大環(huán)內(nèi)脂課件

1、大環(huán)內(nèi)脂Chapter 40Macrolides, Lincomycins and vancomycin大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，林可霉素及萬(wàn)古霉素第一頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（Macrolides）是一組由2個(gè)脫氧糖分子與一個(gè)含1416個(gè)碳原子大脂肪大脂肪(zhfng)族內(nèi)酯族內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成的具有相似抗菌作用的一類(lèi)化合物。第二頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂 1. 14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)： 紅霉素、紅霉素、 克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素 2. 15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)： 阿奇霉素阿奇霉素 3.16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)： 麥迪霉素麥迪霉素(mi d mi s)、

2、吉他霉素、螺旋霉素、吉他霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 分 類(lèi)第三頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂抗菌作用抗菌作用(zuyng)與機(jī)制與機(jī)制作用作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)： 競(jìng)爭(zhēng)與23S rRNA （P位）結(jié)合，既阻斷了t-RNA結(jié)合到P位上，也抑制了新合成的肽?；鵷-RNA自A位移至P位，從而阻斷肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌(xjn)蛋白質(zhì)合成。16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 抑制肽酰基的轉(zhuǎn)移反應(yīng)肽?；D(zhuǎn)移酶肽?；D(zhuǎn)移酶14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成第四頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂抑抑制制(y(yzh)zh)細(xì)細(xì)菌菌蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)合合成成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)通常通常(t

3、ngchng)為抑菌藥為抑菌藥大劑量為殺菌藥大劑量為殺菌藥第五頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂耐藥機(jī)制(jzh)2.靶位的結(jié)構(gòu)靶位的結(jié)構(gòu)(jigu)改變改變 1.產(chǎn)生產(chǎn)生(chnshng)滅活酶滅活酶紅霉素脂酶和大環(huán)內(nèi)脂2-磷酸轉(zhuǎn)移酶可水解內(nèi)酯鍵，破壞內(nèi)酯環(huán)。產(chǎn)生核糖體甲基化酶，使細(xì)菌核糖體23S rRNA與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)合位點(diǎn)甲基化，導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生立體構(gòu)象改變，降低核糖體和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的親和力而引起高水平耐藥。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)和鏈陽(yáng)霉素B的作用部位相仿，故他們之間存在交叉耐藥現(xiàn)象。第六頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂耐藥機(jī)制(jzh)3.攝入減少攝入減少(jinsho) 4.外排增多外排增多(zn

4、 du) 編碼主動(dòng)外排系統(tǒng)的基因有mef基因和msr基因細(xì)菌細(xì)胞壁對(duì)藥物的通透性減少5. 核糖體突變核糖體突變堿基點(diǎn)突變： 23S rRNA 結(jié)構(gòu)域區(qū)和區(qū)內(nèi)能與抗生素直接結(jié)合的堿基點(diǎn)突變，可導(dǎo)致抗生素與核糖體親和力下降。核糖體蛋白突變： 使入口通道變窄，不能與藥物結(jié)合，降低藥物與靶位點(diǎn)的結(jié)合能力。第七頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂體內(nèi)(t ni)過(guò)程紅霉素不耐酸紅霉素不耐酸(nai sun)，易，易破壞破壞腸衣片腸衣片阿奇霉素，克拉阿奇霉素，克拉(kl)霉霉素耐酸素耐酸食物干擾紅霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收。第八頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂臨床(ln chun)應(yīng)用1鏈球菌感染鏈球菌感染

5、(gnrn)：急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎。2軍團(tuán)菌病軍團(tuán)菌病： 引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。3衣原體、支原體感染衣原體、支原體感染： 結(jié)膜炎、肺炎支原體、肺炎衣原體所致肺炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)感染、尿道炎、宮頸炎、盆腔炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染。紅霉素可在妊娠期間作為一線(xiàn)藥物紅霉素可在妊娠期間作為一線(xiàn)藥物(yow)治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)素類(lèi)禁忌證：嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎素類(lèi)禁忌證：嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎。第九頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂臨床(ln chun)應(yīng)用4棒狀桿菌屬感染棒狀桿菌屬

6、感染： 如白喉、棒狀桿菌敗血癥、紅癬等。紅霉素能根除白喉?xiàng)U菌.5其它其它 替代(tdi)青霉素用于對(duì)青霉素過(guò)敏的葡萄球菌、鏈球菌或肺炎球菌感染患者。 可作為治療隱孢子蟲(chóng)病以及弓形體病的備選藥物。 也用于治療敏感細(xì)菌所致的皮膚軟組織感染。第十頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐和腹瀉。2肝損害 長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起(ynq)膽汁郁積性肝炎，常見(jiàn)發(fā)熱、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等，停藥后可恢復(fù)。酯化后藥物如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等對(duì)肝臟的毒性更大，應(yīng)短期減量使用。3耳毒性 大劑量給藥或肝腎疾病患者、老年患者用藥后可引起耳毒性，主要表現(xiàn)為耳鳴、聽(tīng)力下降，前庭功能亦可受損。第十一

7、頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂不良反應(yīng)4過(guò)敏反應(yīng) 偶可出現(xiàn)藥熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，過(guò)敏性休克和血管神經(jīng)性水腫極為少見(jiàn)。5其他(qt)：克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺(jué)、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢(mèng)或意識(shí)模糊，停藥后癥狀逐漸減輕至消失。 第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂紅霉素（erythromycin）由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取獲得，1952年第一個(gè)用于臨床(ln chun)治療的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素1.對(duì)酸不穩(wěn)定，腸溶片或酯化物制劑2.對(duì)青霉素過(guò)敏的鏈球菌感染及耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染有效，是治療軍團(tuán)菌病、百日咳、空腸(kngchng)彎曲菌腸炎和支原體肺炎的首選藥3.治療厭氧

8、菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體、溶脲脲原體等非典型病原體所致的呼吸及泌尿生殖系統(tǒng)感染特點(diǎn)特點(diǎn)(tdin)目前已逐漸被第二、第三代產(chǎn)品替代第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂克拉(kl)霉素對(duì)酸的穩(wěn)定(wndng)，口服吸收迅速完全1.對(duì)酸的穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，降低了胃腸道刺激(cj)2.對(duì)需氧G+球菌、抗嗜肺軍團(tuán)菌、嗜血流感桿菌、支原體、衣原體活性?xún)?yōu)于紅霉素3.抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中最強(qiáng)者。4.對(duì)革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性，5.與其它藥物聯(lián)合可用于幽門(mén)螺桿菌感染和艾滋病病毒感染的治療。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)商品名：克拉仙日本大正公司開(kāi)發(fā)成功第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂阿奇霉素用于臨床(ln

9、 chun)的惟一的15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)1.對(duì)酸穩(wěn)定，降低了胃腸道刺激2.抗嗜肺軍團(tuán)菌、嗜血流感桿菌、支原體、衣原體活性?xún)?yōu)于紅霉素3. 口服吸收快、組織分布廣、細(xì)胞內(nèi)濃度高及t1/2長(zhǎng)（68h）等優(yōu)點(diǎn)，每日給藥一次即可。4.對(duì)革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性，5.對(duì)包柔螺旋體作用(zuyng)也較紅霉素強(qiáng)，6.對(duì)肺炎支原體的作用則為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最強(qiáng)者。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)(yudin)商品名：維宏、派奇、泰利特、希舒美第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)共性(gngxng)1.抗菌譜較窄，療效肯定，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng) 主要用于治療耐青霉素G以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染及對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏(gum

10、n)的患者2.耐藥性：同類(lèi)不完全交叉耐藥，與-內(nèi)酰胺類(lèi)無(wú)交叉耐藥3.能透過(guò)細(xì)胞膜，抑制細(xì)菌核糖體50S亞基23S rRNA結(jié)合，阻止肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。4.細(xì)菌與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的核糖體不同，故大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾乎無(wú)影響。5. 小劑量抑菌，大劑量殺菌。第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂鏈絲菌產(chǎn)生(chnshng)的林可胺類(lèi)堿性抗生素作用(zuyng)機(jī)制林可霉素克林霉素氯霉素與細(xì)菌核糖體50S亞基L16蛋白質(zhì)結(jié)合結(jié)合，阻斷肽?；鵷RNA從“A”位移至“P”位，使新的氨酰基t-RNA不能進(jìn)入被占據(jù)的“A”位而抑制(yzh)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；也可作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，阻止70S亞基

11、始動(dòng)復(fù)合體形成；還能清除細(xì)菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣，使細(xì)菌易被吞噬和殺滅。由于由于與紅霉素和氯霉素與紅霉素和氯霉素結(jié)合位點(diǎn)相似，結(jié)合位點(diǎn)相似，且紅霉素與核糖體的親和力較強(qiáng)，故且紅霉素與核糖體的親和力較強(qiáng)，故應(yīng)避免林可霉素類(lèi)與紅霉素合用，以免產(chǎn)生拮抗作用。應(yīng)避免林可霉素類(lèi)與紅霉素合用，以免產(chǎn)生拮抗作用。林可霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂林可霉素林可霉素(lincomycin)克林霉素克林霉素(clindamycin)臨床用途：臨床用途： 需氧G+球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性需氧球菌敏感； 厭氧菌

12、感染，無(wú)論革蘭陽(yáng)性或革蘭陰性厭氧菌，均有強(qiáng)大殺菌作用； 易滲入骨髓，金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎 對(duì)肺炎支原體、真菌(zhnjn)和病毒無(wú)效林可霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂耐藥性耐藥性： 核糖體結(jié)合點(diǎn)突變，或藥物誘導(dǎo)(yudo)甲基化酶表達(dá)而修飾核糖體結(jié)合點(diǎn)；藥物的酶解滅活。由于與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)相同，故與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)存在交叉耐藥性。林可霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）不良反應(yīng)不良反應(yīng)：1.胃腸反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性2. 偽膜性腸炎 甲硝唑或萬(wàn)古霉素通?？捎行?/p>

13、地控制此嚴(yán)重(ynzhng)不良反應(yīng)。（由難辨梭狀芽孢桿菌毒素引起）第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂萬(wàn)古霉素 （vancomycin）去甲(q ji)萬(wàn)古霉素（norvancomycin）萬(wàn)古霉素：50年代從東方鏈球菌培養(yǎng)液提取(tq)獲得去甲(q ji)萬(wàn)古霉素：50年代從諾卡菌屬培養(yǎng)液提取獲得糖肽類(lèi)抗生素作用機(jī)制作用機(jī)制 可牢固地結(jié)合到敏感菌細(xì)胞壁前體肽聚糖五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，抑制肽聚糖合成中的糖基轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)肽酶及DD-羧肽酶活性，阻止肽聚糖的進(jìn)一步延長(zhǎng)和交聯(lián)，阻斷構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁堅(jiān)硬結(jié)構(gòu)的高分子肽聚糖合成，造成細(xì)菌因細(xì)胞壁缺陷而破裂死亡第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂萬(wàn)古霉素 （

14、vancomycin）去甲(q ji)萬(wàn)古霉素（norvancomycin）抗菌作用抗菌作用(zuyng)：僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，特別是革蘭陽(yáng)性球菌，產(chǎn)生強(qiáng)大殺菌作用，包括敏感葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)去甲萬(wàn)古霉素是抗脆弱擬桿菌(gnjn)作用最強(qiáng)的抗生素肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和化膿性鏈球菌對(duì)本類(lèi)藥物高度敏感，棒狀桿菌和梭形桿菌也有一定敏感性，但放線(xiàn)菌則敏感性較差對(duì)所有革蘭陰性桿菌（極性大，不能穿過(guò)革蘭陰性菌外膜）無(wú)效厭氧菌無(wú)效。萬(wàn)古霉素類(lèi)一般對(duì)腸球菌無(wú)殺菌作用，但與氨基糖苷類(lèi)合用可產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用。第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂萬(wàn)古霉素 （vancomycin）去甲(q j

15、i)萬(wàn)古霉素（norvancomycin）耐藥性耐藥性：（一般不易：（一般不易(b y)產(chǎn)生耐藥性）產(chǎn)生耐藥性）對(duì)萬(wàn)古霉素類(lèi)耐藥的菌株有兩類(lèi)： 萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE） 腸球菌獲得了Van基因(jyn)，Van基因可編碼能修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶，可以D-乳酸或D-絲氨酸替代肽聚糖末端的D-丙氨酸，改變了細(xì)胞壁新生肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素類(lèi)親和力下降而產(chǎn)生耐藥性。第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂萬(wàn)古霉素 （vancomycin）去甲(q ji)萬(wàn)古霉素（norvancomycin）耐藥性耐藥性：（一般不易：（一般不易(b y)產(chǎn)生耐藥性）產(chǎn)生耐藥性）2

16、. 萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）（1）細(xì)胞壁增厚: 增加肽聚糖的合成，減少肽聚糖的脫落（2）細(xì)胞壁成分改變： 細(xì)胞壁非谷氨酰胺化的肽聚糖增多，阻止萬(wàn)古霉素進(jìn)入活性的靶位點(diǎn)（3）青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）變化(binhu)： PBP2超量產(chǎn)生，或 PBP4產(chǎn)生減少。萬(wàn)古霉素因與過(guò)多生成的的游離D-丙 氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，不能有效地作用于靶位而產(chǎn)生耐藥。（4）耐藥質(zhì)粒傳遞第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂臨床應(yīng)用：1適用于耐青霉素、耐頭孢菌素的革蘭陽(yáng)性菌所致嚴(yán)重感染，在治療MRSA感染和耐青霉素肺炎球菌感染方面特別有效，是治療包括敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、膿胸、骨髓炎和軟組織膿腫等MRSA

17、感染的首選藥。2治療對(duì)青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏患者的嚴(yán)重葡萄球菌感染。3對(duì)青霉素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥或治療失敗的腸球菌、鏈球菌心內(nèi)膜炎也能奏效，若與慶大霉素合用可增強(qiáng)療效。4萬(wàn)古霉素口服給藥對(duì)于治療難辨梭桿菌(gnjn)性偽膜性結(jié)腸炎有極好療效。萬(wàn)古霉素 （vancomycin）去甲(q ji)萬(wàn)古霉素（norvancomycin）1.口服難吸收，絕大部分經(jīng)糞便排泄，可用于難辨梭狀芽孢桿菌的消化道感染(gnrn)。2.不能肌內(nèi)注射，只能靜脈給藥體內(nèi)過(guò)程： 第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂1不屬于(shy)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的藥物是:A紅霉素 B林可霉素 C克拉霉素 D阿奇霉素 E羅紅霉素B第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂2下列(xili)不屬于影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素是:A青霉素類(lèi) B頭孢菌素類(lèi) C萬(wàn)古霉素 D林可霉素 D第二十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂3大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素抗菌作用機(jī)制是:A影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 B改變胞漿膜(jin m)的通透性 C抑制依賴(lài)于DNA的RNA多聚酶 D與核蛋白體50S亞基結(jié)合， 抑制t-RNA移位，阻滯肽鏈延長(zhǎng)D第二十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。大環(huán)內(nèi)脂3易滲入(shnr)骨組織中治療骨髓炎有效藥物是:A紅霉素 B白霉素 C氯