GLP-1受體激動(dòng)劑,何時(shí)用？用多久？(GSA)

1、GLP-1受體激動(dòng)劑，何時(shí)用？用多久？LIRA-2013-19 主要內(nèi)容主要內(nèi)容2型糖尿病需要多因素綜合管理人GLP-1類似物 早期應(yīng)用、長(zhǎng)期獲益細(xì)胞功能減退是細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因型糖尿病進(jìn)展的主要原因 多數(shù)常規(guī)治療方法無(wú)法改變多數(shù)常規(guī)治療方法無(wú)法改變細(xì)胞功能細(xì)胞功能Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture,

2、ADA 2008020401004610 8620248060128診斷后時(shí)間診斷后時(shí)間 （年）（年）細(xì)胞功能細(xì)胞功能 (%, HOMA-B)診斷時(shí)患者已經(jīng)喪失診斷時(shí)患者已經(jīng)喪失50%的的細(xì)胞功能細(xì)胞功能 診斷前診斷前細(xì)胞功能細(xì)胞功能推算推算Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier. Diabetologia 2008;51:703-132型糖尿病患者的型糖尿病患者的細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、細(xì)胞數(shù)量減少細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、細(xì)胞數(shù)量減少Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P 成人胰島更新時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)年成人胰島更新時(shí)間長(zhǎng)

3、達(dá)數(shù)年 成人非糖尿病個(gè)體，年齡4394歲體瘦者BMI25kg/m2提示2型糖尿病患者細(xì)胞需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的保護(hù)才能獲益65432105 年年2.5 年年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時(shí)間（年）小結(jié)小結(jié) 2型糖尿病的進(jìn)展根源是胰島型糖尿病的進(jìn)展根源是胰島細(xì)胞功能紊亂細(xì)胞功能紊亂 細(xì)胞功能在細(xì)胞功能在T2DM診斷時(shí)已衰減至約診斷時(shí)已衰減至約50%，須盡早保，須盡早保護(hù)和改善，從而延緩疾病進(jìn)程護(hù)和改善，從而延緩疾病進(jìn)程 成人胰島的更新需要成人胰島的更新需要2.55年，提示人年，提示人GLP-1類似物對(duì)類似物對(duì)2型糖尿病患者型糖尿病患者細(xì)胞的影響可能需要長(zhǎng)時(shí)間才能獲益細(xì)胞的影響可能需要長(zhǎng)時(shí)

4、間才能獲益主要內(nèi)容主要內(nèi)容2型糖尿病需要多因素綜合管理人GLP-1類似物早期應(yīng)用、長(zhǎng)期獲益高血糖腸促胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加胰高糖素生成增加腎臟葡萄糖重吸收增加多種發(fā)病機(jī)制共同影響多種發(fā)病機(jī)制共同影響T2DM的發(fā)生和進(jìn)展的發(fā)生和進(jìn)展Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture監(jiān)測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07體重指數(shù)(kg/m2)24尿

5、白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率150項(xiàng)目治療目標(biāo)血糖空腹血糖110 mg/dl餐后2小時(shí)140 mg/dl住院患者140-180 mg/dl0HbA1C總體：6.5%（個(gè)體化控制目標(biāo)） 對(duì)健康狀況不佳者可放寬血壓 130/80 mmHg血脂HDL-C 男性40 mg/dl; 女性50 mg/dlTG 150 mg/dlLDL-C (mg/dl)最高危 70 mg/dl; 高危 100 mg/dl體重至少減少體重5-10%;或者避免體重增加抗凝（阿司匹林）心血管疾病二級(jí)預(yù)防和高?；颊叩囊患?jí)預(yù)防國(guó)內(nèi)外糖尿病指南均強(qiáng)調(diào)國(guó)內(nèi)外糖

6、尿病指南均強(qiáng)調(diào)綜合性綜合性糖尿病管理糖尿病管理強(qiáng)調(diào)用“綜合性糖尿病管理方案”代替常規(guī)的糖尿病管理即“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預(yù)防為治療目標(biāo)”，而不僅僅是關(guān)注于“血糖的達(dá)標(biāo)”指南強(qiáng)調(diào)綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調(diào)脂、體重管理和抗凝Handelsman Y at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版2011年AACE指南2010年中國(guó)指南Steno-2研究：研究：長(zhǎng)期強(qiáng)化綜合管理顯著降低死亡率和心血管事件長(zhǎng)期強(qiáng)化綜合管理顯著降低死亡率和心血管事件病程較短的患者，早期強(qiáng)化多因素

7、干預(yù)，并長(zhǎng)期堅(jiān)持可以顯著改善患者的預(yù)后病程較短的患者，早期強(qiáng)化多因素干預(yù)，并長(zhǎng)期堅(jiān)持可以顯著改善患者的預(yù)后Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:580-91隨訪期間心血管事件累積發(fā)生率隨訪年數(shù)HR=0.41 (0.25-0.67), P=0.0003任何心血管事件累積發(fā)生率（%）HR=0.54 (0.32-0.89), P=0.015累積死亡率（%）隨訪年數(shù)隨訪期間累積死亡率59%46%2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干預(yù)措施在研究開始8年后結(jié)束強(qiáng)化治療包括生活方式、血糖、血壓、血脂等多因素干預(yù)計(jì)劃在隨機(jī)入組后的第4、第8年和發(fā)生

8、60例死亡后三次測(cè)定終點(diǎn)指標(biāo)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組小結(jié)小結(jié) 多種發(fā)病機(jī)制共同影響多種發(fā)病機(jī)制共同影響T2DM的發(fā)生和進(jìn)展的發(fā)生和進(jìn)展 國(guó)內(nèi)外指南一致強(qiáng)調(diào)，國(guó)內(nèi)外指南一致強(qiáng)調(diào)，T2DM應(yīng)針對(duì)多重因素綜合治療應(yīng)針對(duì)多重因素綜合治療 Steno-2研究顯示：長(zhǎng)期強(qiáng)化綜合管理可以顯著減少終研究顯示：長(zhǎng)期強(qiáng)化綜合管理可以顯著減少終點(diǎn)事件點(diǎn)事件早期、長(zhǎng)期早期、長(zhǎng)期 保護(hù)保護(hù) 細(xì)胞細(xì)胞長(zhǎng)期綜合管理多重因素長(zhǎng)期綜合管理多重因素主要內(nèi)容主要內(nèi)容2型糖尿病需要多因素綜合管理人GLP-1類似物 早期應(yīng)用、長(zhǎng)期獲益 分泌能力分泌能力胰島素原胰島素原/胰島素胰島素 第一時(shí)相胰島素第一時(shí)相胰島素分泌分泌

9、 細(xì)胞功能細(xì)胞功能 (HOMA-B) 細(xì)胞量細(xì)胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 體外研究體外研究 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的葡萄糖敏感性細(xì)胞的葡萄糖敏感性 (胰島素分泌率胰島素分泌率)細(xì)胞細(xì)胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(

10、Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691人人GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)類似物利拉魯肽對(duì)細(xì)胞具有多重積極作用細(xì)胞具有多重積極作用早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著改善胰島素分泌功能早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著改善胰島素分泌功能Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009

11、;32:8490 (LEAD-2)深色基線值深色基線值(%)； 漸變色變化值漸變色變化值 (%)（聯(lián)合（聯(lián)合SU）（聯(lián)合（聯(lián)合MET）71%70%移植后移植后48小時(shí)，小時(shí)，利拉魯肽治療小鼠利拉魯肽治療小鼠細(xì)胞凋亡顯著減少細(xì)胞凋亡顯著減少胰島移植以后，利拉魯肽治療可以減少細(xì)胞凋亡 (p0.05)Merani et al. Endocrinol 2008;149:43228安慰劑利拉魯肽西羅莫司西羅莫司+ 利拉魯肽凋亡細(xì)胞（%）紅色：胰島素；綠色：凋亡細(xì)胞核；西羅莫司，免疫抑制劑安慰劑安慰劑利拉魯肽利拉魯肽西羅莫司西羅莫司西羅莫司西羅莫司+利拉魯肽利拉魯肽n=5/組GLP-1對(duì)不同靶組織具有多重

12、積極作用對(duì)不同靶組織具有多重積極作用L細(xì)胞分泌GLP-1GLP-1心臟保護(hù)作用心臟輸出大腦神經(jīng)保護(hù)作用食欲胰島素分泌和合成細(xì)胞新生細(xì)胞凋亡細(xì)胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖輸出胰島素敏感性胰腺肝臟心臟肌肉腸道Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;213157血糖飲食/鍛煉開始一種口服藥治療加用第三種口服藥或開始胰島素治療加用另一種口服藥糖尿病發(fā)展糖尿病發(fā)展LEAD-2 研究研究利拉魯肽MET vs. 格列美脲 MET26周, 雙盲, 雙模擬, 安慰劑和活性對(duì)照平行研究 (n=1091)1796研究研究利拉魯肽MET vs. 格列美脲 MET26周, 雙盲,

13、 雙模擬, 安慰劑和活性對(duì)照平行研究 (n=929)LEAD-1 研究研究利拉魯肽 vs. TZD （與 SU 聯(lián)用）26周，雙盲，雙模擬，安慰劑和活性對(duì)照，平行組研究 (n=1041)1860 (LIRA-DPP-4i) 研究研究利拉魯肽MET vs. 西格列汀 MET26+52周, 活性對(duì)照, 開放平行研究 (n=665)利拉魯肽在利拉魯肽在2型糖尿病早期應(yīng)用的臨床研究型糖尿病早期應(yīng)用的臨床研究Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Ya

14、ng W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2 聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1 聯(lián)合SULira vs. DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg格列美脲格列美脲羅格列酮羅格列酮安慰劑安慰劑西格列汀西格列汀基線基線 HbA1c (%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.68.68.58.48.48.5早期應(yīng)用利拉魯肽，早期應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下

15、降可達(dá)下降可達(dá)1.5%HbA1c下降幅度下降幅度（）（）全人群HbA1c 變化 (利拉魯肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用 (LEAD-2, -1， 1796 研究)*p0.0001 vs. 活性對(duì)照藥. 數(shù)據(jù)來(lái)自26周核心試驗(yàn).*Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 201

16、0;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 既往單藥治療的患者使用既往單藥治療的患者使用利拉魯肽利拉魯肽后后HbA1c下降更明顯下降更明顯Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2)LEAD-1 與磺脲類與磺脲類 聯(lián)合聯(lián)合LEAD-2 與二甲雙胍與二甲雙胍 聯(lián)合聯(lián)合既往單藥治療的患者既往聯(lián)合治療的患者既往單藥治療的患者既往聯(lián)合治療的患者利拉魯肽0.6mg利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲羅格列酮安慰劑 (+

17、SU)利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg格列美脲格列美脲羅格列酮羅格列酮安慰劑安慰劑FPG下降幅度：利拉魯肽下降幅度：利拉魯肽1.2mg：1.57mmol/L 利拉魯肽利拉魯肽1.8mg：1.59mmol/L 羅格列酮：羅格列酮：0.88mmol/L 安慰劑：安慰劑：+1.01mmol/LLEAD-1研究：研究：利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖2.72.51.81.80.4利拉魯肽利拉魯肽0.6mg利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg羅格列酮羅格列酮安慰劑安慰劑Marre et al. Diabetic Medicine 2

18、009;26:26878 (LEAD-1) (+MET)利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg格列美脲格列美脲羅格列酮羅格列酮安慰劑安慰劑FPG下降幅度：利拉魯肽下降幅度：利拉魯肽1.2mg：1.6mmol/L 利拉魯肽利拉魯肽1.8mg：1.7mmol/L 格列美脲：格列美脲：1.3mmol/L 安慰劑：安慰劑：+0.4mmol/LLEAD-2研究：研究：利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉魯肽利拉魯肽0.6mg利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg安慰劑安慰劑格列美脲格列美脲*p0.001, *p0.0001 利拉魯肽 vs.

19、 安慰劑2.62.31.70.62.5Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2)早期應(yīng)用早期應(yīng)用利拉魯肽利拉魯肽，可顯著，可顯著降低降低體重達(dá)體重達(dá)3.7Kg1.2 利拉魯肽 1.8 mg 利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮西格列汀0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%2.6*2.12.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3* 2.11796研究研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SU-4.02.8*3.7*LiraDPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.2*體重變化體重變化 (kg)0

20、.1*2.4*2.2*整體人群的體重改變 (Lira vs. DPP-4i: 52 周); 與二甲雙胍單藥治療 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周);與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26 周）；*與對(duì)照藥物有顯著差異1.2Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:14475

21、6 (Lira vs. DPP-4i) 1-5-6-7-4-3-2-10-2.80.4-2.3-0.9-4.3-3.6*早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著降低收縮壓早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著降低收縮壓-0.7-0.9-0.6-0.9-2.6-2.8 收縮壓的變化 (mmHg)1796研究研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SULira vs. DPP-4i 聯(lián)合二甲雙胍 利拉魯肽 1.8 mg 利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮西格列汀整體人群的血壓改變 (Lira vs. DPP-4i: 26 周); 與二甲雙胍單藥治療 (LEAD-2,6,1796研究,: 26周); *與對(duì)照藥物有

22、顯著差異Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 不同不同HbA1c控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率LEAD16研究薈萃分析；N=3967；LOCF，末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1):

23、A2089 (764-P) 低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年利拉魯肽 1.8mg利拉魯肽 1.2mg格列美脲26周時(shí)周時(shí)HbA1c水平（水平（LOCF）薈萃分析：應(yīng)用利拉魯肽低血糖發(fā)生少薈萃分析：應(yīng)用利拉魯肽低血糖發(fā)生少與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，利拉魯肽達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者更多利拉魯肽達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者更多(1) 達(dá)到終點(diǎn)的受試者 (%)*利拉魯肽1.8 mg(n=1513)利拉魯肽1.2 mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲類(n=447)噻唑烷二酮類(n=226)甘精胰島素(n=226)安慰劑(n=505)*p0.0001 vs. 利

24、拉魯肽 1.8 mg; *p0.001 vs.利拉魯肽 1.8 mg; *p0.0001 vs.利拉魯肽 1.2 mg HbA1c7.0% + 無(wú)體重增加 + 無(wú)低血糖一項(xiàng)薈萃分析顯示與對(duì)照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 *p0.01 vs. liraglutide 1.8 mg達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者比率（）利拉魯肽1.8mgn=1363利拉魯肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲類n=490噻唑烷二酮類n=231甘精胰島素n=232安慰劑n=524HbA1c7.0%

25、+ 無(wú)體重增加 + SBP 130 mmHg與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，利拉魯肽達(dá)復(fù)合終點(diǎn)的患者更多利拉魯肽達(dá)復(fù)合終點(diǎn)的患者更多(2)一項(xiàng)薈萃分析顯示與對(duì)照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 0.0HbA1c持續(xù)顯著降低0體重顯著降低SBP降低Nauck et al. Diabetes Obes Metab 2012; Sep 17; DOI:10.1111/dom.12012血壓變化（mmHg）LEAD-2研究：研究：利拉魯肽持續(xù)觀察長(zhǎng)達(dá)利拉魯肽持續(xù)觀察

26、長(zhǎng)達(dá)2年，多重獲益顯著年，多重獲益顯著LDL-C降低脂質(zhì)水平改變（mmol/L）HbA1c(%)體重(kg) 0.6mg 利拉魯肽+二甲雙胍1.2mg 利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg 利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍二甲雙胍單藥平均值(1.96 SE); 繼續(xù)服用利拉魯肽治療者加拓展期結(jié)果為全分析集(FAS). 換藥者為第2全分析集,近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)集(LOCF)0.052周時(shí)西格列汀改為利拉魯肽時(shí)間（周）在52周時(shí)改為利拉魯肽時(shí)間（周）體重變化（kg）HbA1C（%）體重持續(xù)顯著降低Pratley et al. Diabetes Care. 2012;35:1986-930-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2SBP下降血壓變化（mmHg）利拉魯肽1.2 mg利拉魯肽1.8 mg 西格列汀 利拉魯肽1.2 mg 西格列汀 利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.8 mg脂質(zhì)水平改變（mmol/L）LDL-C變化利拉魯肽1.2 mgLira-DPP-4i研究：研究：利拉魯肽持續(xù)