中藥單體及有效部位新藥研發(fā)的思路ppt課件

1、中藥單體及有效部位新藥研發(fā)中藥單體及有效部位新藥研發(fā)的思緒、技術(shù)要求及有關(guān)問(wèn)題的思緒、技術(shù)要求及有關(guān)問(wèn)題 周周 俊俊中國(guó)科學(xué)院昆明植物研討中國(guó)科學(xué)院昆明植物研討所所二二六年九月六年九月 一、廣義中藥傳統(tǒng)中藥、民族藥、民間藥一、廣義中藥傳統(tǒng)中藥、民族藥、民間藥單體的研發(fā)單體的研發(fā) (一天然藥物單體一天然藥物單體Natural pure compound drug與普通純化合物或新化合與普通純化合物或新化合物不同，是指一類有治療作用或有益安康的物不同，是指一類有治療作用或有益安康的單體，根據(jù)單體的重要程度，可分為三類：?jiǎn)误w，根據(jù)單體的重要程度，可分為三類：1.先導(dǎo)化合物：這是研發(fā)新藥的主要追求。先

2、導(dǎo)化合物：這是研發(fā)新藥的主要追求。它本身已可作藥用，但有某些缺乏，如毒副它本身已可作藥用，但有某些缺乏，如毒副作用稍大、作用強(qiáng)度不夠、物理和化學(xué)性能作用稍大、作用強(qiáng)度不夠、物理和化學(xué)性能欠佳等。但是它經(jīng)過(guò)合成手性碳欠佳等。但是它經(jīng)過(guò)合成手性碳 2，合成，合成難度中等、構(gòu)造修飾與簡(jiǎn)化構(gòu)成一類新的難度中等、構(gòu)造修飾與簡(jiǎn)化構(gòu)成一類新的療效更好的藥物。先導(dǎo)化合物能治療艱苦疾療效更好的藥物。先導(dǎo)化合物能治療艱苦疾病那么更有價(jià)值。病那么更有價(jià)值。 NNOOOOHRR = HR = OH例例1 1：喜樹(shù)堿：喜樹(shù)堿camptothecinecamptothecine 10 10羥基喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿 Irino

3、tecan Topotecan Irinotecan Topotecan camptothecine 例例2 2：青蒿素：青蒿素arteannuinarteannuin 二氫青蒿素二氫青蒿素 蒿甲醚或蒿酯鈉蒿甲醚或蒿酯鈉 新過(guò)氧化合物：金剛烷過(guò)氧化合物美新過(guò)氧化合物：金剛烷過(guò)氧化合物美 雙過(guò)氧化合物日雙過(guò)氧化合物日arteannuin huperzine Aarteannuin huperzine A有些先導(dǎo)化合物如石杉?jí)A甲有些先導(dǎo)化合物如石杉?jí)A甲huperzine Ahuperzine A也有較小的修飾空也有較小的修飾空 間。有時(shí)可思索放棄化合物大部分構(gòu)造，只合成部分功能構(gòu)造。間。有時(shí)可思索

4、放棄化合物大部分構(gòu)造，只合成部分功能構(gòu)造。 OHOOOHNOHNH22 2候選化合物：重要性遜于先導(dǎo)化合物，候選化合物：重要性遜于先導(dǎo)化合物，有成藥的能夠性，也有經(jīng)過(guò)修飾成藥的空有成藥的能夠性，也有經(jīng)過(guò)修飾成藥的空間，甚至修飾成新的擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)物質(zhì)，間，甚至修飾成新的擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)物質(zhì)，如某些黃酮苷是知化合物，可利用羥基修如某些黃酮苷是知化合物，可利用羥基修飾，又如聯(lián)苯雙酯飾，又如聯(lián)苯雙酯bifendatebifendate。 3 3生物活性化合物：對(duì)疾病的某一靶點(diǎn)生物活性化合物：對(duì)疾病的某一靶點(diǎn)如酶、細(xì)胞、或適宜實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某一器如酶、細(xì)胞、或適宜實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某一器官或行為模型，顯示了一定作用，不

5、優(yōu)官或行為模型，顯示了一定作用，不優(yōu)于對(duì)照藥物。但如化合物較對(duì)照藥物易于對(duì)照藥物。但如化合物較對(duì)照藥物易得如資源豐富，也可用作藥物或功得如資源豐富，也可用作藥物或功能食品。能食品。 二二 藥用單體的研發(fā)思緒藥用單體的研發(fā)思緒1 1 普通思緒普通思緒1 1建立提取物庫(kù)，分傳統(tǒng)中藥庫(kù)、建立提取物庫(kù)，分傳統(tǒng)中藥庫(kù)、民族藥庫(kù)、民間藥庫(kù)、無(wú)運(yùn)用背景民族藥庫(kù)、民間藥庫(kù)、無(wú)運(yùn)用背景生物庫(kù)，有藥用背景的藥物庫(kù)機(jī)率生物庫(kù)，有藥用背景的藥物庫(kù)機(jī)率較大。較大。2 2挑選：大通量挑選適用大的研挑選：大通量挑選適用大的研發(fā)機(jī)構(gòu)，針對(duì)某一疾病建立挑選發(fā)機(jī)構(gòu)，針對(duì)某一疾病建立挑選模型適用中小企業(yè)或課題組。模型適用中小企業(yè)或

6、課題組。3 3挑選模型：酶如挑選模型：酶如HIV-RTHIV-RT酶、肝、酶、肝、心、細(xì)胞如腫瘤、組織如心、細(xì)胞如腫瘤、組織如血管條、子宮條、小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)血管條、子宮條、小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。物。4 4藥理和毒理研討。藥理和毒理研討。5 5懇求專利。懇求專利。6 6申報(bào)藥物。申報(bào)藥物。 2創(chuàng)新藥物思緒創(chuàng)新藥物思緒 1發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，仔細(xì)研討作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，仔細(xì)研討作用機(jī)理，組織有活力的專家擴(kuò)展戰(zhàn)果，堅(jiān)持不懈，組織有活力的專家擴(kuò)展戰(zhàn)果，堅(jiān)持不懈，不斷懇求專利維護(hù)，我國(guó)這方面教訓(xùn)較多。不斷懇求專利維護(hù)，我國(guó)這方面教訓(xùn)較多。 2提升候選化合物至先導(dǎo)化合物和藥物也提升候選化合物至先導(dǎo)化合物和藥物也

7、有潛力。有潛力。 3 對(duì)臨床長(zhǎng)期運(yùn)用的單體藥物經(jīng)過(guò)構(gòu)造修飾，構(gòu)成更好的有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥。眾所周知抗對(duì)臨床長(zhǎng)期運(yùn)用的單體藥物經(jīng)過(guò)構(gòu)造修飾，構(gòu)成更好的有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥。眾所周知抗菌素有耐藥性，國(guó)際通用做法是推出第一代時(shí)就已有研出第二代，同時(shí)研發(fā)第三代。抗生素是醫(yī)院菌素有耐藥性，國(guó)際通用做法是推出第一代時(shí)就已有研出第二代，同時(shí)研發(fā)第三代。抗生素是醫(yī)院用藥的大頭。惋惜我國(guó)此領(lǐng)域很弱。植物抗菌藥黃連素用藥的大頭。惋惜我國(guó)此領(lǐng)域很弱。植物抗菌藥黃連素berberine在我國(guó)已運(yùn)用近三十年，無(wú)抗在我國(guó)已運(yùn)用近三十年，無(wú)抗藥性，近已發(fā)表無(wú)抗藥性的機(jī)理，我國(guó)應(yīng)立刻加速進(jìn)展構(gòu)造修飾，添加抗菌譜，添加療效。我希望藥

8、性，近已發(fā)表無(wú)抗藥性的機(jī)理，我國(guó)應(yīng)立刻加速進(jìn)展構(gòu)造修飾，添加抗菌譜，添加療效。我希望我國(guó)企業(yè)家注重我的建議。我國(guó)企業(yè)家注重我的建議。 berberine palmatineNOOOCH3OCH3+Cl -NH3COHOOCH3OCH3+三三 技術(shù)要求技術(shù)要求1化合物的純度最好在化合物的純度最好在99 %以上以上應(yīng)按應(yīng)按SFDA要求，雜質(zhì)的構(gòu)造要根要求，雜質(zhì)的構(gòu)造要根本清楚并證明無(wú)害。本清楚并證明無(wú)害。2手性化合物要拆分，并經(jīng)藥理和手性化合物要拆分，并經(jīng)藥理和毒理證明，二者一樣或類似后，可用毒理證明，二者一樣或類似后，可用消旋體。消旋體。3重金屬不超標(biāo)。重金屬不超標(biāo)。4微生物目的達(dá)標(biāo)。微生物目的

9、達(dá)標(biāo)。5制劑要方便運(yùn)用。制劑要方便運(yùn)用。 3. 艱苦疾病與常見(jiàn)病、多發(fā)病藥物并舉艱苦疾病與常見(jiàn)病、多發(fā)病藥物并舉 二、廣義中藥有效部位的研發(fā)二、廣義中藥有效部位的研發(fā) 一廣義中藥有效部位：應(yīng)根據(jù)原料藥的運(yùn)用歷一廣義中藥有效部位：應(yīng)根據(jù)原料藥的運(yùn)用歷史或藥效成分組研發(fā)有效部位。史或藥效成分組研發(fā)有效部位。 1. 總提取物：如人參、大蒜。我以為藥用乙醇總提取物：如人參、大蒜。我以為藥用乙醇提取物即可，不用分有效部位。我研討過(guò)三七提取物即可，不用分有效部位。我研討過(guò)三七和人參皂苷，我從不以為非皂苷部位為無(wú)效成和人參皂苷，我從不以為非皂苷部位為無(wú)效成分，最近新研討結(jié)果證明非皂苷部位也有活性。分，最近新

10、研討結(jié)果證明非皂苷部位也有活性。 2. 總提取物簡(jiǎn)單分別如大孔樹(shù)脂，可藥用且總提取物簡(jiǎn)單分別如大孔樹(shù)脂，可藥用且經(jīng)處置即得有效部位，如黃芪提取物去糖。經(jīng)處置即得有效部位，如黃芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。又如水煮醇沉也非完全落后。 3. 溶劑劃分：常規(guī)做法是依次石油醚、乙酸乙酯、溶劑劃分：常規(guī)做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提獲得到有效部位經(jīng)挑選和藥理證明。正丁醇提獲得到有效部位經(jīng)挑選和藥理證明。 4. 總生物堿：有時(shí)可用總堿，有時(shí)要控制毒性成分含總生物堿：有時(shí)可用總堿，有時(shí)要控制毒性成分含 量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜

11、 生物堿的千分之一，應(yīng)控制后者含量。生物堿的千分之一，應(yīng)控制后者含量。 5. 經(jīng)各種柱層析得有效部位。經(jīng)各種柱層析得有效部位。 6. 超臨界提取普通用于脂溶部位得到有效部位。超臨界提取普通用于脂溶部位得到有效部位。 二二 有效部位研發(fā)思緒有效部位研發(fā)思緒 1用有效部位單獨(dú)成藥：如三七皂苷用有效部位單獨(dú)成藥：如三七皂苷構(gòu)成的血塞通。構(gòu)成的血塞通。 2用有效部位組成復(fù)方，根據(jù)古方或用有效部位組成復(fù)方，根據(jù)古方或驗(yàn)方組成復(fù)方。據(jù)我提出的多靶作用機(jī)驗(yàn)方組成復(fù)方。據(jù)我提出的多靶作用機(jī)理組成復(fù)方。有效復(fù)方的二次開(kāi)發(fā)。理組成復(fù)方。有效復(fù)方的二次開(kāi)發(fā)。 3. 參與和有效部位藥效一樣或類似的具參與和有效部位藥效

12、一樣或類似的具有物質(zhì)專利單體的新復(fù)方，使復(fù)方有專有物質(zhì)專利單體的新復(fù)方，使復(fù)方有專利。利。 三三 技術(shù)要求技術(shù)要求 1有效部位所含化合物要含有多少？有效部位所含化合物要含有多少？這是有爭(zhēng)議的問(wèn)題，我以為視情況而定。這是有爭(zhēng)議的問(wèn)題，我以為視情況而定。 2傳統(tǒng)中藥或法定藥物應(yīng)從寬要求，傳統(tǒng)中藥或法定藥物應(yīng)從寬要求，不應(yīng)要求大白鼠和長(zhǎng)毒。不應(yīng)要求大白鼠和長(zhǎng)毒。 3添加忌諱癥或慎用疾病。添加忌諱癥或慎用疾病。 4.有效部位以有效部位以HPLC測(cè)定較好。測(cè)定較好。 四四 留意問(wèn)題留意問(wèn)題 1. 藥材原料是關(guān)鍵：藥典一藥有多種藥材原料是關(guān)鍵：藥典一藥有多種植物，研制單味藥應(yīng)選同一產(chǎn)地的一植物，研制單味藥應(yīng)選同一產(chǎn)地的一種