blank-60.0000.0000.0010.0020.0000.0000.001blank-70.0000.0000.0010.0010.0000.0000.001blank-80.0000.0000.0010.0010.0000.000

31、0.001blank-90.0000.0010.0000.0010.0000.0000.001blank-100.0000.0000.0010.0020.0000.0000.001standarddeviation 100.0000.0040.0080.0230.0000.0060.003方法驗(yàn)證：方法驗(yàn)證：線性81812 28 8方法驗(yàn)證：準(zhǔn)確度/ / 回收率Spike levelSpiked AmountTested Conc ppm%RecoveryMean RecoveryRSD%20%50%-10.0940.09499.5%97.1%4.150%-20.0930.09399.5%50

32、%-30.1000.09392.5%100%-10.2000.18893.8%92.7%0.7100%-20.2000.18592.3%100%-30.2000.18692.8%100%-40.2000.18692.8%100%-50.2000.18692.8%100%-60.2000.18491.8%150%-10.3000.28293.8%91.9%1.8150%-20.3000.27491.2%150%-30.3000.27390.8%8383方法驗(yàn)證：精密度Spike levelSpike levelTested Conc Tested Conc ppmppmAverageAverag

33、e0%0%0.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0010.001Spike levelSpike levelSpiked Spiked Amoun Amoun t tTested Tested Conc Conc ppmppm%Recove Recove ryryMean Mean RecoveryRecoveryRSD%20RSD%20%100%-1100%-10.2000.2000.1880.18893.8%93.8%92.7%92.7%0.70.7100%-2100%-20.2000.2000.1850.18592.3%92.3%100%-3100%-30.2000.2000.1860.18692.8%92.8%100%-4100%-40