免疫學(xué)-17 移植免疫(復(fù)旦)

1、移移 植植 免免 疫疫 一、一、同種異型抗原識(shí)別的細(xì)胞及分子基礎(chǔ)同種異型抗原識(shí)別的細(xì)胞及分子基礎(chǔ) 二、二、移植排斥反應(yīng)的過(guò)程及機(jī)制移植排斥反應(yīng)的過(guò)程及機(jī)制 三、三、移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型和效應(yīng)機(jī)制移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型和效應(yīng)機(jī)制 四、四、同種異基因移植物排斥的同種異基因移植物排斥的 防治防治 組織器官移植種類(lèi)和命名組織器官移植種類(lèi)和命名 自體移植自體移植 同一個(gè)體同一個(gè)體 自體斷肢再植，自體皮片移植自體斷肢再植，自體皮片移植 同系或同基因移植同系或同基因移植 同系或同基因同系或同基因 人的單卵雙生子間的器官移植同品系小鼠的皮片移植人的單卵雙生子間的器官移植同品系小鼠的皮片移植 同種移植同種移植 同種不

2、同基因同種不同基因 人與人之間的腎移植人與人之間的腎移植/ /不同品系小鼠間的皮片移植不同品系小鼠間的皮片移植 異種移植異種移植 異種動(dòng)物間異種動(dòng)物間 狗的器官移植給猩猩狗的器官移植給猩猩/ /豬的器官移植給狗豬的器官移植給狗 組織工程組織工程 培育人類(lèi)器官培育人類(lèi)器官 移植名稱(chēng)移植名稱(chēng) 供者、受者關(guān)系供者、受者關(guān)系 舉例舉例器官移植種類(lèi)和命名器官移植種類(lèi)和命名 根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)：根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)：器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、基因移植器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、基因移植 根據(jù)移植部位：根據(jù)移植部位：原位移植、異位移植原位移植、異位移植1、同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)、同種異基因移植排斥

3、反應(yīng)的本質(zhì) 本質(zhì)：免疫應(yīng)答本質(zhì)：免疫應(yīng)答 2、同種異基因移植排斥反應(yīng)的特點(diǎn)、同種異基因移植排斥反應(yīng)的特點(diǎn)（1 1） 移植排斥發(fā)生需一定的致敏階段，約移植排斥發(fā)生需一定的致敏階段，約1010天移植物壞死脫天移植物壞死脫落，初次排斥現(xiàn)象（落，初次排斥現(xiàn)象（the first set phenomenonthe first set phenomenon）（2 2） 受者再次接受同一供者移植物，加速排斥反應(yīng)，約受者再次接受同一供者移植物，加速排斥反應(yīng)，約6-86-8天，再次排斥現(xiàn)象（天，再次排斥現(xiàn)象（the second set phenomenonthe second set phenomenon）

4、（3 3） 回憶反應(yīng)，一定間隔后再次移植，仍加速排斥回憶反應(yīng)，一定間隔后再次移植，仍加速排斥（4 4） 過(guò)繼性，可通過(guò)淋巴細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物過(guò)繼性，可通過(guò)淋巴細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物3、同種異基因移植排斥反應(yīng)的靶抗原、同種異基因移植排斥反應(yīng)的靶抗原 靶抗原：共顯性表達(dá)于移植物細(xì)胞表面的靶抗原：共顯性表達(dá)于移植物細(xì)胞表面的MHC分子分子 實(shí)驗(yàn)研究：實(shí)驗(yàn)研究： 1. 1.近交系小鼠同品系移植，極少發(fā)生排斥近交系小鼠同品系移植，極少發(fā)生排斥 2. 2.雄性向（雌性）的不相容性雄性向（雌性）的不相容性 H-YH-Y 3. 3.近交系小鼠不同品系間移植，近交系小鼠不同品系間移植，F(xiàn)1F1接受接受 親代

5、的親代的 移植物移植物 ； 親代的移植物親代的移植物 對(duì)對(duì)F1F1排斥排斥4、受者、受者T細(xì)胞對(duì)供者細(xì)胞對(duì)供者M(jìn)HC分子的直接識(shí)別分子的直接識(shí)別5、受者、受者T細(xì)胞對(duì)供者細(xì)胞對(duì)供者M(jìn)HC分子的間接識(shí)別分子的間接識(shí)別 1、致敏或識(shí)別過(guò)程、致敏或識(shí)別過(guò)程 2、增殖反應(yīng)和分化過(guò)程、增殖反應(yīng)和分化過(guò)程 3、效應(yīng)殺傷過(guò)程、效應(yīng)殺傷過(guò)程1、致敏或識(shí)別過(guò)程、致敏或識(shí)別過(guò)程 中樞致敏：中樞致敏：移植物脫落細(xì)胞、可溶性抗原移植物脫落細(xì)胞、可溶性抗原 淋巴組織淋巴組織 激活受者免疫細(xì)胞致敏激活受者免疫細(xì)胞致敏 外周致敏：外周致敏：循環(huán)循環(huán)T細(xì)胞細(xì)胞 移植物局部移植物局部 接觸致敏接觸致敏 1、致敏或識(shí)別過(guò)程、致敏

6、或識(shí)別過(guò)程 直接抗原呈遞途徑（早期排斥）：直接抗原呈遞途徑（早期排斥）：移植抗原不需受者移植抗原不需受者, APC而直接刺而直接刺 激激 T細(xì)胞，如移植物細(xì)胞，如移植物MHC， 移植物移植物MHC+多肽，多肽， 導(dǎo)致導(dǎo)致MLR，CTL 間接抗原呈遞途徑：間接抗原呈遞途徑： 移植抗原移植抗原 受者受者APC呈遞呈遞 受者受者T細(xì)胞細(xì)胞 MHCI Tc IFN-g g IL-2 MHCII CD4+T pTc Tc B AFC直接識(shí)別和間接識(shí)別比較直接識(shí)別和間接識(shí)別比較 直接識(shí)別直接識(shí)別 間接識(shí)別間接識(shí)別 被識(shí)別分子形式被識(shí)別分子形式未經(jīng)加工處理的異種未經(jīng)加工處理的異種經(jīng)處理的同種異型經(jīng)處理的同種

7、異型MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子 抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞供者供者APCAPC受者受者APCAPC 被激活的被激活的T T細(xì)胞細(xì)胞CD8CTLCD8CTL，CD4ThCD4ThCD4ThCD4Th為主為主 排斥反應(yīng)強(qiáng)度排斥反應(yīng)強(qiáng)度非常強(qiáng)烈非常強(qiáng)烈較弱或未知較弱或未知 參與排斥反應(yīng)的類(lèi)型參與排斥反應(yīng)的類(lèi)型急性排斥反應(yīng)（早期）急性排斥反應(yīng)（早期） 急性排斥反應(yīng)（中、晚期）、急性排斥反應(yīng)（中、晚期）、慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng) 對(duì)環(huán)胞霉素敏感性對(duì)環(huán)胞霉素敏感性敏感敏感不敏感不敏感 2、增殖反應(yīng)和分化過(guò)程、增殖反應(yīng)和分化過(guò)程 共受者的免疫活性細(xì)胞共受者的免疫活性細(xì)胞 移植物移植物 局部淋巴結(jié)

8、腫大，淋巴細(xì)胞數(shù)量局部淋巴結(jié)腫大，淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，體外增加，體外MLR、T、B均參與反應(yīng)均參與反應(yīng)3、效應(yīng)殺傷過(guò)程、效應(yīng)殺傷過(guò)程 移植物的損傷和功能喪失，移植物的損傷和功能喪失，T、BT細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)過(guò)程中是主要的。細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)過(guò)程中是主要的。 證據(jù)：證據(jù)：先天無(wú)胸腺裸鼠：移植皮片，存活先天無(wú)胸腺裸鼠：移植皮片，存活 法氏囊切除雞：移植皮片，排斥法氏囊切除雞：移植皮片，排斥 T細(xì)胞抑制劑使用：移植皮片，存活細(xì)胞抑制劑使用：移植皮片，存活 Th、Tc協(xié)同排斥作用協(xié)同排斥作用 1、宿主抗移植物反應(yīng)、宿主抗移植物反應(yīng)（Host versus graft reaction， HVGR） 1

9、) 1) 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng)hyperacutehyperacute rejection rejection 2) 2) 急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)acute rejectionacute rejection 3) 3) 慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)chronic rejection chronic rejection 2、移植物抗宿主反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction，GVHR ）1、宿主抗移植物反應(yīng)（、宿主抗移植物反應(yīng)（Host versus graft reaction,HVGR） 1) 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng)hyperacute re

10、jection 異種器官移植（心、肺、腎）異種器官移植（心、肺、腎）同種器官移植：血管吻合的實(shí)質(zhì)性器官同種器官移植：血管吻合的實(shí)質(zhì)性器官發(fā)生：發(fā)生：數(shù)分鐘、幾小時(shí)、不可逆、切除移植物數(shù)分鐘、幾小時(shí)、不可逆、切除移植物1、宿主抗移植物反應(yīng)（、宿主抗移植物反應(yīng)（Host versus graft reaction,HVGR） 1) 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng) hyperacute rejection 發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制：移植前已經(jīng)存在的抗血型類(lèi)抗原的抗體與血管移植前已經(jīng)存在的抗血型類(lèi)抗原的抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng) （1 1

11、） ABOABO血型不相容血型不相容 （2 2） 受者血中含抗供者白細(xì)胞、血小板的抗體受者血中含抗供者白細(xì)胞、血小板的抗體 （3 3） 非免疫因素：缺血過(guò)長(zhǎng)、灌洗不徹底等非免疫因素：缺血過(guò)長(zhǎng)、灌洗不徹底等 病理：病理：小血管纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血栓形小血管纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血栓形成、出血成、出血 2) 急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)acute rejection同種器官移植中最常見(jiàn)，可逆同種器官移植中最常見(jiàn)，可逆發(fā)生：發(fā)生：1 1周周3 3月月發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制：早期：早期：IVIV型型 T TDTH DTH ，晚期：晚期：T T、B B病理：病理：組織間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、單核

12、、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)組織間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)臨床：臨床：體溫升高，血體溫升高，血WBCWBC增加，移植物局部腫脹、疼痛增加，移植物局部腫脹、疼痛 3)慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)chronic rejection 6-126-12月月 急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，漸進(jìn)性進(jìn)展，移植物功能減退急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，漸進(jìn)性進(jìn)展，移植物功能減退2、移植物抗宿主反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)graft versus host reaction，GVHR 常見(jiàn)：常見(jiàn)：骨髓移植、脾、胸腺、小腸移植或免疫缺陷的新生兒血骨髓移植、脾、胸腺、小腸移植或免疫缺陷的新生兒血 發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制： 1 1）移植物有足夠識(shí)別受者

13、移植抗原的免疫活性細(xì)胞）移植物有足夠識(shí)別受者移植抗原的免疫活性細(xì)胞, , 受者免疫應(yīng)答受者免疫應(yīng)答 2 2）受者免疫無(wú)能，免疫缺陷，無(wú)法清除移植物細(xì)胞）受者免疫無(wú)能，免疫缺陷，無(wú)法清除移植物細(xì)胞 3 3）受者、供者）受者、供者HLAHLA相異相異2、移植物抗宿主反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)graft versus host reaction，GVHR 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：矮小病、同種移植繼發(fā)病、消耗病。矮小病、同種移植繼發(fā)病、消耗病。急性：骨髓移植急性：骨髓移植10-7010-70天，發(fā)熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂天，發(fā)熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂慢性：侵犯全身各系統(tǒng)慢性：侵犯全身各系統(tǒng) 1、尋求與受者、

14、尋求與受者M(jìn)HC相配的供者組織或器官相配的供者組織或器官 2、移植后的免疫監(jiān)護(hù)、移植后的免疫監(jiān)護(hù) 3、正確合理選用免疫抑制療法、正確合理選用免疫抑制療法 4、誘導(dǎo)對(duì)移植抗原的特異性耐受、誘導(dǎo)對(duì)移植抗原的特異性耐受 1、尋求與受者尋求與受者M(jìn)HC相配的供者組織或器官相配的供者組織或器官 1) ABOABO血型相容試驗(yàn)：血型相容試驗(yàn)： 2) 淋巴細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)（MLR）：）： + 不宜移植不宜移植 受者血清受者血清 + 供者淋巴細(xì)胞供者淋巴細(xì)胞 - 可行可行 3) HLA定型或配型試驗(yàn)定型或配型試驗(yàn) 非家庭配型：表現(xiàn)型相同非家庭配型：表現(xiàn)型相同 MHCII(HLA-DR)配合優(yōu)

15、于配合優(yōu)于MHCI類(lèi)類(lèi) HLA-DR和和HLA-DQ間的連鎖不平衡間的連鎖不平衡 2、移植后的免疫監(jiān)護(hù)、移植后的免疫監(jiān)護(hù) 非特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：非特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：T細(xì)胞計(jì)數(shù)、自身淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞計(jì)數(shù)、自身淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化 CD4+/CD8+比值、比值、sIL-2R特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)： MLR、CTL、MIF、ADCC微細(xì)穿刺病理微細(xì)穿刺病理 活檢活檢 3、正確合理選用免疫抑制療法、正確合理選用免疫抑制療法 1) 免疫抑制藥物：免疫抑制藥物： 環(huán)孢霉素、環(huán)孢霉素、FK-506FK-506：通過(guò)通過(guò) ThTh抑制抑制IL-2 IL-2 基因基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 2) 免疫抑制的生物制劑：免疫抑制的生物制劑： 抗淋巴細(xì)胞球蛋白，人抗淋巴細(xì)胞球蛋白，人- -鼠嵌合型單克隆抗體鼠嵌合型單克隆抗體 基因工程基因工程IL-2IL-2與毒素的融合蛋白，清除與毒素的融合蛋白，清除IL-2RIL-2R高表達(dá)高表達(dá)T T細(xì)胞細(xì)胞 3) 放射線(xiàn)照射免疫抑制療法放射線(xiàn)照射免疫抑制療法 全身、局部照射全身、局部照射 4、誘導(dǎo)對(duì)移植抗原的特異性耐受、誘導(dǎo)對(duì)移植抗原的特異性耐受 1) 阻斷移植抗原誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答的啟動(dòng)阻斷移植抗原誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答的啟動(dòng) 移植前受者注入