難治性腎病綜合癥的治療和激素的應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，是臨床最為常用的類固醇激素 按作用時(shí)間的長短可分為： 短效 氫化可的松、可的松 中效 潑尼松、潑尼松龍 、甲潑尼龍 、曲安西龍(去炎松) 長效 地塞米松 、倍他米松 20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：甲基化：- 親脂性親脂性,快速到達(dá)作用靶位快速到達(dá)作用靶位- 組織滲透組織滲透, 靶器官濃度高靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：雙鍵結(jié)構(gòu)：- 糖皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素作用 - 鹽

2、皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用 加強(qiáng)抗炎活性加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化：位羥基化：- 才具有抗炎作用才具有抗炎作用 - 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化- 肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化：位氟化：- 抗炎活性抗炎活性- 對對HPA軸的抑制軸的抑制- 肌肉毒性肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用同時(shí)增加療效和副作用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松強(qiáng)的松 O112

3、0O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松地塞米松甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C1=C2雙鍵雙鍵 -增加抗炎活性增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性鹽皮質(zhì)激素活性 減弱減弱C6 甲基化甲基化 -迅速起效迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性糖皮質(zhì)激素活性 增加增加C9 未氟化未氟化 - HPA軸抑制弱軸抑制弱 肌肉毒性少肌肉毒性少C11羥基化羥基化 - 使其無需肝臟轉(zhuǎn)使其無需肝臟轉(zhuǎn) 化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)1120617219HOO31916

4、OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/美卓樂分子結(jié)構(gòu)的美卓樂分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)和優(yōu)勢特點(diǎn)和優(yōu)勢臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)激素激素對受體的對受體的親和力親和力半衰期半衰期（分）（分）半效期半效期（h）抗炎強(qiáng)度抗炎強(qiáng)度（比值）（比值）等效劑量等效劑量（mg）短效短效（8-12h）可的松可的松0.01908-120.825氫化可的松氫化可的松1908-12120中效中效（12-36h）潑尼松潑尼松0.0520012-363.55潑尼松龍潑尼松龍2.220012-3645甲潑尼龍甲潑尼龍11.920012-3654曲安西龍曲安西龍（去炎松）（去炎松）1.920

5、012-3654長效長效（36-54h）地塞米松地塞米松1.130036-54300.75倍他米松倍他米松5.430036-5425-350.75臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性糖代謝（比值）氫化可的松氫化可的松21潑尼松潑尼松23.5潑尼松龍潑尼松龍14甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/美卓樂美卓樂05倍他米松倍他米松03035地塞米松地塞米松030糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機(jī)理涉及很原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機(jī)理涉及很多免疫學(xué)范疇，目前以糖皮質(zhì)激素治療為主；多免疫學(xué)范疇，目前以糖皮質(zhì)激

6、素治療為主； 激素的治療機(jī)理主要為激素的治療機(jī)理主要為抗炎作用抗炎作用，其次為，其次為免疫抑制免疫抑制作用作用 原發(fā)性腎病綜合征 急進(jìn)性腎炎 IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征者及腎功能惡化 較快者 狼瘡性腎炎 血管炎腎損害 過敏性紫癜引起的腎損害 肺出血-腎炎綜合征何敏華, 葉任高. 醫(yī)師進(jìn)修雜志. 2002;25(2):57-9.原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎小球疾病糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素：腎病治療的重要藥物腎病治療的重要藥物T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞生長生長激素受體激素受體單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物沉積沉積組織組織損傷損傷啟動(dòng)啟動(dòng)炎性反應(yīng)炎性反應(yīng)IL1，2，3，6TNF-aI

7、NF-a炎癥因子轉(zhuǎn)錄炎癥因子轉(zhuǎn)錄P釋放釋放炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)糖皮質(zhì)激素的常見用法糖皮質(zhì)激素的常見用法 一般劑量長期療法一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣管哮喘等結(jié)締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣管哮喘等 小劑量替代療法小劑量替代療法 用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后切除術(shù)后 大劑量沖擊療法大劑量沖擊療法 搶救危重癥搶救危重癥 治療累及重要臟器的活動(dòng)性自身免疫性或過敏性疾病治療累及重要臟器的活動(dòng)性自身免疫性或過敏性疾病 隔日療法隔日療法 將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予

8、 ，符合皮，符合皮質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性 腎臟病的激素治療：沖擊治療 超大劑量、脈沖式靜脈注射超大劑量、脈沖式靜脈注射 用于重癥和進(jìn)展迅速疾病，快速糾正嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)用于重癥和進(jìn)展迅速疾病，快速糾正嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng) 優(yōu)點(diǎn)是不抑制優(yōu)點(diǎn)是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松 適應(yīng)癥適應(yīng)癥: 急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎(型、型、型、型、型型) 重重癥狼瘡性腎炎癥狼瘡性腎炎(型、型、型型) 重重癥紫癜性腎炎癥紫癜性腎炎 系統(tǒng)系統(tǒng)性血管炎性血管炎 腎腎移植超急性移植超急性/急性排異急性排異 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 沖擊治療方案：沖擊治療方案： 500-1000 mg/d3d

9、間隔間隔3-5天繼續(xù)第天繼續(xù)第2、3個(gè)療程個(gè)療程 強(qiáng)的松強(qiáng)的松 1.5-2.0 mg/kg/d或或 美卓樂美卓樂 1.2-1.6 mg/kg/dMP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段特殊手段極短時(shí)間內(nèi)超過通?？诜┝?0倍的用量，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，抑制細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子等多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)可以控制；其作用快速、強(qiáng)大，甚至直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，減少抗體形成沖擊療法沖擊療法激素療法激素療法血漿中激素濃度對比血漿中激素濃度對比(pg/dl)1.000 500 100 50 109 12 3 6 9 12 3 6 9AMNPMMNAM20mg 2

10、0mg20mgPSL甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 沖擊治療的給藥方式?jīng)_擊治療的給藥方式給藥的各種方式給藥的各種方式 - 1 g 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 連續(xù)三天靜脈給藥連續(xù)三天靜脈給藥 - 1 g 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 連續(xù)三次靜脈隔日給連續(xù)三次靜脈隔日給 - 1 g 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 每月一次靜脈給藥，每月一次靜脈給藥， 連續(xù)連續(xù)3至至6個(gè)月個(gè)月 1 g 稀釋于稀釋于 100 - 250 cc 生理鹽水，生理鹽水， 緩慢給藥緩慢給藥 (至少至少30)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀，感染等。，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀，感染等。唯一唯一適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 沖擊治療的優(yōu)勢沖擊治療的優(yōu)勢

11、 MP在眾多在眾多GC中，與中，與GR親和力最強(qiáng)，是潑尼松的親和力最強(qiáng)，是潑尼松的23倍，潑尼松龍的倍，潑尼松龍的6倍，大劑量倍，大劑量MP可迅速抑制一可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和 （腎臟病與透析腎移植雜志（腎臟病與透析腎移植雜志2002.11（5）：）：440） 大劑量大劑量MP治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加的效果，而可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應(yīng)的效果，而可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應(yīng)在起重要作用在起重要作用 （Arthritis Rheum 1998.41.761） 嚴(yán)格掌握沖擊治療的適

12、應(yīng)癥嚴(yán)格掌握沖擊治療的適應(yīng)癥 把握沖擊治療的最佳時(shí)機(jī)把握沖擊治療的最佳時(shí)機(jī) 沖擊前最好明確病理類型，擇情用藥沖擊前最好明確病理類型，擇情用藥 沖擊前查心臟、相關(guān)檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及沖擊前查心臟、相關(guān)檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進(jìn)電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進(jìn)一步損害一步損害 沖擊前最好使用胃粘膜保護(hù)劑，避免消化道潰瘍沖擊前最好使用胃粘膜保護(hù)劑，避免消化道潰瘍 惡性高血壓患者應(yīng)在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài)惡性高血壓患者應(yīng)在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài) 感染患者沖擊前應(yīng)控制感染，沖擊后仍需使用抗生素一感染患者沖擊前應(yīng)控制感染

13、，沖擊后仍需使用抗生素一段時(shí)間段時(shí)間 年齡大于年齡大于65歲以上患者慎用歲以上患者慎用甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 沖擊療法的注意事項(xiàng)沖擊療法的注意事項(xiàng)腎臟病的激素治療：一般治療腎臟病的激素治療：一般治療 標(biāo)準(zhǔn)劑量、長程口服 用于治療大多數(shù)免疫性疾病，維持長期緩解 適應(yīng)癥: 腎病綜合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS） 急進(jìn)性腎炎（型、型、型） 狼瘡性腎炎 紫癜性腎炎 系統(tǒng)性血管炎 腎移植慢性排異腎臟病的激素治療：一般治療腎臟病的激素治療：一般治療 用法：用法：誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)的松誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)的松1 mg/kg/d（或美卓樂（或美卓樂 0.8 mg/kg/d ），晨頓服，連續(xù)），晨頓服，連續(xù)8-12周周緩慢減

14、量：足量治療后每緩慢減量：足量治療后每12周減原用量周減原用量10，但減至但減至20mg/d左右時(shí)癥狀易反復(fù)，應(yīng)更加緩左右時(shí)癥狀易反復(fù)，應(yīng)更加緩慢減量。慢減量。 維持緩解：強(qiáng)的松維持緩解：強(qiáng)的松1015 mg/d（或美卓樂（或美卓樂 812 mg/d ），頓服，連續(xù)），頓服，連續(xù)612月月/ 終生終生 分類分類劑量劑量GR占有率占有率小小劑量劑量強(qiáng)的松：強(qiáng)的松：0.15 mg/kg 或或 7.5mg/日日 美卓樂美卓樂 ：0.12 mg/kg 或或 2 mg/kg 或或 100mg/日日美卓樂美卓樂 ： 0 1.6 mg/kg 或或 80mg/日日100%沖擊沖擊量量甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 ：1530m

15、g/kg 或或1000mg/日日 100%David Czock et al. Clin Pharmacokinet 2005:44(1):61- 98糖皮質(zhì)激素的劑量范圍糖皮質(zhì)激素的劑量范圍糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的用藥原則 根據(jù)病因，藥物作用特點(diǎn)的根據(jù)病因，藥物作用特點(diǎn)的個(gè)體化個(gè)體化給藥方案給藥方案 原則原則起始量要足起始量要足減藥要緩減藥要緩維持要長維持要長 起始量要足 潑尼松1mg(kgd)或美卓樂0.8mg(kgd)作為起始量 體重在國內(nèi)常采用平均體重法， 即(身高-105+實(shí)際體重)2 口服8周，必要時(shí)延長至12周 以清晨頓服為好，這樣符合激素分泌的晝夜節(jié)律性，從而能減輕激素

16、的不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的用藥原則(一一) 減藥要緩 通常大劑量激素使用8周后，便須減量 每周減量為原先每日劑量的5 10 當(dāng)劑量減至20mgd左右時(shí)癥狀易復(fù)發(fā)，更應(yīng)緩慢減藥，劑量愈小，減量宜愈慢，臨床上常將2日的藥量相加，改為隔日清晨頓服，目的是減輕激素的不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的用藥原則(二二) 維持要長 最后以最小有效劑量(10mg)作為維持量再服6個(gè)月1年或更長 常采用隔日清晨服藥法，其好處是減少類似腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)，而與每日使用激素的療效相同 有些患者雖在起始治療對激素敏感獲得完全緩解，但短期內(nèi)(6個(gè)月)復(fù)發(fā)，或藥量減至一定程度復(fù)發(fā)即表現(xiàn)為激素

17、依賴型 糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的用藥原則(三三)頻繁復(fù)發(fā)性（FR）/激素依賴性（SD）微小病變型腎病綜合征的治療FR/SDNSFR/SDNS：討論的主題：討論的主題 腎病綜合征完全緩解、部分緩解、頻繁復(fù)發(fā)和激腎病綜合征完全緩解、部分緩解、頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴的定義素依賴的定義 復(fù)發(fā)頻率問題 FRNS和SDNS的治療低劑量/長期激素非類固醇激素治療治療能否中止？如果可以何時(shí)中止？ 治療和預(yù)后的可能副反應(yīng)重復(fù)腎活檢以確定治療的作用 預(yù)防FR/SDNS的預(yù)防性措施成人中成人中MCNSMCNS定義定義完全緩解完全緩解 尿蛋白排泄量300mg/d，沒有浮腫和血漿白蛋白正常 (Mak et al,

18、1996) 尿蛋白排泄量300mg/d,或者尿蛋白/肌酐比值15歲）微小病變 M：F=1：1.4 診斷時(shí)平均年齡=37歲 平均隨訪時(shí)間=14年（0.5-39年） 20人中進(jìn)行了重復(fù)腎活檢證實(shí)仍為微小病變成人中MCNSMak et al,1996 37/51病人（72%）治療，12人未治療 強(qiáng)的松1.5mg/kg/d或2.0mg/kg/qod直至緩解（平均4.3周），然后減量10mg/kg/week 激素治療4，8，21周時(shí)CR+PR分別為46%、70%、92% 2次 在這9例接受CTX的復(fù)發(fā)病人中，之后復(fù)發(fā)次數(shù)和只接受激素治療的SD病人間無差異 6例病人接受第二療程的CTX成人中MCNSMak

19、 et al,199622例接受CTX的病人中的AE 29個(gè)療程中有6個(gè)發(fā)生了低白細(xì)胞血癥 所有病人經(jīng)劑量調(diào)整后恢復(fù) 沒有嚴(yán)重的后果成人中MCNSWaldman et al,2007SDNS：對第二線藥物的反應(yīng)Drug#TreatedComplete ReponsePartial ResponseResistantCTX5311CsA8512Tac2110MMF7421All221354 二線藥物對于激素依賴的病人還是有較多比例病人有效二線藥物對于激素依賴的病人還是有較多比例病人有效ITTEL 1995ITTEL 1995 在22例MCNS或FSGS病人中評估CsA的長期作用 平均隨訪32月（

20、7-91月） 有重復(fù)腎活檢 8例男性MCNS為SDNS(n=5) 或FRNS（n=3) CsA聯(lián)合強(qiáng)的松治療ITTEL 1995ITTEL 1995 CsACsA起始劑量起始劑量3-5mg/kg/d bid3-5mg/kg/d bid，然后逐漸減量維持，然后逐漸減量維持 7/87/8 CRCR（UPEX500mg/d)UPEX500mg/d)，1/8 PR ( UPEX3g/d)1/8 PR ( UPEX3g/d) 蛋白尿的緩解存在明顯的蛋白尿的緩解存在明顯的CsACsA依賴，依賴，CsACsA中止后沒中止后沒有一例長期緩解，中止有一例長期緩解，中止CsACsA后的持續(xù)緩解時(shí)間為后的持續(xù)緩解時(shí)

21、間為0 0（例）（例）-39-39天天 所有病人接受長期的所有病人接受長期的CsACsA治療治療ITTEL 1995ITTEL 1995 CsA治療的最初6月中GFR先增高，然后穩(wěn)定 沒有一個(gè)MCNS病人發(fā)生血壓升高 在6個(gè)病人中，幾次腎活檢顯示沒有發(fā)現(xiàn)CsA毒性的征象 在1例病人中，82月后的腎活檢顯示FSGS以及CsA毒性，而在13月和44月時(shí)其表現(xiàn)都不明顯 在1例病人中，24月后的腎活檢顯示了CsA毒性兒童SD/FR-MCNS中用他可莫司（TAC）的作用Sinha et al 回顧9例SD-MCNS兒童，比較TAC和CsA對嚴(yán)重的FR-MCNS的作用 所有病人在用TAC前應(yīng)用CsA治療 起始TAC/CsA劑量：12小時(shí)內(nèi)用0.1和5mg/kg/d，血濃度水平為5-10和50-100 ug/L 每2-3年進(jìn)行腎活檢和GFR檢查兒童SD/FR-MCNS中用他可莫司（TAC）的作用Sinha et al 結(jié)果6個(gè)病人是持續(xù)TAC,3例反應(yīng)差而停用 1年中的復(fù)發(fā)率在1-2次 3/9病人重復(fù)腎活檢見CIN腎毒性 高血壓較常見