最新2010版GMP附錄原料藥

1、2021版GMP付錄原料藥第一章范圍第一條本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作.第二條原料藥生產(chǎn)的起點及工序應當與注冊批準的要求一致.第二章廠房與設(shè)施第三條非無菌原料藥精制、枯燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應當根據(jù)D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置.第四條質(zhì)量標準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗工程的,廠房的設(shè)計應當特別注意預防微生物污染,根據(jù)產(chǎn)品的預定用途、工藝要求采取相應的限制舉措.第五條質(zhì)量限制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開.當生產(chǎn)操作不影響檢驗結(jié)果的準確性,且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時,中間限制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi).第三章設(shè)備第六條設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等,應當預

2、防與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸,以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量.當任何偏離上述要求的情況發(fā)生時,應當進行評估和恰當處理,保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響.第七條生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外.使用敞口設(shè)備或翻開設(shè)備操作時,應當有預防污染的舉措.第八條使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的,應當說明設(shè)備可以共用的合理性,并有預防交叉污染的舉措.第九條難以清潔的設(shè)備或部件應當專用.第十條設(shè)備的清潔應當符合以下要求：一同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時,宜間隔適當?shù)臅r間對設(shè)備進行清潔,預防污染物如降解產(chǎn)物、微生物的累積.如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物,更換批次時,必須

3、對設(shè)備進行徹底的清潔.二非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前,必須對設(shè)備特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備進行徹底的清潔,預防交叉污染.三對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇,應當有明確規(guī)定并說明理由.第十一條非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質(zhì)量標準.第四章物料第十二條進廠物料應當有正確標識,經(jīng)取樣或檢驗合格后,可與現(xiàn)有的庫存如儲槽中的溶劑或物料混合,經(jīng)放行后混合物料方可使用.應當有預防將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程.第十三條采用非專用槽車運送的大宗物料,應當采取適當舉措預防來自槽車所致的交叉污染.第十四條大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當?shù)臉俗R.第十五條應當

4、對每批物料至少做一項鑒別試驗.如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供給商審計系統(tǒng)時,供給商的檢驗報告可以用來替代其它工程的測試.第十六條工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢,但必須取得供給商的檢驗報告,且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準,還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認.免檢應當說明理由并有正式記錄.第十七條應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后,方可對后續(xù)批次進行局部工程的檢驗,但應當定期進行全檢,并與供給商的檢驗報告比擬.應當定期評估供給商檢驗報告的可靠性、準確性.第十八條可在室外存放的物料,應當存放在適當容器中,有清楚的標識,并在開啟和使用前應

5、當進行適當清潔.第十九條必要時如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中,應當根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量,確定其適用性.第五章驗證第二十條應當在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝限制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍,通過驗證證實工藝操作的重現(xiàn)性.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定.第二十一條驗證應當包括對原料藥質(zhì)量尤其是純度和雜質(zhì)等有重要影響的關(guān)鍵操作.第二十二條驗證的方式：一原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證.因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因,難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時,可進行同步驗證.二如沒有發(fā)生

6、因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時,可例外進行回憶性驗證.該驗證方法適用于以下情況：1 .關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2 .已設(shè)定適宜的中間限制工程和合格標準；3 .除操作人員失誤或設(shè)備故障外,從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；4 .已明確原料藥的雜質(zhì)情況.三回憶性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次,包括不合格批次.應當有足夠多的批次數(shù),以證實工藝的穩(wěn)定.必要時,可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回憶性驗證的補充.第二十三條驗證方案：一應當根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù).前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次,但

7、在某些情況下,需要更多的批次才能保證工藝的一致性如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝,或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝.二工藝驗證期間,應當對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控.與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)限制的參數(shù),無需列入工藝驗證中.三工藝驗證應當證實每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi),并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當.第二十四條清潔驗證：一清潔操作規(guī)程通常應當進行驗證.清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風險的狀況及工藝步驟.二清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設(shè)備實際的使用情況.如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn),且采用同一操作規(guī)程進行清潔的,那么可選擇

8、有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物.應當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物,而殘留物的限度那么需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定.三清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法.該方案還應當說明樣品類型化學或微生物、取樣位置、取樣方法和樣品標識.專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的,可采用目檢法確定可接受限度.四取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法如直接萃取法,以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗.五應當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物.每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏,能檢測殘留物或污染物的限度標準.

9、應當確定分析方法可到達的回收率.殘留物的限度標準應當切實可行,并根據(jù)最有害的殘留物來確定,可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定,也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定.六對需限制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝,應當在設(shè)備清潔驗證文件中有詳細闡述.七清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應當按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期進行監(jiān)測,保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性.第六章文件第二十五條企業(yè)應當根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供給商的質(zhì)量評估情況,確定合理的物料質(zhì)量標準.第二十六條中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料,如工藝助劑、墊圈或其它材料,可能對質(zhì)量有重要影響時,也應當制定相應材料的質(zhì)

10、量標準.第二十七條原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應當包括：一所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱.二標有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單.三準確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比,包括計量單位.如果投料量不固定,應當注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法.如有正當理由,可制定投料量合理變動的范圍.四生產(chǎn)地點、主要設(shè)備型號及材質(zhì)等.五生產(chǎn)操作的詳細說明,包括：1 .操作順序；2 .所用工藝參數(shù)的范圍；3 .取樣方法說明,所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準；4 .完成單個步驟或整個工藝過程的時限如適用；5 .按生產(chǎn)階段或時限計算的預期收率范圍；6 .必要時,需遵循的特殊預防舉措、考前須知或有關(guān)參照內(nèi)容；7 .可保證中

11、間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求,包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限.第七章生產(chǎn)治理第二十八條生產(chǎn)操作：一原料應當在適宜的條件下稱量,以免影響其適用性.稱量的裝置應當具有與使用目的相適應的精度.二如將物料分裝后用于生產(chǎn)的,應當使用適當?shù)姆盅b容器.分裝容器應當有標識并標明以下內(nèi)容：1 .物料的名稱或代碼；2 .接收批號或流水號；3 .分裝容器中物料的重量或數(shù)量；4 .必要時,標明復驗或重新評估日期.三關(guān)鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的限制手段.使用前,生產(chǎn)人員應當核實所用物料正確無誤.四應當將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預期收率比擬.預期收率的范圍應當根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)

12、據(jù)來確定.應當對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進行調(diào)查,確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響.五應當遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限限制的規(guī)定.發(fā)生偏差時,應當作記錄并進行評價.反應終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間限制的取樣和檢驗來確定的,那么不適用時限限制.六需進一步加工的中間產(chǎn)品應當在適宜的條件下存放,保證其適用性.第二十九條生產(chǎn)的中間限制和取樣：一應當綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反響類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定限制標準、檢驗類型和范圍.前期生產(chǎn)的中間限制嚴格程度可較低,越接近最終工序如別離和純化中間限制越嚴格.二有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間限制,并可在質(zhì)量治理部門事先批準的范圍內(nèi)對

13、生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整.在調(diào)整過程中發(fā)生的中間限制檢驗結(jié)果超標通常不需要進行調(diào)查.三應當制定操作規(guī)程,詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法.四應當根據(jù)操作規(guī)程進行取樣,取樣后樣品密封完好,預防所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染.第三十條病毒的去除或滅活：一應當根據(jù)經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行病毒去除和滅活.二應當采取必要的舉措,預防病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染.敞口操作區(qū)應當與其它操作區(qū)分開,并設(shè)獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng).三同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作.如果使用同一設(shè)備,應當采取適當?shù)那鍧嵑拖九e措,預防病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作.第三十一條原料藥或中間產(chǎn)

14、品的混合：一本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并,以得到均一產(chǎn)品的工藝過程.將來自同一批次的各局部產(chǎn)品如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心在生產(chǎn)中進行合并,或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工,可作為生產(chǎn)工藝的組成局部,不視為混合.二不得將不合格批次與其它合格批次混合.三擬混合的每批產(chǎn)品均應當根據(jù)規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗,并符合相應質(zhì)量標準.四混合操作可包括：1 .將數(shù)個小批次混合以增加批量；2 .將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次.五混合過程應當加以限制并有完整記錄,混合后的批次應當進行檢驗,確認其符合質(zhì)量標準.六混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批

15、次.七物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥,其混合工藝應當進行驗證,驗證包括證實混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性如粒徑分布、松密度和堆密度的檢測.八混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的,應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察.九混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定.第三十二條生產(chǎn)批次的劃分原那么：一連續(xù)生產(chǎn)的原料藥,在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批.二間歇生產(chǎn)的原料藥,可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批.第三十三條污染的限制：一同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個批次中的,應當嚴格限制.帶入的殘留物不得

16、引入降解物或微生物污染,也不得對原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響.二生產(chǎn)操作應當能夠預防中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染.三原料藥精制后的操作,應當特別注意預防污染.第三十四條原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：一容器應當能夠保護中間產(chǎn)品和原料藥,使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染.容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量.二應當對容器進行清潔,如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時,還應當進行消毒,保證其適用性.三應當根據(jù)操作規(guī)程對可以重復使用的容器進行清潔,并去除或涂毀容器上原有的標簽.四應當對需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當?shù)姆庋b舉措,便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化.第八

17、章不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理第三十五條不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進行返工或重新加工.不合格物料的最終處理情況應當有記錄.第三十六條返工：一不符合質(zhì)量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復既定生產(chǎn)工藝中的步驟,進行重結(jié)晶等其它物理、化學處理,如蒸儲、過濾、層析、粉碎方法.二多數(shù)批次都要進行的返工,應當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中.三除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外,應當對將未反響的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反響的返工進行評估,保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反響物的不利影響.四經(jīng)中間限制檢測說明某一工藝步驟尚未完成,仍可按正常工藝繼續(xù)操作,不屬

18、于返工.第三十七條重新加工：一應當對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考察,并有完整的文件和記錄,證實重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同.可采用同步驗證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預期結(jié)果.二應當根據(jù)經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行重新加工,將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進行比擬.常規(guī)檢驗方法缺乏以說明重新加工批次特性的,還應當采用其他的方法.第三十八條物料和溶劑的回收：一回收反響物、中間產(chǎn)品或原料藥如從母液或濾液中回收,應當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程,且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質(zhì)量標準.二溶劑可以回收.回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的,應

19、當對回收過程進行限制和監(jiān)測,保證回收的溶劑符適宜當?shù)馁|(zhì)量標準.回收的溶劑用于其它品種的,應當證實不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響.三未使用過和回收的溶劑混合時,應當有足夠的數(shù)據(jù)說明其對生產(chǎn)工藝的適用性.四回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用,應當有完整、可追溯的記錄,并定期檢測雜質(zhì).第九章質(zhì)量治理第三十九條原料藥質(zhì)量標準應當包括對雜質(zhì)的限制如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑原料藥有微生物或細菌內(nèi)毒素限制要求的,還應當制定相應的限度標準.第四十條按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應當有雜質(zhì)檔案.雜質(zhì)檔案應當描述產(chǎn)品中存在的和未知的雜質(zhì)情況,注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標如保存時間、雜質(zhì)含

20、量范圍,以及已確認雜質(zhì)的類別如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑.雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān),從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖.第四十一條應當定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料中的雜質(zhì)檔案,或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比擬,查明原料、設(shè)備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化.第四十二條原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：一穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應當與上市產(chǎn)品相同或相仿.二正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應當列入持續(xù)穩(wěn)定性考察方案,以進一步確認有效期.三有效期短的原料藥,在進行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應適當增加檢驗頻次.第十章采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原

21、料藥的特殊要求第四十三條采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應當在生產(chǎn)過程中采取預防微生物污染的措施.第四十四條工藝限制應當重點考慮以下內(nèi)容：一工作菌種的維護.二接種和擴增培養(yǎng)的限制.三發(fā)酵過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控.四菌體生長、產(chǎn)率的監(jiān)控.五收集和純化工藝過程需保護中間產(chǎn)品和原料藥不受污染.六在適當?shù)纳a(chǎn)階段進行微生物污染水平監(jiān)控,必要時進行細菌內(nèi)毒素監(jiān)測.第四十五條必要時,應當驗證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果.第四十六條菌種的維護和記錄的保存：一只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進入菌種存放的場所.二菌種的貯存條件應當能夠保持菌種生長水平到達要求水平,并預防污染.三菌種的使用和貯存條件應當有記錄.四應當對菌種定期監(jiān)控,以確定其適用性.五必要時應當進行菌種鑒別.第四十七條菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：一在無菌操作條件下添加細胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體,應當采用密閉或封閉系統(tǒng).初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料培養(yǎng)基、緩沖液使用敞口容器操作的,應當有限制舉措預防污染.二當微生物污染對原料藥質(zhì)量有影響時,敞口容器的操作應當在適當?shù)南拗骗h(huán)境下進行.三操作人員應當穿著適宜的工作服,并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的防護舉措.四應當對關(guān)鍵工藝參數(shù)如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓