DPP4抑制劑與糖苷酶抑制劑有效性 (1)

1、 DPP4抑制劑與糖苷酶抑制劑有效性對(duì)比分析 -來(lái)自中國(guó)的證據(jù)審批號(hào)： 263.510,022 有效期至2015年11月10日僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，詳細(xì)處方備索 需綜合考慮患者狀況確定患者血糖控制目標(biāo)患者的態(tài)度和期望患者的態(tài)度和期望的治療結(jié)果的治療結(jié)果低血糖和其他不良低血糖和其他不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)糖尿病病程糖尿病病程預(yù)期壽命預(yù)期壽命重要的合并癥重要的合并癥確診的血管并發(fā)癥確診的血管并發(fā)癥資源及支持系統(tǒng)資源及支持系統(tǒng)較嚴(yán)格較嚴(yán)格較寬松較寬松積極性高，依從性高，積極性高，依從性高，自我管理能力強(qiáng)自我管理能力強(qiáng)積極性差，依從性差，積極性差，依從性差，自我管理能力差自我管理能力差低低高高

2、新診斷新診斷長(zhǎng)長(zhǎng)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)充分充分病程長(zhǎng)病程長(zhǎng)短短嚴(yán)重嚴(yán)重嚴(yán)重嚴(yán)重受限受限少少/輕輕少少/輕輕既往既往2型糖尿病患型糖尿病患者的研究顯示，者的研究顯示，不不是所有的患者都會(huì)是所有的患者都會(huì)從嚴(yán)格的血糖控制從嚴(yán)格的血糖控制中獲益中獲益，所以制定，所以制定個(gè)體化的血糖控制個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)目標(biāo)非常重要非常重要Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn)降糖作用低血糖風(fēng)險(xiǎn)體重增加心血管風(fēng)險(xiǎn)對(duì)細(xì)胞數(shù)量及功能影響多種病理生理缺陷導(dǎo)致血糖升高高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝

3、取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture胰高糖素生成增加糖尿病治療藥物不斷發(fā)展進(jìn)步Available from 72th ADA website: /webcasts.aspx動(dòng)物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動(dòng)劑DDP-4抑制劑抑制劑Modified and adapted from: Rodbard HW, Jellinger PS, et al. Statement by an Americ

4、an Association of Clinical Endocrinologists/ American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocrine Practice 2009 Sept/Oct; 15(6): 540 559. 二甲雙胍二甲雙胍 DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1 激動(dòng)劑激動(dòng)劑格列奈類格列奈類磺脲類磺脲類AGITZD收收 益益降低餐后血糖降低餐后血糖 (PPG)+或+降低空腹血糖降低空腹血糖(

5、FPG)+_+風(fēng)風(fēng) 險(xiǎn)險(xiǎn)低血糖低血糖中性中性中性中性中性中性輕輕 度度中中 度度中性中性中性中性胃腸道癥狀胃腸道癥狀中中 度度中性中性中中 度度中性中性中性中性中中 度度中性中性腎功能不全患者應(yīng)用風(fēng)腎功能不全患者應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)嚴(yán)嚴(yán) 重重劑量減少劑量減少中中 度度中性中性中中 度度中性中性輕輕 度度肝功能不全禁忌或肝功能不全禁忌或 乳酸乳酸酸中毒沉積酸中毒沉積嚴(yán)嚴(yán) 重重中性中性中性中性中中 度度中中 度度中性中性中中 度度心功能衰竭心功能衰竭/水腫水腫使用警惕慢性心衰使用警惕慢性心衰中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性輕度輕度/中度中度 3,4級(jí)慢性心衰禁忌級(jí)慢性心衰禁忌體重增加體重增加有有 益

6、益中性中性有有 益益輕輕 度度輕輕 度度中性中性中中 度度骨折骨折中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中中 度度藥物間相互作用藥物間相互作用中性中性中性中性中性中性中中 度度中中 度度中性中性中性中性藥物收益與風(fēng)險(xiǎn)藥物收益與風(fēng)險(xiǎn)DPP-4抑制劑降糖收益更好，風(fēng)險(xiǎn)更低考來(lái)維侖考來(lái)維侖糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素胰島素其他藥物其他藥物= 較少的不良事件較少的不良事件 或可能獲益或可能獲益單藥治療單藥治療*就診時(shí)就診時(shí) A1c 9.0%無(wú)癥狀無(wú)癥狀有癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展疾病的進(jìn)展* 所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序* * 基于臨床基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)期試驗(yàn)

7、的數(shù)據(jù)圖例圖例二甲雙胍二甲雙胍 GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑DPP4-抑制劑抑制劑糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑SGLT-2 *TZDSU/GLN若治療若治療3個(gè)月后個(gè)月后A1c6.5%，加用第二種藥物加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）（兩藥聯(lián)合治療）兩藥聯(lián)合治療兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑若若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療則胰島素強(qiáng)化治療三藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD* SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍二甲雙胍或其他或其他一線藥物一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍二甲

8、雙胍或其他或其他一線藥物一線藥物考來(lái)維侖考來(lái)維侖糖苷酶抑制糖苷酶抑制GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑TZD* SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療 或或加藥或胰島素強(qiáng)化治療加藥或胰島素強(qiáng)化治療= 謹(jǐn)慎使用謹(jǐn)慎使用2013AACE血糖控制路徑：DPP4抑制劑成為繼二甲雙胍之后，單藥和聯(lián)合治療2型糖尿病的首要選擇 Endocr Pract. 2013;19:327-36有關(guān)DPP-4抑制劑的相關(guān)研究眾多Pubmed文獻(xiàn)檢索結(jié)果*在pubmed中檢索，檢索詞為(Dipeptidyl peptidase 4Title/Abstract) O

9、R SitagliptinTitle/Abstract) OR LinagliptinTitle/Abstract) OR SaxagliptinTitle/Abstract) OR VildagliptinTitle/Abstract) OR AlogliptinTitle/Abstract雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖-伏伏格格列列波波糖糖- -Clisold S. Drugs 1988;35:214-243-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理的作用機(jī)理胰腺DPP-4抑制劑針對(duì)病因治療基于GLP-1作用通道通過(guò)對(duì)、細(xì)胞雙重作用機(jī)制，葡萄糖依賴性降糖

10、胃腸道進(jìn)食細(xì)胞細(xì)胞凈效應(yīng)：血糖胰島素釋放增加和延長(zhǎng)GLP-1和GIP對(duì)細(xì)胞的作用：增加和延長(zhǎng)GLP-1對(duì)細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌DPP-4抑制劑GIPGLP-1GLP-1 DPP-4酶滅活腸促胰素GLP-1和GIP DPP-4抑制劑抑制DPP-4酶從而延長(zhǎng)腸促胰素活性DPP-4酶Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368:1696-705. Idris,Donnelly R,Diabetes Obes Metab.2007;9:153-65.Barnett A.Int J Clin Pract.2006;60:1454-70.中國(guó)人群數(shù)據(jù)：沙格列汀單藥顯著降低Hb

11、A1c達(dá)0.84% 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行組、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床3期研究，納入568例中國(guó)新診斷成人T2DM患者，最終入組551例，平均基線HbA1c7.0%10.0%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mg qd，n=277)或安慰劑(n=274)治療，隨訪24周HbA1c自基線的變化(%)P 0.0001沙格列汀安慰劑基線HbA1c(%)8.18.2Pan CY,et al.Diabetes Metab Res Rev. 2012 Mar;28(3)268-75.HOMA-2較基線的變化值(%)不同基線降糖治療組，沙格列汀添加治療2年對(duì)細(xì)胞功能的影響P0.05P0.01P0.05P8.5% 年齡60

12、-70歲干預(yù)方案：干預(yù)方案：隨機(jī)加用沙格列汀 5mg QD 或阿卡波糖50mg TID 治療12個(gè)月觀察指標(biāo)： 細(xì)胞功能(HOMA- ) 血糖控制(FBG和HbA1c) 血糖波動(dòng)(SDBD, LAGE 和7點(diǎn)血糖圖)2014年ADA公布摘要：一項(xiàng)中國(guó)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照 研究-沙格列汀 VS 阿卡波糖血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG):血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差代表所有血糖測(cè)定值偏離平均血糖的程度,反映血糖的離散特征, 可作 為估測(cè)血糖穩(wěn)定性的簡(jiǎn)易參數(shù)。最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE):日內(nèi)最大和最小血糖值之差, 反映糖尿病患者日內(nèi)單一的最大血糖波動(dòng)MAN-MAN WANG, PAN-WEI MU, LONG-YI

13、 ZENG,et al. Diabetes, 2014; 63(Suppl. 1):2416FPG(mmol/L)P0.05P=0.01相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的血糖控制 納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，F(xiàn)BG9.0，HbAc 8.5%。隨機(jī)加用沙格列汀或阿卡波糖治療12個(gè)月HbA1c(%)P0.05P=0.01沙格列汀+二甲雙胍 阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014 ADA 2416 -P.與阿卡波糖相比，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的細(xì)胞功能 納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-7

14、0歲，F(xiàn)BG9.0mmol/L，HbAc 8.5%。隨機(jī)加用沙格列汀或阿卡波糖治療12個(gè)月P0.05P=0.02Lg-HOMA-沙格列汀+二甲雙胍 阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014 ADA 2416 -P沙格列汀與阿卡波糖改善老年T2DM患者的血糖波動(dòng)相似 56例單純接受二甲雙胍治療的老年T2DM患者，年齡60-70歲，HbA1c8.5%，F(xiàn)BG9.0mmol/L，隨機(jī)接受沙格列汀或阿卡波糖治療，隨訪6個(gè)月，旨在對(duì)比沙格列汀與阿卡波糖對(duì)整體血糖控制和血糖波動(dòng)的影響血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)(mmol/L)最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)(mmol/L)沙格列汀阿卡波糖沙格列汀阿卡波糖P0.0

15、5P0.05治療初始3個(gè)月6個(gè)月治療初始3個(gè)月6個(gè)月時(shí)間時(shí)間2013 ADA Presentation Abstract 2626-P小結(jié)l 相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的血糖控制l 相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的細(xì)胞功能l 沙格列汀有效降低降低血糖波動(dòng)幅度，效力與阿卡波糖相當(dāng)中國(guó)證據(jù)之三：沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新診斷2型糖尿病患者的療效與安全性相比阿卡波糖，沙格列汀組患者2hPPG、HbA1c下降更顯著 一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c為7.81%7.83%，隨

16、機(jī)接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周HbA1c自基線的變化(%)基線HbA1c(%)7.837.81P 0.052h PPG自基線的變化(mmol/L)P 0.05基線(mmol/L)11.411.4呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762 一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c為7.81%7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周相比阿

17、卡波糖，沙格列汀組患者的HbA1c達(dá)標(biāo)率高達(dá)83.33%HbA1c達(dá)標(biāo)率(%)P 0.05呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762HOMA-IR自基線的變化P 0.05基線值3.023.01與阿卡波糖相比，沙格列汀更顯著改善胰島素抵抗 一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c為7.81%7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：

18、759-762 一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c為7.81%7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周空腹胰島素水平自基線的變化(U/L)P 0.05基線值8.178.15與阿卡波糖相比，沙格列汀顯著增加空腹胰島素水平呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762沙格列汀、阿卡波糖治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化情況一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周

19、而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c為7.81%7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀( 5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周沙格列汀阿卡波糖P值肝功能天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶無(wú)變化無(wú)變化0.05丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶無(wú)變化無(wú)變化腎功能肌酐無(wú)變化無(wú)變化0.05尿素氮無(wú)變化無(wú)變化血脂總膽固醇無(wú)變化無(wú)變化0.05高密度脂蛋白膽固醇無(wú)變化無(wú)變化低密度脂蛋白膽固醇無(wú)變化無(wú)變化甘油三酯無(wú)變化無(wú)變化體重下降2kg下降2kg0.05身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)下降1kg/m2下降1kg/m20.05低血糖事件1例1例胃腸道不良反應(yīng)012例呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(1

20、2)：759-762與阿卡波糖相比，沙格列汀治療無(wú)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生 一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c為7.81%7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀( 5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762胃腸道不良反應(yīng)(例)沙格列汀漏用、錯(cuò)用藥患者比例低，依從性優(yōu)于阿卡波糖 一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線HbA1c

21、為7.81%7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周漏用藥率(%)P 0.05錯(cuò)用藥率(%)P 0.05呂春鳳,余珮,周賽君, 等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762選擇藥物需考慮多方面的因素作用機(jī)制，降糖療效藥物安全性指南推薦患者依從性沙格列汀是T2DM患者降糖治療的優(yōu)選 直擊病因：沙格列汀雙重機(jī)制，更有效保護(hù)細(xì)胞功能 強(qiáng)效降糖：療效確切，顯著改善胰島細(xì)胞功能和血糖波動(dòng) 安全性良好：不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，心血管安全性好(不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn))，胃腸道不良反應(yīng)少 依從性好：一

22、天一次，服用簡(jiǎn)便，依從性好直擊病因，強(qiáng)效降糖安全性良好沙格列汀依從性好指南概覽： DPP-4抑制劑地位不斷提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共識(shí)列為一線首選 , CDS2013版列為二線選擇1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association

23、 guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病綜合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD聲明； 9. 2009ADA-EASD共識(shí) 10.2013年中國(guó) 老年診療專家共識(shí) 11 CDS 中國(guó)指南 國(guó)際糖尿病協(xié)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所德國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)DPP-4抑制劑獲權(quán)威指南推薦2009201020122013.05ADA-EASD指南僅用于特定患者9中國(guó)指南二線備選2ADA-EASD指南二線選擇8AACE指南首選7

24、DPP-4抑制劑在指南中的地位一直提升，從僅用于特定患者變更成為首選藥物之一國(guó)內(nèi)外糖尿病協(xié)會(huì)已經(jīng)將DPP-IV抑制劑列入了臨床治療路徑之中，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所于2009年將DPP-4抑制劑納入二線使用，并納入衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的范圍42013.12IDF老年指南首選82014.032014.032013年中國(guó)老年診療專家共識(shí)一線首選10CDS中國(guó)指南二線選擇11 小結(jié) 與阿卡波糖相比，沙格列汀具有眾多顯著優(yōu)勢(shì) 針對(duì)病因治療，可顯著改善胰島細(xì)胞功能 降糖療效確切，還可改善患者血糖波動(dòng) 整體安全性好，不增加患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)少 不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且在老年患者中也同樣適用 一日一次，服用方便，患者依從性更好【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片 商品名稱：安立澤/Onglyza【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制?！居梅ㄓ昧俊靠诜扑]劑量5mg，每日一次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。其它用法用量請(qǐng)?jiān)斠娬f(shuō)明書?！静涣挤磻?yīng)】常見的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系）上市后經(jīng)驗(yàn)：在本品的上市后使用過(guò)程中有以