化學(xué)致癌作用及其評(píng)價(jià)

1、8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生學(xué)教研室公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生學(xué)教研室8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別概概 述述 Introduction8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別研研 究究 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 史史 1713年年 Ramazzini 修女乳腺癌修女乳腺癌-獨(dú)身的生活方式獨(dú)身的生活方式1775年年 Pott 煙囪工陰囊癌煙囪工陰囊癌-煙囪作業(yè)接觸煙囪作業(yè)接觸(煤焦油、煙炱煤焦油、煙炱)1895年年 Rehn 染料工人膀胱癌染料工人膀胱癌-接觸芳香胺類化合物接觸芳香胺類化合物1918年年 山極和市川山極和市川 煤焦油抹兔耳煤焦油抹兔耳-皮膚癌皮膚癌1934年年 Kennawway 分離出焦油瀝青中的

2、苯并芘、二苯分離出焦油瀝青中的苯并芘、二苯 蒽蒽 、 二甲基苯蒽二甲基苯蒽-可以引起動(dòng)物腫瘤可以引起動(dòng)物腫瘤1953年年 Case 通過(guò)流調(diào)通過(guò)流調(diào) 聯(lián)苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人聯(lián)苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人 類腫瘤類腫瘤8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別1 1、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā)、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā) 癌年齡年輕化；癌年齡年輕化；2 2、遺傳因素和病毒因素雖與腫瘤有關(guān)，但、遺傳因素和病毒因素雖與腫瘤有關(guān)，但 非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因 ；3 3、流病調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物與、流病調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物與 腫瘤發(fā)病有關(guān)。腫瘤發(fā)病

3、有關(guān)。為什么為什么致癌致癌問(wèn)題引起人們的廣泛關(guān)注問(wèn)題引起人們的廣泛關(guān)注？8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別 據(jù)據(jù)IACRIACR的癌癥發(fā)病資料，的癌癥發(fā)病資料，19901990年全年全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840840萬(wàn)，其萬(wàn)，其中發(fā)達(dá)國(guó)家約占中發(fā)達(dá)國(guó)家約占46%46%，發(fā)展中國(guó)家占，發(fā)展中國(guó)家占5454。惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有二位原因，每年全世界約有700700萬(wàn)人死于萬(wàn)人死于癌癥。我國(guó)惡性腫瘤癌癥。我國(guó)惡性腫瘤(2000(2000年年) )在各種死在各種死因中排在第二位，城市已排在首位。因中排在

4、第二位，城市已排在首位。 8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別 從從2121世紀(jì)世紀(jì)70-9070-90年代，腫瘤死亡率呈明顯上年代，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，由升趨勢(shì)，由83.6583.651010萬(wàn)萬(wàn)上升到上升到108.26108.261010萬(wàn)萬(wàn)，尤其是男性從尤其是男性從96.3196.31l0l0萬(wàn)萬(wàn)上升到上升到134.91134.911010萬(wàn)萬(wàn)，增長(zhǎng)達(dá)增長(zhǎng)達(dá)38.6038.60。WHOWHO國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)ParkinParkin博博士估計(jì)，全世界新發(fā)癌癥患者中，僅中國(guó)就占有士估計(jì)，全世界新發(fā)癌癥患者中，僅中國(guó)就占有1 15 5。腫瘤是我國(guó)勞

5、動(dòng)年齡人口尤其是最佳勞動(dòng)。腫瘤是我國(guó)勞動(dòng)年齡人口尤其是最佳勞動(dòng)人口的首要死亡原因，在人口的首要死亡原因，在35-5935-59歲年齡人口中，歲年齡人口中，所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了6060歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡原因。原因。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別 WHOWHO：人類腫瘤的發(fā)生人類腫瘤的發(fā)生90%90%與與 環(huán)境因素有關(guān)，其中主環(huán)境因素有關(guān)，其中主 要是化學(xué)因素。要是化學(xué)因素。第一節(jié)第一節(jié) 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物Chap.1 Chemical carcinogens8內(nèi)容概述分

6、類代謝靶子過(guò)程判別化學(xué)致癌物分類化學(xué)致癌物分類根據(jù)化學(xué)物質(zhì)根據(jù)化學(xué)物質(zhì)致癌作用強(qiáng)度致癌作用強(qiáng)度分分根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制分分按照不同化合物在按照不同化合物在致癌過(guò)程中所表現(xiàn)的作用致癌過(guò)程中所表現(xiàn)的作用分分按照按照致癌作用機(jī)制致癌作用機(jī)制分分8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別 根據(jù)化學(xué)物質(zhì)致癌作用強(qiáng)度分四類根據(jù)化學(xué)物質(zhì)致癌作用強(qiáng)度分四類（IARCIARC）：）： I I 組：組：確證的人類致癌物確證的人類致癌物（6363種）種） II II 組：組：動(dòng)物致癌物動(dòng)物致癌物 IIIIII組：組：可疑致癌物可疑致癌物 IV IV 組：組：非致癌物非致癌物8內(nèi)容

7、概述分類代謝靶子過(guò)程判別根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制分：分： 1 1、烷化劑類：烷化劑類：直接：芥子氣、甲醛、氯甲醚等直接：芥子氣、甲醛、氯甲醚等 間接：氯乙烯、苯、丁二烯等間接：氯乙烯、苯、丁二烯等 2 2、多環(huán)芳烴類：多環(huán)芳烴類：BPBP、3-MC3-MC、煤焦油、二苯蒽等煤焦油、二苯蒽等 3 3、芳香胺類：芳香胺類：聯(lián)苯胺、乙萘胺、硝基聯(lián)苯等聯(lián)苯胺、乙萘胺、硝基聯(lián)苯等 4 4、金屬和類金屬：金屬和類金屬：砷、鎳、鉻、鈹、鎘、硒等砷、鎳、鉻、鈹、鎘、硒等 5 5、霉菌和植物毒素類：霉菌和植物毒素類：AFBAFB、微囊藻毒素微囊藻毒素 6 6、亞硝胺及

8、亞硝酰胺類：亞硝胺及亞硝酰胺類： 7 7、石棉及石棉及SiO2SiO2 8 8、嗜好品：嗜好品：卷煙、煙草、檳榔、酒類卷煙、煙草、檳榔、酒類 9 9、藥物：藥物：包括某些激素、己烯雌酚包括某些激素、己烯雌酚 10 10、其他：其他：某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質(zhì)某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質(zhì)8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別按照不同化合物在按照不同化合物在致癌過(guò)程中所表現(xiàn)的作用致癌過(guò)程中所表現(xiàn)的作用來(lái)分來(lái)分: 1 1、引發(fā)物或啟動(dòng)物（引發(fā)物或啟動(dòng)物（initiatorinitiator）：）：能啟動(dòng)能啟動(dòng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的化合物。正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的化合物。 2 2、促癌物（促癌物（

9、promotorpromotor）：）：能導(dǎo)致啟動(dòng)細(xì)胞能導(dǎo)致啟動(dòng)細(xì)胞或細(xì)胞群增殖的化學(xué)物。如巴豆油、佛波純酯或細(xì)胞群增殖的化學(xué)物。如巴豆油、佛波純酯 3 3、催展物（催展物（progressorprogressor）：）：能引起啟動(dòng)細(xì)能引起啟動(dòng)細(xì)胞或在促癌過(guò)程中的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谘葸M(jìn)細(xì)胞的胞或在促癌過(guò)程中的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谘葸M(jìn)細(xì)胞的化合物?；衔?。 有些化學(xué)物只有單一作用，而有些則幾種作有些化學(xué)物只有單一作用，而有些則幾種作用兼而有之。如砷化合物。用兼而有之。如砷化合物。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別 按照按照致癌作用機(jī)制致癌作用機(jī)制來(lái)分來(lái)分1 1、遺傳毒性致癌物：遺傳毒性致癌物： 以以DNADN

10、A為靶。為靶。 直接致癌物、前致癌物、無(wú)機(jī)致癌物直接致癌物、前致癌物、無(wú)機(jī)致癌物2 2、非遺傳毒性致癌物：非遺傳毒性致癌物：作用于作用于DNADNA以外的大分子以外的大分子 如如: :紡錘絲系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、DNADNA甲基化酶。甲基化酶。 一些促癌劑、細(xì)胞毒物、激素、免疫抑制一些促癌劑、細(xì)胞毒物、激素、免疫抑制 劑、固態(tài)物、過(guò)氧化物酶體等劑、固態(tài)物、過(guò)氧化物酶體等8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別致癌物的代謝活化與滅活致癌物的代謝活化與滅活體內(nèi)體內(nèi)致癌物致癌物靶部位靶部位活性致癌物活性致癌物致癌性下降、極性高的產(chǎn)物體外體外靶分子靶分子代謝滅活代謝滅活代代謝謝滅滅活活代謝活化代謝活化致癌致癌有效劑

11、量有效劑量8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別B(a)PB(a)P的代謝途徑的代謝途徑8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別化學(xué)致癌物的代謝特點(diǎn)化學(xué)致癌物的代謝特點(diǎn): :1 1、代謝以氧化過(guò)程為主、代謝以氧化過(guò)程為主, ,終致癌物有親電子性；終致癌物有親電子性；2 2、代謝活化可在多種組織、器官中進(jìn)行，雖、代謝活化可在多種組織、器官中進(jìn)行，雖 有器官特異性，但以肝臟為主；有器官特異性，但以肝臟為主；3 3、在種屬、品系、家族和個(gè)體上的差異與遺、在種屬、品系、家族和個(gè)體上的差異與遺 傳因素決定的代謝酶的多態(tài)性有關(guān)。傳因素決定的代謝酶的多態(tài)性有關(guān)。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別化學(xué)致癌物作用的靶子誘導(dǎo)生成誘導(dǎo)生

12、成DNADNA加合物加合物前癌基因（前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B rafraf等）等）抑癌基因抑癌基因 ( ( P53 )P53 )作用于染色體紡錘絲系統(tǒng)作用于染色體紡錘絲系統(tǒng)作用于與作用于與DNADNA修復(fù)或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)修復(fù)或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)1、DNA靶子：靶子：2、非、非DNA靶子：靶子：8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過(guò)程化學(xué)致癌過(guò)程Chap.2 Chemical carcinogenesis8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別一、化學(xué)致癌作用是一個(gè)多因素、多基因一、化學(xué)

13、致癌作用是一個(gè)多因素、多基因參與的多階段過(guò)程參與的多階段過(guò)程1 1、致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與2 2、細(xì)胞增殖（細(xì)胞增殖（CPCP）與致癌作用與致癌作用3 3、細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程、細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程4 4、DNADNA修復(fù)與致癌過(guò)程修復(fù)與致癌過(guò)程5 5、某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別1 1、致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與、致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與 前癌基因（前癌基因（rasras家族）家族） 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因( (Rb-1; p53)Rb-1; p53) 與程序性死亡有關(guān)

14、的基因與程序性死亡有關(guān)的基因( (bcl-2; myc)bcl-2; myc) 腫瘤易感基因腫瘤易感基因( (BRCA1;BRCA2)BRCA1;BRCA2)8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別2 2、不同器官來(lái)源、不同組織類型、臨床階、不同器官來(lái)源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的變化是不同的 K-ras K-ras突變突變-胰腺癌、結(jié)腸癌胰腺癌、結(jié)腸癌 50% 50%食道癌和食道癌和15%15%乳腺癌乳腺癌-HSTHST1 1、INTINT2 2基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增 肝癌肝癌P P5353突變類型不同突變類型不同-AFBAFB1

15、 1高度污染區(qū)高度污染區(qū) K-rasK-ras活化活化-日本膽管癌常見，泰國(guó)不見日本膽管癌常見，泰國(guó)不見8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別3 3、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用可協(xié)同作用 環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)復(fù)雜多樣環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)復(fù)雜多樣 機(jī)體內(nèi)外致癌因素同時(shí)作用機(jī)體內(nèi)外致癌因素同時(shí)作用 促癌劑普遍存在促癌劑普遍存在8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別 參與致癌物代謝的酶系的遺傳多態(tài)性參與致癌物代謝的酶系的遺傳多態(tài)性 多個(gè)因素的相互作用、相互制約多個(gè)因素的相互作用、相互制約4 4、個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生、個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響發(fā)展有重要影

16、響8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別致癌作用多階段的模式圖致癌作用多階段的模式圖8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別“啟動(dòng)細(xì)胞（啟動(dòng)細(xì)胞（initiated cell)”:”:在化學(xué)在化學(xué)致癌的啟動(dòng)階段，致癌物直接作用于致癌的啟動(dòng)階段，致癌物直接作用于正常靶細(xì)胞正常靶細(xì)胞DNADNA的初級(jí)序列，引起的初級(jí)序列，引起基因突變，使單個(gè)細(xì)胞或少量細(xì)胞發(fā)基因突變，使單個(gè)細(xì)胞或少量細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆性的遺傳性改變，生永久性的、不可逆性的遺傳性改變，此種細(xì)胞稱之為此種細(xì)胞稱之為“啟動(dòng)細(xì)胞啟動(dòng)細(xì)胞 ” ”8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別CP在致癌過(guò)程的作用至少有四個(gè)方面在致癌過(guò)程的作用至少有四個(gè)方面: :1 1、

17、減少、減少DNADNA修復(fù)可利用的時(shí)間修復(fù)可利用的時(shí)間, ,增加啟動(dòng)增加啟動(dòng)細(xì)胞出現(xiàn)機(jī)會(huì)細(xì)胞出現(xiàn)機(jī)會(huì); ;2 2、將修復(fù)的損傷通過(guò)、將修復(fù)的損傷通過(guò)CPCP擴(kuò)展成不可修復(fù)擴(kuò)展成不可修復(fù)的突變；的突變；3 3、致癌過(guò)程所必需的不同水平，不同形、致癌過(guò)程所必需的不同水平，不同形式的遺傳機(jī)構(gòu)損傷必須通過(guò)式的遺傳機(jī)構(gòu)損傷必須通過(guò)CPCP才能實(shí)現(xiàn)；才能實(shí)現(xiàn)；4 4、啟動(dòng)細(xì)胞要克隆擴(kuò)增必須通過(guò)、啟動(dòng)細(xì)胞要克隆擴(kuò)增必須通過(guò)CPCP。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別細(xì)胞死亡方式有兩種：1 1、細(xì)胞壞死（、細(xì)胞壞死（necrosisnecrosis）2 2、程序性細(xì)胞死亡（程序性細(xì)胞死亡（programmed c

18、ell programmed cell death, PCD death, PCD）或細(xì)胞凋亡或細(xì)胞凋亡（apoptosis, APOapoptosis, APO）8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別凋亡基因凋亡基因1、死亡基因（自殺基因，、死亡基因（自殺基因，suicidal gene） 增殖抑制基因：增殖抑制基因：P53; RB; WT-1 凋亡促進(jìn)基因：凋亡促進(jìn)基因：Bax; ICE; C-rel2、抑制細(xì)胞凋亡的基因、抑制細(xì)胞凋亡的基因 （apoptosis-suppressing gene） 增殖促進(jìn)基因：增殖促進(jìn)基因：c-myc; c-abl; ras; src 凋亡抑制基因：凋亡抑制基

19、因：bcl-2; EIB; C-kit; Bel-x8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別遺傳毒物遺傳毒物終致突變物終致突變物+DNA加合物加合物DNA損傷損傷細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞DNA復(fù)制復(fù)制損傷正在復(fù)制的損傷正在復(fù)制的DNA突突 變變加合物的加合物的堿基錯(cuò)配堿基錯(cuò)配復(fù)制后修復(fù)復(fù)制后修復(fù)易錯(cuò)修復(fù)易錯(cuò)修復(fù)修復(fù)修復(fù)解解 毒毒細(xì)胞細(xì)胞存活存活無(wú)錯(cuò)無(wú)錯(cuò)細(xì)胞細(xì)胞存活存活8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別免疫抑制劑免疫抑制劑石石 棉棉激激 素素苯苯 巴巴 比比 妥妥促促 癌癌 劑劑直接刺激直接刺激細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂改變或抑改變或抑制某些與制某些與增殖和分增殖和分化有關(guān)的化有關(guān)的基因和細(xì)基因和細(xì)

20、胞事件胞事件間接刺激間接刺激細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖細(xì)胞細(xì)胞惡變惡變癌癌變變某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)毒物致癌性的判別化學(xué)毒物致癌性的判別Chap.3 Identification of chemical carcinogens8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別化學(xué)毒物致癌性的化學(xué)毒物致癌性的判別系統(tǒng)判別系統(tǒng)1 1、 短期試驗(yàn)短期試驗(yàn)2 2 、動(dòng)物誘癌試驗(yàn)動(dòng)物誘癌試驗(yàn)3 3、人類流行病學(xué)調(diào)查人類流行病學(xué)調(diào)查8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別IARC短期試驗(yàn)系統(tǒng)（1986）第一類：第一類：DNADNA損傷試驗(yàn)，包括與損傷試驗(yàn)，包括與DNA D

21、NA 共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、誘致誘致DNADNA短裂或修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)菌的噬菌體等。短裂或修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)菌的噬菌體等。第二類：第二類：基因突變?cè)囼?yàn)，測(cè)量表型和基因突變?cè)囼?yàn)，測(cè)量表型和/ /或遺傳型或遺傳型的可遺傳改變。的可遺傳改變。第三類：第三類：染色體效應(yīng)試驗(yàn)，包括檢出染色體數(shù)染色體效應(yīng)試驗(yàn)，包括檢出染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)改變、目和結(jié)構(gòu)改變、SCESCE、微核、和顯性致死突變。微核、和顯性致死突變。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過(guò)程判別（一）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（一）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)物種選擇：物種選擇：大鼠大鼠- -肝癌、小鼠肝癌、小鼠- -肺腫瘤、倉(cāng)鼠肺腫瘤、倉(cāng)鼠 / /地鼠地鼠- -膀胱癌膀胱癌動(dòng)物數(shù)量：動(dòng)物數(shù)量：一般每組最少一般每組最少5050只只劑量設(shè)計(jì)：劑量設(shè)計(jì)：高、中、低（相當(dāng)或低于人類實(shí)高、中、低（相當(dāng)或低于人類實(shí)際可能接觸的劑量）際可能接觸的劑量）染毒時(shí)間：染毒時(shí)間：長(zhǎng)期或終生。長(zhǎng)期或終生。