惡性血液病患者肝損傷現(xiàn)狀及防治

1、抗腫瘤藥物肝損傷的危害與防治血液病并發(fā)肝損傷1疾病導致肝損傷2藥物性肝損傷3血液病保肝治療4目目 錄錄 美國，血液病合并肝功能異常發(fā)生率20% 我國，血液病肝功能異常發(fā)生率15%35%化療前肝功異常18%左右化療藥物引起的藥物性肝損害，1015%因化療引起的肝損傷，發(fā)生重癥肝炎導致死亡的發(fā)生率10%左右 小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%Armitese J 0 ct al. Liver disease complicating the man-agement of acute leukemia during remission- Cancer，1978,41(

2、1);737李精明，急性白血病的肝功能損害，現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2004, 20(1):血液病血液病并發(fā)并發(fā)肝損傷流行病學肝損傷流行病學藥物性肝損傷感染免疫相關因素輸血血液制品溶血疾病本身侵犯肝臟 血液病并發(fā)肝損傷的原因主要有以下原因：抗腫瘤藥和抗生素是導致血液病患者藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的主要原因血液病并發(fā)肝損傷血液病并發(fā)肝損傷一些血液病本身常會造成肝損傷，如白血病、淋巴瘤等急性淋巴細胞白血病和晚期惡性淋巴瘤急性白血病疾病本身侵犯肝臟疾病導致肝損傷疾病導致肝損傷國外早期研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的淋巴瘤患者中肝活檢顯示40%的患者肝臟有損傷淋巴瘤肝損傷大

3、多屬繼發(fā)性，且為疾病晚期肝損傷是淋巴瘤預后不良的指標原發(fā)性肝臟非霍奇金淋巴瘤表現(xiàn)各異，從無癥狀患者偶然發(fā)現(xiàn)的肝功能異常到表現(xiàn)出肝病腦昏迷和致死性的暴發(fā)性肝衰竭均有發(fā)生非霍奇金淋巴瘤比 霍奇金淋巴瘤更易導致肝臟損傷疾病導致肝損傷疾病導致肝損傷疾病導致肝損傷疾病導致肝損傷臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)急性淋巴細胞白血病和晚期惡性淋巴瘤肝浸潤近年引起重視，臨床表現(xiàn)多樣化，包括肝臟腫大、肝臟占位病變及肝功能異常伴或不伴肝臟腫大白血病細胞肝內浸潤高達86.5%，急性白血病患者大多數(shù)存在肝內浸潤，白血病細胞肝內浸潤是肝功能受損的重要原因藥物性肝損傷DILI是指應用治療劑量的藥物時，肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應所引起

4、的疾病通常在藥物應用后590 d內發(fā)生。疾病的臨床表現(xiàn)各有不同，有暫時性的肝酶輕度升高也有導致死亡的暴發(fā)性肝功能衰竭藥物性肝損傷藥物性肝損傷患者的特異體質藥物的固有毒性藥物性肝損傷藥物性肝損傷機制機制藥物性肝損傷藥物性肝損傷分類分類DILI按其臨床特征可分為急性和慢性兩型：一般以第1次發(fā)病肝功能異常持續(xù)半年以內的肝損傷為急性2次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性急性肝損傷是DILI最常見的發(fā)病形式，約占90%以上 少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝臟毒性臨床監(jiān)測和防治的重點9 90%0%DILI按其臨床特征可分為急性和慢性兩型：急性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型

5、、混合型慢性肝損傷又分為慢性肝炎型、膽汁淤積型、脂肪肝型、肝血管病變型，甚至成為肝臟腫瘤藥物性肝損傷藥物性肝損傷分類分類藥物性肝損傷藥物性肝損傷高危人群高危人群血液病患者常見DILI，高危人群包括：飲酒者、懷孕、老年和伴隨使用其他藥物的患者病毒性肝炎患者先前有特定藥物發(fā)生不良反應病史的患者有基礎疾病的患者（如艾滋病、糖尿病等）DILI的高危因素有遺傳因素的患者HIV、乙肝病毒和丙肝病毒感染患者的DILI發(fā)生率增加可能是細胞因子不平衡造成的。有研究顯示糖尿病和飲酒是發(fā)生嚴重DILI的獨立危險因素此外，溶血、移植和輸血也是發(fā)生肝損傷的高危險因素藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起血液病患者

6、DILI的常見藥物：引起肝損傷占DILI的1/5 1/4直接損傷肝細胞使肝臟基礎病加重特別是病毒性肝炎由于潛在的肝臟疾病改變藥物的代謝和分泌，使作用時間延長，增加毒性抗腫瘤藥物可能通過以下3種途徑引起肝臟損害：藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起肝損傷占DILI的1/5 1/4環(huán)磷酰胺偶有引起肝功能異常的報道異環(huán)磷酰胺的肝不良反應不常見，肝功能異常的發(fā)生率約為3%烷化劑藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起肝損傷占DILI的1/5 1/4該類藥物主要在肝臟代謝，肝損害表現(xiàn)復雜多樣化抗代謝類1.37% 85%的白血病患者應用阿糖胞苷時出現(xiàn)肝功能損害；2.氟尿嘧啶主要在肝臟經雙氫嘧啶

7、脫氫酶(DPD)代謝，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物合用時（如奧沙利鉑等）；3.脫氧氟脲苷與靜脈氟尿嘧啶相比，肝臟不良反應增加，可引起肝細胞損傷和膽系狹窄，肝臟不良反應是時間和劑量依賴的，大多停藥后可減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，病情不可逆；4.吉西他濱通常引起一過性轉氨酶升高，膽紅素升高時引起肝毒性的風險增加：5.甲氨蝶呤大劑量使用時可引起60% 80%的患者轉氨酶急劇升高（ULN的210倍），但通常12周內自行恢復，長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎上引起肝癌的報道。藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起肝損傷占DILI的1/5 1/41. 蒽環(huán)類抗生素：代表藥物

8、為阿霉素，在肝臟代謝，80%經膽汁排泄。膽汁淤積會延遲阿霉素及其代謝產物清除，使不良反應增加。2. 米托蒽醌：肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌清除減少?？梢疝D氨酶一過性升高。3. 絲裂霉素：大劑量可能引起肝靜脈閉塞病( VOD)和轉氨酶升高。4. 氮烯咪胺：對肝臟血管有毒副作用，累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞?？鼓[瘤抗生素藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起肝損傷占DILI的1/5 1/41. 長春堿類可引起一過性轉氨酶升高2. 依托泊甙在大劑量使用時可引起B(yǎng)IL、轉氨酶.ALP升高3. 紫杉類通過肝細胞色素P450代謝、膽汁排泄。轉氨酶、ALP的輕度升高會降低紫杉醇的清除，

9、增加藥物不良反應作用于微管的抗腫瘤藥藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起肝損傷占DILI的1/5 1/41. 鉑劑：標準劑量順鉑可引起轉氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積2. 伊馬替尼通過細胞色素P450代謝，1%5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，通常在治療第1年出現(xiàn)，有嚴重肝不良反應的報道。鉑劑靶向藥物藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物引起肝損傷占DILI約13%1.頭孢類：在頭孢菌烷類抗菌藥物使用過程中，需要注意的是，頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢美唑等藥物可能引起需要住院治療的肝損傷。2.喹諾酮類：該類藥物中曲伐沙星因頻發(fā)重癥肝損傷而被終止銷售。3.四環(huán)素類：四環(huán)素

10、引發(fā)的肝損傷主要出現(xiàn)在采用大劑量靜脈給藥的患者，呈類似于Reye綜合征的微小囊狀脂肪肝的癥狀，有時病情嚴重。米諾環(huán)素所致肝損傷的發(fā)生率較高，有很多重癥、甚至死亡病例的相關報道。4.抗真菌藥物：氟康唑導致轉氨酶水平升高的發(fā)生率約為25%。在經驗治療的血液病患者中，肝酶升高的比例卡泊芬凈為12.5%，兩性霉素為14.3%；總膽紅素(TBIL)升高的比例卡泊芬凈為9.4%，兩性霉素為10.7 %。藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物對硫唑嘌呤不良反應的回顧性研究發(fā)現(xiàn)其引發(fā)的肝功能損害比例達38. 3%，主要類型為黃疸，或合并膽汁淤積的混合型黃疸。環(huán)孢素致肝損害的發(fā)生率為10%50%，肝毒性最常見

11、的表現(xiàn)為高膽紅素血癥。藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物該類藥物具有肝毒性，有研究報道會引起膽汁淤積型黃疸，且與肝臟的病理改變具有相關性，如肝紫癜、肝局灶性結節(jié)增生、分化良好的肝細胞瘤、肝細胞癌藥物性肝損傷藥物性肝損傷常見藥物常見藥物血液病患者發(fā)生血液病患者發(fā)生DILIDILI的危害的危害 DILI可造成患者嚴重的肝功能損傷，可以發(fā)展為肝功能衰竭甚至導致死亡。 由于肝功能損傷，迫使化療強度減輕，從而影響化療的療效，發(fā)生肝損傷的惡性血液病如淋巴瘤患者中位生存期縮短。因此，積極防治DILI對血液病患者具有重要意義。藥物性肝損傷的治療原則藥物性肝損傷的治療原則確定是否需要停用導致肝損害的藥物促

12、進肝毒性藥物的清除及應用解毒劑、免疫抑制劑治療應用抗炎保肝藥物：百賽諾等231 藥物性肝損傷的預防藥物性肝損傷的預防 了解藥物性肝病的最新信息，盡量避免應用有肝損傷的藥物，如必須使用，應從小劑量開始，密切監(jiān)測,合用保肝藥（抗腫瘤藥等） 避免超劑量服藥和療程過長，避免頻繁用藥或多種藥物混合應用，高度重視中草藥引起的肝損傷 注意原有疾病可能誘發(fā)藥物性肝損傷，對肝腎功能不良的患者應注意減量應用 避免各種促進或誘發(fā)藥物性肝損傷的因素如：空腹服藥；長期營養(yǎng)不良狀態(tài)下服藥；嗜酒者或飲酒后服藥；與苯巴比妥或氯丙嗪類藥物同時服用 加強宣教，合理用藥；及時報告藥物應用中出現(xiàn)的不良反應 加強藥物性肝病的監(jiān)測；完善

13、上市后藥物不良反應的報告系統(tǒng)；建立、健全藥物性肝病的數(shù)據(jù)庫 對于高危人群可考慮給予保肝藥物預防性保肝。 藥物性肝損傷的預防藥物性肝損傷的預防雙環(huán)醇雙環(huán)醇：百賽諾(雙環(huán)醇片)我國第一個具有國際自主知識產權的國家一類抗肝炎新藥，抑制自由基的生成，抑制炎癥因子的表達和活性。保護細胞膜，減輕肝細胞損傷；保護線粒體，改善線粒體功能；保護細胞核，抑制肝細胞凋亡。甘草酸制劑甘草酸制劑：類固醇樣作用，抗炎保肝及改善肝功能的作用；不良反應：有潴鈉排鉀作用，少數(shù)病人可發(fā)生浮腫、低血鉀和血壓升高，高血壓患者慎用多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿：是構成所有細胞膜和亞細胞膜的重要組成部分，以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相

14、結合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，改善脂質代謝，恢復肝臟功能，抑制肝星狀細胞活化、防治肝纖維化等功能，主要的不良反應：少見消化道反應腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸:存在于人體所有組織的和體液中的一種生理活性分子, 可恢復腺苷蛋氨酸合成酶活性，恢復其轉甲基作用和轉硫基作用，改善膜流動性，提高谷胱甘肽水平常用保肝藥物常用保肝藥物楊棟林,何祎,翟衛(wèi)華等.雙環(huán)醇預防惡性血液病患者化療后急性藥物性肝損傷的前瞻性隨機對照研究.胃腸病學和肝病學雜志,2013,22(5):461-465.預防惡性血液病患者化療后急性藥物性肝損傷的前瞻性隨機對照研究百賽諾中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(天津血液研究所)病例選擇病例選擇入選

15、病例基線特征分析性別男128例次，女91例次中位年齡中位年齡32歲（11歲-58歲)病種種類急性髓系白血病127例次；急性淋系白血病92例次；治療狀態(tài)初治患者31例次；復治患者188例次；治療方案強烈化療、標準化療、標準Ara-C組、小劑量Ara-C組、激素化療組基礎肝功能正常/輕度異常以上各臨床特征在基線期2組無顯著性差異，P0.05前瞻性選擇2010年6月至2011年8月住院化療的惡性血液病患者219例次入選標準入選標準入選標準（共219例次）肝功能正常患者ALT、AST、ALP、TBIL和DBIL均在正常范圍內肝功能異?；颊逜LT、AST、ALP、TBIL、DBIL等各項肝功能指標有輕度

16、異常，但數(shù)值未達到肝損傷標準者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陰性，排除各種病毒性肝炎引起的肝功能異常，無臟器功能不全。肝損傷預防方法肝損傷預防方法入組化療患者219例次，隨機分為2組方案：自化療第1d起，兩組療程均為3周，若化療方案為28d，則連續(xù)口 服4周。如發(fā)生肝損傷，則聯(lián)合其他護肝藥物治療。觀察指標：每組患者化療前及化療后每周進行肝功能檢測，主要包括ALT、 AST、ALP、TBIL、DBIL等。統(tǒng)計學處理：統(tǒng)計分析采用SPSS16.0軟件。率的比較采用卡方檢驗，P2ULN，ALP正?；蚱浔戎礡(ALT/ALP)5，則診為“肝細胞性肝損傷”；若ALP2ULN，ALT正常或R2， 則診

17、為“膽汁淤積性肝損傷”；若ALT2ULN，ALP升高，且2R2ULN，ALP、ALT正常，則診為“膽紅素代謝障礙型肝損傷”2。n 化療后發(fā)生肝損傷者定義為預防失敗： 肝損傷標準：在缺乏組織學檢查依據(jù)的情況下，ALT或DBIL升高達正常 上限2倍以上（2ULN），或AST、ALP和TBIL同時升高， 且其中之一升高達正常上限2倍以上。化療方案簡介化療方案簡介化療方案介紹（所有患者均于骨髓抑制期加用伊曲康唑口服液預防真菌感染，骨髓造血功能恢復后停用）AML治療方案1.標準劑量阿糖胞苷（Ara-c）方案： 3藥方案高三尖杉酯堿+ Ara-c+ 柔紅霉素或2藥方案Ara-c+ 柔紅霉素/去甲氧柔紅霉素

18、/吡柔比星/米托蒽醌；2.中劑量Ara-c方案： Ara-c+去甲氧柔紅霉素/吡柔比星/米托蒽醌；3.小劑量Ara-c方案： CAG方案（粒細胞集落刺激因子+ 阿克拉霉素+ Ara-c）;ALL治療方案1.含2周以上皮質激素的化療方案：標準28d方案長春地辛+ 環(huán)磷酰胺+ 柔紅霉素/米托蒽醌/吡柔比星+ 潑尼松/14d化療方案（藥物和劑量同上，療程14d）或大劑量甲氨蝶呤（2g/m2）聯(lián)合14d化療方案；2.含標準劑量Ara-c方案：EOACP方案長春地辛+環(huán)磷酰胺+ 足葉乙甙(VP-16) + Ara-c+ 潑尼松；3.含中劑量Ara -c方案：DOAME方案（長春地辛 + Ara-c+米托

19、蒽醌+ VP-16+ 地塞米松）。組別總例數(shù)成功例數(shù)失敗例數(shù)預防失敗率P值百賽諾預防組1161041210.3%0.005腺苷蛋氨酸預防組97732424.7%結果結果百賽諾對化療藥物導致肝損傷的預防效百賽諾對化療藥物導致肝損傷的預防效果明顯優(yōu)于對照組果明顯優(yōu)于對照組*預防失敗率*05101520253010.324.7*與腺苷蛋氨酸預防組相比P0.01百賽諾預防組腺苷蛋氨酸預防組結果結果不同疾病種類患者分組預防效果比較不同疾病種類患者分組預防效果比較 組別總例數(shù)成功例數(shù)失敗例數(shù)預防失敗率P值ALL組（急性淋系白血?。┌儋愔Z組484536.3%0.016腺苷蛋氨酸組41311024.4%AML

20、組（急性髓系白血?。┌儋愔Z組6859913.3%0.093腺苷蛋氨酸組56421425.0%按照疾病種類比較預防效果，百賽諾組預防失敗率均明顯低于腺苷蛋氨酸組，有統(tǒng)計學意義：組別總例數(shù)成功例數(shù)失敗例數(shù)預防失敗率P 值初治組百賽諾組171615.9%0.067腺苷蛋氨酸組149535.7%復治組百賽諾組99881111.1%0.044腺苷蛋氨酸組83641922.9%按照治療狀態(tài)比較預防效果，對于復治患者百賽諾組預防失敗率明顯低于腺苷蛋氨酸組，有統(tǒng)計學意義：結果結果不同治療狀態(tài)患者分組預防效果比較不同治療狀態(tài)患者分組預防效果比較 結果結果不同基礎肝功能患者分組預防效果比較不同基礎肝功能患者分組預

21、防效果比較 組別總例數(shù)成功例數(shù)失敗例數(shù)預防失敗率P值肝功能正常組百賽諾組756879.3%0.019腺苷蛋氨酸組72551723.6%肝功能異常組百賽諾組4136512.2%0.186腺苷蛋氨酸組2518728%按照基礎肝功能比較預防效果，對于肝功能正常的患者百賽諾組預防失敗率明顯低于腺苷蛋氨酸組，有統(tǒng)計學意義：結果結果不同化療方案患者分組預防效果比較不同化療方案患者分組預防效果比較組別總例數(shù)成功例數(shù)失敗例數(shù)預防失敗率P值強烈化療組百賽諾組2723414.8%0.456腺苷蛋氨酸組1914526.3%標準化療組百賽諾組898189.0%0.007腺苷蛋氨酸組78591924.4%標準劑量Ara

22、-c組百賽諾組474348.5%0.074腺苷蛋氨酸組46361021.7%小劑量者Ara-c組百賽諾組129325%1.000腺苷蛋氨酸組86225%激素為主化療組百賽諾組302913.33%0.016腺苷蛋氨酸組2417729.2%結結 果果兩組安全性比較兩組安全性比較組別藥物不良反應百賽諾預防組患者耐受性較好，未發(fā)生不良反應腺苷蛋氨酸預防組出現(xiàn)6例不良反應事件：腹脹2例，腹痛1例，惡心、嘔吐3例，患者因不能耐受而停用腺苷蛋氨酸，不良反應事件發(fā)生率為5.8%n 該前瞻性、隨機、對照研究表明，百賽諾百賽諾 對惡性血液病化療所致的急性藥物性肝損傷預防成功率為89.7%，明顯高于腺苷蛋氨酸對照組

23、的75.3%，有統(tǒng)計學意義。n 在基礎肝功能正常、復治、接受激素為主化療方案的ALL患者，百賽諾百賽諾的預防效果明顯優(yōu)于腺苷蛋氨酸。研究結論（一）研究結論（一）用藥期間，百賽諾百賽諾組未發(fā)生不良事件，耐受性良好，腺苷蛋氨酸對照組有5.8%的患者因不能耐受而停藥。百賽諾百賽諾對惡性血液病患者化療后所致的急性藥物性肝損傷具有良好的預防作用，安全性高，從而保證了化療的按時足量進行。研究結論（二）研究結論（二）*雙環(huán)醇有效治療化療藥物所致肝損傷雙環(huán)醇有效治療化療藥物所致肝損傷涂贇,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究.醫(yī)學研究雜志,2012,41(7)：156-158.153例非小細胞肺癌

24、化療藥物性肝損傷的患者，隨機分為兩組方案：經治療肝功能恢復正常后再按照原方案和劑量化療，同時，兩組各自繼續(xù)口服保肝藥物對肝損傷進行預防，再完成2個周期化療百賽諾組：77例，口服雙環(huán)醇片 50mg，tid甘草酸二銨組：76例，口服甘草酸二銨膠囊 150mg，tid雙環(huán)醇有效預防化療藥物所致肝損傷雙環(huán)醇有效預防化療藥物所致肝損傷26.4654.0128.5556.2510.7015.4327.7680.2129.4681.0411.3316.870102030405060708090基線期再次化療2個周期末基線期再次化療2個周期末基線期再次化療2個周期末ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(mol/L)* *與甘草酸二銨組相比與甘草酸二銨組相比，P P0.010.01百賽諾組甘草酸二銨組* *涂贇,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性