對(duì)干擾素相關(guān)性甲狀腺疾病的淺識(shí)

1、對(duì)干擾素相關(guān)性甲狀腺疾病的淺識(shí)引：干擾素治療病毒性肝炎中易出現(xiàn)的不良反應(yīng)l 血液學(xué)不良反應(yīng)l ALT 劇升或TBil升高l 甲狀腺功能變化l 精神神經(jīng)方面l 其它R. MALIK and H. HODGSON. The relationship between the thyroid gland and the liver. Q J Med 2002; 95:559569第1頁(yè)/共50頁(yè) 甲狀腺疾病與IFN相關(guān)性甲狀腺疾病 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機(jī)制 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn) IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床處理第2頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺疾病 形態(tài)腫大、結(jié)節(jié)、腺瘤 功能亢進(jìn)、減退、亞

2、臨床狀態(tài) 自身抗體陽(yáng)性與否第3頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺激素的調(diào)節(jié) 下丘腦TRH 垂體TSH 甲狀腺T3 、T4 外周組織效應(yīng)（-）（-）第4頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺疾病 甲狀腺毒癥（甲亢） 血循環(huán)中甲狀腺激素過(guò)多，引起代謝亢進(jìn)為主的臨床綜合癥。 T3、T4；TSH 甲狀腺功能減退癥 甲狀腺激素合成、分泌、外周作用下降所致代謝減低的臨床綜合癥。 T3、T4；TSH 甲狀腺抗體陽(yáng)性 伴有/不伴有甲狀腺功能異常中國(guó)甲狀腺疾病診治指南（2008年版）第5頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺毒癥（甲亢）甲狀腺毒癥（甲亢）甲亢 甲狀腺本身功能亢進(jìn)，合成、分泌甲狀腺激素增加所致的甲狀腺毒癥Graves病占85%。破壞性甲狀腺毒癥（一過(guò)性

3、甲亢） 甲狀腺被炎癥破壞，濾泡內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺素過(guò)量進(jìn)入循環(huán)所致甲狀腺毒癥亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎亞臨床甲亢 TSH低于正常下限，T3、T4尚正常，不伴/伴有輕微的甲亢癥狀第6頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥臨床甲減95%原發(fā)性甲減：甲狀腺本身病變所致90%自身免疫病、手術(shù)、131I治療亞臨床甲減我國(guó)患病率0.9-6.05%，60歲女性約20%TSH高于正常，T3、T4正常范圍第7頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺抗體陽(yáng)性甲狀腺抗體陽(yáng)性TPO-Ab：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體對(duì)甲狀腺細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，可致甲功減退。診斷自身免疫性甲狀腺疾病是IFN、IL-2、鋰治療時(shí)出現(xiàn)甲減的危險(xiǎn)因素是胺碘酮治療時(shí)出

4、現(xiàn)甲功異常的危險(xiǎn)因素是妊娠期甲功異?；虍a(chǎn)后甲狀腺炎的危險(xiǎn)因素是流產(chǎn)或體外受精失敗的危險(xiǎn)因素第8頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺抗體陽(yáng)性甲狀腺抗體陽(yáng)性Tg-Ab： 對(duì)甲狀腺無(wú)損傷作用， 診斷自身免疫性甲狀腺疾病同TPO-Ab；TR-Ab：TSH受體抗體 其中一個(gè)類型TSAb（甲狀腺刺激抗體）是Graves病致病性抗體第9頁(yè)/共50頁(yè)IFN相關(guān)性甲狀腺疾病 功能分型（臨床、亞臨床）甲亢：臨床、亞臨床、破壞性甲毒癥甲減：臨床、亞臨床 病機(jī)分型自身免疫性： Graves ??； 橋本氏甲狀腺炎； 自身抗體陽(yáng)性非自身免疫性：甲狀腺炎， 不伴抗體的甲減第10頁(yè)/共50頁(yè)IFN相關(guān)性甲狀腺疾病種類及診斷種類及診斷 甲狀腺功

5、能減退癥：甲狀腺功能減低癥狀；TSH增高，F(xiàn)T3、FT4減低。 Grave?。杭谞钕俣景Y、甲狀腺腫大、伴/不伴眼??；TSH降低, FT4、FT3增高 破壞性甲狀腺毒癥：一過(guò)性甲狀腺毒癥，TSH降低, FT4、FT3增高，但放射碘攝取減低。隨后甲狀腺功能降低，漸恢復(fù)正常或持續(xù)甲減。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.

6、C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661. 第11頁(yè)/共50頁(yè)TSH T3T4甲減TAb自身免疫性甲減橋本氏病非自身免疫性甲減+-多為持續(xù)性疾病一過(guò)性/持續(xù)性第12頁(yè)/共50頁(yè)TSH T3T4甲狀腺毒癥甲狀腺攝碘率升高TRAb+低平Grave病破壞性甲毒癥+第13頁(yè)/共5

7、0頁(yè) 甲狀腺疾病與IFN相關(guān)性甲狀腺疾病 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機(jī)制 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn) IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床處理第14頁(yè)/共50頁(yè)可能機(jī)制可能機(jī)制1 1IFNIFN的免疫調(diào)節(jié)作用的免疫調(diào)節(jié)作用 增加了甲狀腺細(xì)胞主要組織免疫性復(fù)合物類抗原的表達(dá)組織損傷、炎性反應(yīng) 刺激細(xì)胞因子、黏附分子等多種基因的轉(zhuǎn)錄 介導(dǎo)Th1調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致IFN、IL-2的生成 增強(qiáng)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的活性，刺激IL-6等細(xì)胞因子的釋放 降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能。第15頁(yè)/共50頁(yè)可能機(jī)制可能機(jī)制2 2IFNIFN對(duì)甲狀腺的直接作用對(duì)甲狀腺的直接作用 體外試驗(yàn)：IFN在人甲

8、狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)聚集時(shí)，抑制TSH誘導(dǎo)的Tg、TPO、NIS等基因的表達(dá)，抑制碘攝取、甲狀腺素分泌； 甲狀腺細(xì)胞暴露于IFN，TSHR的基因表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)甲狀腺細(xì)胞死亡 提示IFN對(duì)甲狀腺細(xì)胞有直接毒性作用，發(fā)生不伴有甲狀腺抗體的甲功異常。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.第16頁(yè)/共50頁(yè)干擾素導(dǎo)致甲狀腺功能異常

9、的發(fā)生干擾素導(dǎo)致甲狀腺功能異常的發(fā)生率率 采用干擾素治療病毒性肝炎后甲狀腺功能異常的發(fā)生率為8.9%，其中甲狀腺功能減退癥發(fā)生率5.9%，甲狀腺功能亢進(jìn)3.0%；丙肝患者發(fā)生率高于乙肝患者。F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.疾病疾病患者患者甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥甲狀腺毒癥甲狀腺毒癥合計(jì)合計(jì)乙肝乙肝丙肝丙肝惡性腫瘤惡性腫瘤多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化合計(jì)合計(jì)第17頁(yè)/共50頁(yè)

10、 甲狀腺疾病與IFN相關(guān)性甲狀腺疾病 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機(jī)制 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn)及高危因素 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床處理第18頁(yè)/共50頁(yè)干擾素治療導(dǎo)致的甲狀腺功能異常干擾素治療導(dǎo)致的甲狀腺功能異常通常為一過(guò)性的通常為一過(guò)性的 干擾素治療后甲狀腺功能異常通常為一過(guò)性的，持續(xù)性功能異常見于1/3的患者，主要是甲狀腺功能減退癥以及之前存在自身免疫疾病患者F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp

11、Med. 2004; 3:199210.甲狀腺功能異常一過(guò)性持續(xù)性甲狀腺功能減退癥56(51.9%)52(48.1%)n=108 62.1%甲狀腺毒癥45(68.2%)21(31.8%)n=66 37.9%第19頁(yè)/共50頁(yè)干擾素治療發(fā)生甲狀腺功能異常干擾素治療發(fā)生甲狀腺功能異常與藥物劑量及療效無(wú)關(guān)與藥物劑量及療效無(wú)關(guān)O. DALGARD, et al. Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha: no association with either interferon

12、dosage or efficacy of therapy. Journal of Internal Medicine 2002; 251: 400406.所有患者所有患者 甲狀腺功能異常甲狀腺功能異常無(wú)甲狀腺功能異常無(wú)甲狀腺功能異常干擾素誘導(dǎo)治療干擾素誘導(dǎo)治療 n(%)干擾素劑量干擾素劑量/體重體重 平均平均(MIU kg-1)治療結(jié)束時(shí)治療結(jié)束時(shí)HCV轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰(n(%)治療結(jié)束后治療結(jié)束后6個(gè)月個(gè)月HCV轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰(n(%)第20頁(yè)/共50頁(yè)IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素遺傳 亞洲血統(tǒng)：是IFN治療出現(xiàn)甲狀腺疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 人白細(xì)胞抗原與IFN相關(guān)甲狀腺疾病易感性有關(guān)第21頁(yè)/共50頁(yè)

13、女性女性F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.Koh LK, et al. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature. Thyroid. 1997 Dec;7(6):891-6. 性別患者甲狀腺功能減退癥甲狀腺毒

14、癥總計(jì)男性63120（3.2）7（1.1）27（4.3）女性41237（9.0）19（4.6）56（13.6）總計(jì)104357（5.5）26（2.5）83（8.0）第22頁(yè)/共50頁(yè) 很多研究表明丙肝患者較乙肝及正常人群更常出現(xiàn)甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能很多研究表明丙肝患者較乙肝及正常人群更常出現(xiàn)甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能異常異常 因?yàn)橐驗(yàn)镠CVHCV與甲狀腺自身抗原具有區(qū)域性氨基酸同源性，與甲狀腺自身抗原具有區(qū)域性氨基酸同源性，因此可以通過(guò)分子模擬因此可以通過(guò)分子模擬機(jī)制激發(fā)自身免疫反應(yīng)。機(jī)制激發(fā)自身免疫反應(yīng)。J-F. Huang, et al. The role of thyroid au

15、toantibodies in the development of thyroid dysfunction in Taiwanese chronic hepatitis C patients with interferon-alpha and ribavirin combination therapy. Journal of Viral Hepatitis, 2006, 13, 396401IFNIFN相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素 丙肝第23頁(yè)/共50頁(yè)原位雜交檢測(cè)甲狀腺組織內(nèi)含HCV-RNAGene-Enviroment Interaction-Mechanisms

16、第24頁(yè)/共50頁(yè)高危人群：丙肝患者Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448. 丙肝患者較乙肝甲狀腺自身抗體滴度更高41例134例第25頁(yè)/共50頁(yè)IFNIFN相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素甲狀腺自身抗體陽(yáng)性F. Mon

17、zani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210. 甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者 在干擾素治療后更易發(fā)生甲狀腺功能異?；€時(shí)甲狀腺基線時(shí)甲狀腺自身抗體自身抗體發(fā)生甲狀腺發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常未發(fā)生甲狀腺未發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性第26頁(yè)/共50頁(yè)IFNIFN相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素相關(guān)性甲狀腺疾病的高危因素甲狀腺自身抗體滴度較高Luisa Fernandez-Soto, et al. I

18、ncreased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448. 參數(shù)未發(fā)生甲狀腺未發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常發(fā)生甲狀腺發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常第27頁(yè)/共50頁(yè) 甲狀腺疾病與IFN相關(guān)性甲狀腺疾病 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機(jī)制 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn) IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床處理第28頁(yè)/共50頁(yè)

19、干擾素治療前、中、后的篩查干擾素治療前、中、后的篩查Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前檢測(cè)檢測(cè)TSH和甲狀腺自身抗體和甲狀腺自身抗體(TAb)TSH正常且正常且TAb陰性陰性TSH正常而正常而TAb陽(yáng)性陽(yáng)性TSH異常而異常而TAb

20、+/-每三個(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH和TAb如出現(xiàn)異常，處理見后每?jī)蓚€(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH和TAb如出現(xiàn)異常，處理見后進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見后第29頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺功能減退癥的處理甲狀腺功能減退癥的處理Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):24

21、9-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能減退癥患者檢測(cè)甲狀腺自身抗體檢測(cè)甲狀腺自身抗體陰性陰性陽(yáng)性陽(yáng)性甲狀腺素短期治療甲狀腺素短期治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療甲狀腺素長(zhǎng)期治療

22、甲狀腺素長(zhǎng)期治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療？第30頁(yè)/共50頁(yè) 破壞性甲狀腺毒癥 destructive thyrotoxicosis，一過(guò)性甲毒癥 由于甲狀腺濾泡被炎癥（亞急性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等）破壞，濾泡內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺激素過(guò)量進(jìn)入循環(huán)引起的甲狀腺毒癥。 甲狀腺功能并不亢進(jìn)。 診斷？第31頁(yè)/共50頁(yè)破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥患者破壞性甲狀腺毒癥患者無(wú)癥狀無(wú)癥狀有癥狀有癥狀無(wú)需針對(duì)性治療無(wú)需針對(duì)性治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療加用加用受體受體阻滯劑治療阻滯劑治療癥狀控制癥狀控制繼續(xù)繼續(xù)受體受體阻滯劑治療阻滯劑治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干

23、擾素治療停止干擾素停止干擾素治療直治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常至甲狀腺功能恢復(fù)正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.癥狀不能控制癥狀不能控制第32頁(yè)/共50頁(yè)破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥的處理 如同時(shí)伴有Tab升高，應(yīng)考慮自身免疫性甲狀腺炎橋本氏甲狀腺炎

24、發(fā)展趨勢(shì)為甲減 長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)甲功，酌情予甲狀腺素補(bǔ)充替代治療第33頁(yè)/共50頁(yè)Grave病的處理Grave病病患者患者病情較輕病情較輕病情嚴(yán)重病情嚴(yán)重抗甲狀腺藥物治療抗甲狀腺藥物治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療放射碘治療？放射碘治療？停止干擾素治療停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常直至甲狀腺功能恢復(fù)正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinolog

25、y & Metabolism.2004; 89(8):36563661.Mark F. Prummel and Peter Laurberg, et al. Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease. THYROID. 2003; 13 (6):547-551.診斷？第34頁(yè)/共50頁(yè)Grave病的處理 三種治療方案抗甲狀腺藥物：副作用；復(fù)發(fā)率高放射碘：治愈率高，永久性甲減風(fēng)險(xiǎn)較大手術(shù) 各有利弊，告知患者第35頁(yè)/共50頁(yè)干擾素治療導(dǎo)致甲狀腺功能異常干擾素治療導(dǎo)致甲狀腺功能異常長(zhǎng)期預(yù)后長(zhǎng)期預(yù)后CARLO CARELLA, et al. Long-T

26、erm Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.治療結(jié)束時(shí)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性是發(fā)生甲狀腺功能異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素觀察時(shí)間第36頁(yè)/共50頁(yè)結(jié)果提示 IFN治療后甲狀腺自身抗體（-）是發(fā)生甲狀腺自身免疫或功能障礙的保護(hù)因素。 與IFN相關(guān)的甲狀腺自身免疫并不是完全可逆的，一部分病人可發(fā)展

27、為慢性甲狀腺疾病。 IFN治療后高滴度的甲狀腺自身抗體與慢性甲狀腺自身免疫有關(guān)。 IFN治療后TgAb和TPOAb（+）是判斷甲狀腺功能障礙的標(biāo)志，即使在治療停止后若干年。經(jīng)IFN治療的、TAb陽(yáng)性的患者，應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能！第37頁(yè)/共50頁(yè)特殊問(wèn)題第38頁(yè)/共50頁(yè)干擾素干擾素仍可用于仍可用于治療伴有甲狀腺疾病患治療伴有甲狀腺疾病患者者 之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在將甲狀腺功能控制到正常范圍后開始干擾素治療 研究表明，干擾素一般不會(huì)加重之前存在的甲狀腺疾病，但仍有一些患者會(huì)可使原來(lái)存在的抗體滴度增加及TSH變化，這些患者可繼續(xù)使用原來(lái)的方案治療，大多可以獲得良好的控

28、制。C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa

29、 Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210第39頁(yè)/共50頁(yè)肝病患者容易發(fā)生甲狀腺功能異常 各種類型的肝病中，最常發(fā)生各種類型的肝病中，最常發(fā)生ESSESS 因?yàn)橛梢驗(yàn)橛蒚4T4向向T3T3轉(zhuǎn)化依賴的轉(zhuǎn)化依賴的1 1型脫碘酶活性下降，型脫碘酶活性下降，造成造成T4 T4 向向T3T3轉(zhuǎn)化的異常。轉(zhuǎn)化的異常。 不影響干擾素治療不影響干擾素治療R. MALIK and H. HODGSON. The relationship between the thyroid gland and the liver. Q J Med 2002; 95:559569.第40頁(yè)/共5

30、0頁(yè)干擾素治療的注意事項(xiàng)干擾素治療的注意事項(xiàng) 干擾素治療前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲狀腺超聲檢查 干擾素治療期間，每8-12周檢測(cè)血清TSH水平 干擾素治療結(jié)束后，仍要隨訪觀察。C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.MELANIE

31、DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210第41頁(yè)/共50頁(yè) 甲狀腺疾病與IFN相關(guān)性甲狀腺疾病 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機(jī)制 IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn) IFN相關(guān)性甲狀腺疾病的臨床處理第42頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺毒癥（甲亢）甲狀腺毒癥（甲亢）甲亢 甲狀腺本身功能亢進(jìn)，合成、分泌甲狀腺激素增加所致的甲狀腺毒癥Graves病占85%。破壞性甲狀腺毒

32、癥（一過(guò)性甲亢） 甲狀腺被炎癥破壞，濾泡內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺素過(guò)量進(jìn)入循環(huán)所致甲狀腺毒癥亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎亞臨床甲亢 TSH低于正常下限，T3、T4尚正常，不伴/伴有輕微的甲亢癥狀第43頁(yè)/共50頁(yè)甲狀腺抗體陽(yáng)性甲狀腺抗體陽(yáng)性Tg-Ab： 對(duì)甲狀腺無(wú)損傷作用， 診斷自身免疫性甲狀腺疾病同TPO-Ab；TR-Ab：TSH受體抗體 其中一個(gè)類型TSAb（甲狀腺刺激抗體）是Graves病致病性抗體第44頁(yè)/共50頁(yè)可能機(jī)制可能機(jī)制1 1IFNIFN的免疫調(diào)節(jié)作用的免疫調(diào)節(jié)作用 增加了甲狀腺細(xì)胞主要組織免疫性復(fù)合物類抗原的表達(dá)組織損傷、炎性反應(yīng) 刺激細(xì)胞因子、黏附分子等多種基因的轉(zhuǎn)錄 介導(dǎo)Th1調(diào)

33、節(jié)的免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致IFN、IL-2的生成 增強(qiáng)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的活性，刺激IL-6等細(xì)胞因子的釋放 降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能。第45頁(yè)/共50頁(yè)可能機(jī)制可能機(jī)制2 2IFNIFN對(duì)甲狀腺的直接作用對(duì)甲狀腺的直接作用 體外試驗(yàn)：IFN在人甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)聚集時(shí)，抑制TSH誘導(dǎo)的Tg、TPO、NIS等基因的表達(dá)，抑制碘攝取、甲狀腺素分泌； 甲狀腺細(xì)胞暴露于IFN，TSHR的基因表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)甲狀腺細(xì)胞死亡 提示IFN對(duì)甲狀腺細(xì)胞有直接毒性作用，發(fā)生不伴有甲狀腺抗體的甲功異常。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.第46頁(yè)/共50頁(yè)干擾素治療發(fā)生甲狀腺功能異常干擾素治療發(fā)生甲