關(guān)于-國(guó)內(nèi)治療疼痛藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)的考慮要點(diǎn)

1、.發(fā)布日期20071121欄目化藥藥物評(píng)價(jià) >>綜合評(píng)價(jià)標(biāo)題關(guān)于國(guó)內(nèi)治療疼痛藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)的考慮要點(diǎn)黃欽王水強(qiáng)馬玉楠部門正文內(nèi)容j審評(píng)四部八室 黃欽王水強(qiáng)馬玉楠一、前言根據(jù)國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)（IASP ）的定義，疼痛可被描述為一種與急性或潛在組織損傷相關(guān)的不適感覺(jué)和情感體驗(yàn)。疼痛的分類很復(fù)雜繁多，按病程長(zhǎng)短可分為急性和慢性，按發(fā)病機(jī)制可分為傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、癌痛等，按疼痛的強(qiáng)度又可分為輕、中、重度。而由于人類對(duì)疼痛的認(rèn)識(shí)尚不是 完全清楚，由此診斷、治療的臨床實(shí)踐也存在某些混亂和不明確性。如何考慮用于疼痛治療適應(yīng)癥的藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的基本原則，使其與當(dāng)前的臨床實(shí)踐和科學(xué)認(rèn)

2、識(shí)相統(tǒng)一，則是一個(gè)較為棘手的問(wèn)題， EMEA今年擬定了若干疼痛治療藥物的臨床研究考慮要點(diǎn)，而FDA也曾經(jīng)制定過(guò)多個(gè)指導(dǎo)原則，但多數(shù)已過(guò)時(shí)，廢棄不用，而新的也正在擬定之中。從這些先進(jìn)國(guó)家 當(dāng)前的進(jìn)展中，我們可以捕捉到其共同的動(dòng)向和趨勢(shì)：疼痛指導(dǎo)原則的更新較快，隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)水平的不斷深入，也必然及時(shí)對(duì)其重新考慮。疼痛的分類趨向以發(fā)病機(jī)制為原則。疼痛的適應(yīng)癥越來(lái)越具體化，含糊籠統(tǒng)的泛泛意 義的適應(yīng)癥已多不使用。在學(xué)習(xí)和消化先進(jìn)國(guó)家思路的基礎(chǔ)上，我們結(jié)合國(guó)內(nèi)的具體情況提出以下考慮要點(diǎn)。由于偏頭痛等頭痛疾病的機(jī)制和治療較為特殊，將另文闡述，本文不涉 及該類藥物。二、考慮要點(diǎn)（一）適應(yīng)癥疼痛的適應(yīng)癥的獲準(zhǔn)

3、應(yīng)根據(jù)所針對(duì)的具體疼痛模型的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果 最終確定。對(duì)于同一個(gè)疼痛模型的療效和安全性須經(jīng)過(guò)重復(fù)的研究驗(yàn)證。一般地，希望有數(shù)個(gè)研究能夠支持所報(bào)的適應(yīng)癥，舉例如下： 為獲準(zhǔn)上市，申報(bào)用于手術(shù)急性疼痛的藥物應(yīng)當(dāng)顯示對(duì)于軀體性（如大的整形手術(shù)）和內(nèi)臟性疼痛（腹部、婦產(chǎn)科和胸科手術(shù)）的安全性和有效性。對(duì)于內(nèi)臟性和軀體性之間的相互外推是不允許的。 對(duì)于特定模型的局限研究，其適應(yīng)癥僅限于定位為具體的疼痛，如大的整形手術(shù)后的疼痛。 對(duì)于適應(yīng)癥為除外原發(fā)性痛經(jīng)的車5中度急性疼痛，可以用2個(gè)以上的不同疼痛模型（如一個(gè)研究針對(duì)拔牙，一個(gè)研究針對(duì)扭傷）的研究來(lái)支持。對(duì) 于急性疼痛適應(yīng)癥，有效性應(yīng)當(dāng)在針對(duì)間歇性疼痛

4、發(fā)作時(shí)重復(fù)使用情況下進(jìn) 行評(píng)價(jià)。 對(duì)于一般的輕中度慢性疼痛適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是一個(gè)研究針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，另一個(gè)研究針對(duì)慢性內(nèi)臟性疼痛（如慢性骨盆痛）患者。 針對(duì)一種神經(jīng)病理性疼痛情況的研究只能支持限定的特指適應(yīng)癥（如皰疹后疼痛，中風(fēng)后疼痛綜合征）。對(duì)于申報(bào)周圍神經(jīng)病理性疼痛”適應(yīng)癥，試驗(yàn)藥物的有效性應(yīng)當(dāng)在周圍神經(jīng)痛的多種情況下都得以證實(shí)，如皰疹后疼 痛，糖尿病性神經(jīng)痛。而針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的適應(yīng)癥一般應(yīng)在周圍神經(jīng)痛 模型和中樞神經(jīng)痛模型 （如中風(fēng)后疼痛）均得到證實(shí)（因?yàn)殡m然中樞病變能 夠?qū)е轮車窠?jīng)痛，但周圍病變卻不一定與中樞神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)）。 由于發(fā)病機(jī)制的性質(zhì)不同，頭痛相關(guān)的

5、適應(yīng)證（偏頭痛，緊張性頭痛和叢集性頭痛等）應(yīng)單獨(dú)審批。（二）臨床研究的方法學(xué)1 .所研究疾病的特征針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的疼痛模型的特征一定要明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)病史 和檢查，診斷時(shí)需考慮疼痛的特點(diǎn)和部位以及疼痛相關(guān)的陰性和陽(yáng)性現(xiàn)象（感覺(jué)的異常）。感覺(jué)異常的評(píng)估應(yīng)采用有效的儀器。應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試（如Frey filaments device 或標(biāo)準(zhǔn)的溫度工具等等），這些定量測(cè)試會(huì)有助于對(duì)極度疼痛和痛覺(jué)降低的治療效果進(jìn)行定量，也有助于區(qū)分對(duì)不同疼痛的治療效果。急性疼痛的特征是病程在一個(gè)月以內(nèi)，一般伴有顯著性組織損傷，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性增強(qiáng)， 病變愈合后疼痛消失，疼痛反應(yīng)具有保護(hù)功能。而慢性疼痛的特征是疼

6、痛持續(xù)時(shí)間超過(guò)3-6月或更久，病變愈合后疼痛依然存在，疼痛反應(yīng)通常不具有保護(hù)作用，并且影響機(jī)體健康和功能。神經(jīng)病變性疼痛，常被患者描述為尖銳的、中彈樣、電擊感、燒灼感、穿刺感等種種不同， 這種疼痛主要有以下癥狀群構(gòu)成：感覺(jué)缺失，感覺(jué)遲鈍，異常疼痛，疼痛過(guò)敏和痛覺(jué)異常。疼痛一般持續(xù)存在，有時(shí)間或周期性波動(dòng)， 可能無(wú)法預(yù)知（如皰疹后神經(jīng)痛），多發(fā)性神經(jīng)病變疼痛通常伴發(fā)感覺(jué)/運(yùn)動(dòng)功能喪失。神經(jīng)病變性疼痛通常與情緒、睡眠、疲勞狀況有關(guān)聯(lián)，因此可 能影響患者的生理和心理狀態(tài)。以病因?yàn)榛A(chǔ)的分類，常將其分為代謝性、外傷性、感染性、缺血性、 遺傳性、中毒性、免疫介導(dǎo)性、特發(fā)性和壓迫性等等（參見(jiàn)下表），電生理

7、 指標(biāo)可能隨病人伴發(fā)疾?。ㄈ鐗浩劝Y狀、多發(fā)性神經(jīng)病變等）而改變，但是 與疼痛進(jìn)展（改善或加?。┑年P(guān)聯(lián)性不大。因此電生理指標(biāo)被認(rèn)為有助于明 確病因，但不能用作疼痛特征的診斷手段。而疼痛分布的檢查可以反映神經(jīng)損傷的范圍，可以提示中樞性感覺(jué)異常。表一 神經(jīng)病理性疼痛的常見(jiàn)病因2 .研究的患者人群探索性治療研究的研究人群必須能夠代表目標(biāo)人群的人口學(xué)特征（年齡、性別和人種）和臨床特征，入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須考慮藥物的作用機(jī)理。探索性研究目的應(yīng)當(dāng)是獲取關(guān)于最佳的劑量和療程、起效時(shí)間、最大療效和療效維持時(shí)間的數(shù)據(jù)。單劑量和多劑量的研究應(yīng)當(dāng)在該階段完成。確證性治療研究應(yīng)當(dāng)針對(duì)所報(bào)適應(yīng)癥，考慮急性、慢性、周圍性

8、和中樞性、軀體性、內(nèi)臟性疼痛和腫瘤疼痛模型。研究報(bào)告應(yīng)當(dāng)對(duì)所采用的疼痛模型的疼痛強(qiáng)度給予詳細(xì)的闡述和討論。急性和慢性疼痛的普通適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)基于輕、中、重不同疼痛強(qiáng)度的內(nèi)臟性和軀體性疼痛的研究。下表列出一些疼痛的不同模型以供參考。申請(qǐng)者也可采用一些經(jīng)合理論證的其他模型。表二 確證性研究的常用疼痛模型3 .固定和/或可變的給藥方案申請(qǐng)人還應(yīng)當(dāng)考慮目標(biāo)人群的給藥途徑并論證其合理性，通常采用最簡(jiǎn) 單的給藥途徑。4 .對(duì)照藥的選擇要求進(jìn)行與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照研究。如果已有標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物，則 應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)含有陽(yáng)性對(duì)照組的三觀察組對(duì)照試驗(yàn)（參見(jiàn)研究設(shè)計(jì)節(jié)）。在具有足夠把握度的情況下，可以降低安慰劑對(duì)照組的入選

9、病例數(shù)。5 .研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)多數(shù)研究，尤其是確證性試驗(yàn)，采用隨機(jī)平行組設(shè)計(jì)。而在慢性疼痛或 復(fù)發(fā)性疼痛（如婦女痛經(jīng)）的探索性試驗(yàn)研究中，也可以采用交叉設(shè)計(jì)，但 應(yīng)當(dāng)注意交叉效應(yīng)的清洗等問(wèn)題。全面評(píng)價(jià)有效性、 安全性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是試驗(yàn)藥/陽(yáng)性對(duì)照/安慰劑三組隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)，因?yàn)檫@樣的設(shè)計(jì)提供的信息最 多。如果安慰劑對(duì)照不可能，試驗(yàn)藥又不能顯示比陽(yáng)性對(duì)照優(yōu)效時(shí)，估計(jì)陽(yáng)性對(duì)照藥的預(yù)期效果就至為重要了，非劣效設(shè)計(jì)中，界值的確定應(yīng)從統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和臨床意義兩方面來(lái)綜合考慮。選擇的陽(yáng)性對(duì)照藥是否合適也需要進(jìn)行論證，可以根據(jù)研究目標(biāo)從批準(zhǔn) 的適應(yīng)癥、用法用量、作用機(jī)理、起效時(shí)間、治療時(shí)間、安全性方面進(jìn)行考 慮。在

10、非安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中可以應(yīng)用急救藥物，不鼓勵(lì)應(yīng)用多于一種的藥 物，應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)方案中明確應(yīng)用急救藥物的適合情況，有時(shí)應(yīng)用急救藥物還能反證藥物的有效性。急救藥物的選擇合理性也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行論證。試驗(yàn)觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)根據(jù)適應(yīng)癥來(lái)確定，對(duì)于急性的情況，觀察時(shí)間僅限 于臨床處理，對(duì)于慢性的情況，在選擇適當(dāng)?shù)难芯磕Ｐ秃?，?yīng)當(dāng)考慮較長(zhǎng)的觀察時(shí)間以考察安全性、有效性。對(duì)慢性治療的耐受性情況應(yīng)當(dāng)進(jìn)行研究， 除非有特別的理由。神經(jīng)病理性疼痛研究時(shí)間應(yīng)當(dāng)為至少達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定劑量 治療后12周，以便排除暫時(shí)的療效。對(duì)于慢性疼痛應(yīng)當(dāng)進(jìn)行維持給藥的耐 受性的考察，例如在 612月時(shí)采用開放的無(wú)安慰劑的延伸期治療觀察。 對(duì)其試驗(yàn)質(zhì)量的

11、評(píng)估和監(jiān)查應(yīng)當(dāng)與雙盲期間相同。臨床研究中還應(yīng)當(dāng)特別注意合并用藥和非藥理性的緩解疼痛的措施，應(yīng)當(dāng)盡量避免任何影響疼痛感覺(jué)的方面（如理療、手術(shù)和心理治療）或在試驗(yàn)組和對(duì)照組維持均衡性。既往的治療疼痛藥物的暴露史可能會(huì)影響結(jié)果的解釋，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行討論， 必要時(shí)應(yīng)該在方案中設(shè)計(jì)亞組分析。由于心理因素可以影響疼痛的感覺(jué)，因此對(duì)于慢性疼痛試驗(yàn)中的入選患 者，推薦運(yùn)用合適的量表對(duì)焦慮和抑郁狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。此外，入選患者時(shí)還應(yīng)當(dāng)考慮在家里和在醫(yī)院環(huán)境情況的不同對(duì)疼痛體驗(yàn)的 影響。聯(lián)合應(yīng)用其它藥物應(yīng)當(dāng)對(duì)聯(lián)用給患者的獲益性進(jìn)行清楚的闡述。6 .疼痛療效終點(diǎn)及機(jī)體功能和傷殘情況評(píng)價(jià)目前有多個(gè)評(píng)估疼痛的量表和方法，但都存在

12、著各自的缺點(diǎn)。最常使用 的是視覺(jué)類比量表（VAS ）和數(shù)字化疼痛量表（NPS ）。VAS是連續(xù)的變 量，NPS是不連續(xù)的變量。對(duì)這二量表的修定未經(jīng)可靠性驗(yàn)證。語(yǔ)言描述 評(píng)分量表（PDS）有時(shí)對(duì)某些患者更易使用，和 VAS存在一定的相關(guān)性。目前已有多個(gè)多維量表（如 McGill疼痛問(wèn)卷MPQ, McGill疼痛問(wèn)卷簡(jiǎn) 表SF-MPQ ,明尼蘇達(dá)多重個(gè)性量表），但由于較難使用， 因而臨床試驗(yàn)中 應(yīng)用較少。但是癌痛是相對(duì)復(fù)雜的，因此常常應(yīng)用此類量表。此外還有一些 特別為神經(jīng)痛設(shè)計(jì)的量表也時(shí)常見(jiàn)到，如神經(jīng)病變性疼痛量表NPS,神經(jīng)病變性疼痛癥狀表 NPSI、（SF）McGill疼痛調(diào)查表等，但后者的應(yīng)

13、用時(shí)間不 長(zhǎng)，對(duì)其效度和信度尚須驗(yàn)證。還有一些量表用以評(píng)估疼痛的認(rèn)知和行為影響因素（如疼痛的心理學(xué)量表PPI , McGill廣泛疼痛問(wèn)卷 CPQ ,疼痛和多維疼痛量表 PPMPI ）。主要和次要療效終點(diǎn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)適應(yīng)癥和研究設(shè)計(jì)確定，研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)指 標(biāo)選擇的合理性和科學(xué)性進(jìn)行闡述。一般地，療效指標(biāo)有： PID :特定時(shí)間疼痛強(qiáng)度差別（量表評(píng)價(jià)） PR:特定時(shí)間疼痛緩解（量表評(píng)價(jià)）起效時(shí)間和鎮(zhèn)痛維持時(shí)間至用急救藥物時(shí)間治療失敗率和至撤藥時(shí)間（這些指標(biāo)尤其對(duì)嚴(yán)重疼痛和癌痛有用）給定期間的最大疼痛度急救藥的用量阿片類減少量患者總體評(píng)價(jià)達(dá)到預(yù)定的疼痛緩解度的患者比例刺激誘發(fā)的疼痛的功能分有效的問(wèn)卷評(píng)分

14、總體有效標(biāo)準(zhǔn)如有可能，盡量以特定時(shí)間的絕對(duì)疼痛打分或疼痛強(qiáng)度差為主要終點(diǎn)，并參照打分的分析將結(jié)果表達(dá)成有效/無(wú)效的方式，有效和無(wú)效的定義應(yīng)在研究方案中預(yù)先確定。對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛，一般將患者疼痛打分與基線比 降低的比例達(dá)30%50% （疼痛緩解率）者判定為有應(yīng)答。建議將兩組間 疼痛緩解率的比較作為主要終點(diǎn)。對(duì)于0-10分尺度，疼痛強(qiáng)度降低 2分以上作為有應(yīng)答時(shí)，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，當(dāng)設(shè)定有應(yīng)答的界值有所不同時(shí)， 還需要對(duì)其設(shè)定的新界值進(jìn)行靈敏度分析。簡(jiǎn)單的疼痛尺度（如VAS orNRS）可評(píng)估進(jìn)行中的、發(fā)作的和誘發(fā)的疼痛的強(qiáng)度。電生理指標(biāo)不應(yīng)作為 適當(dāng)?shù)寞熜ЫK點(diǎn)。對(duì)于先發(fā)鎮(zhèn)痛（pre-empti

15、ve ）藥（是指在疼痛剌激前預(yù)先使用局麻藥行 局部神經(jīng)阻滯，防止傷害剌激的傳入，或使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，降低中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的敏感性，從而減輕術(shù)后切口疼痛。），應(yīng)當(dāng)以特定時(shí)間的疼痛強(qiáng)度為 主要療效指標(biāo)，可以將至第一次用急救藥時(shí)間或急救藥總用量作為協(xié)同的主 要療效才旨標(biāo)（co-primary endpoint ）。如臨床研究是針對(duì)手術(shù)后立即給藥的患者或者ICU患者，伴隨使用鎮(zhèn)靜類藥物，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)臏y(cè)量患者鎮(zhèn)靜程度的適當(dāng)方法（如 Ramsay打分 等有效方法）。次要終點(diǎn)可以是感覺(jué)遲鈍，異常疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏，再刺激誘導(dǎo)的疼痛的 改變，情緒、睡眠情況，患者總體評(píng)估，功能性和社會(huì)性評(píng)分和生活質(zhì)量測(cè) 估。對(duì)于眾

16、多次要療效指標(biāo)，需要根據(jù)次要研究的目的確定其在研究中的輕 重主次。研究者需要對(duì)這些終點(diǎn)選擇最合適的評(píng)估工具并進(jìn)行驗(yàn)證，并且對(duì)于再刺激誘導(dǎo)的疼痛、感覺(jué)遲鈍，異常疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏的評(píng)估需要用校正儀 器進(jìn)行定量感覺(jué)測(cè)定和標(biāo)準(zhǔn)化。7.安全性問(wèn)題根據(jù)作用機(jī)理對(duì)藥物潛在的不良事件進(jìn)行系統(tǒng)的分析，對(duì)于某類代表藥 物（如阿片類和非管體抗炎藥）的已知的最常見(jiàn)不良事件也應(yīng)進(jìn)行分析。對(duì)于限制了長(zhǎng)期給藥耐受性的不良事件（如阿片類藥物出現(xiàn)便秘的不良事件）需要特別關(guān)注。非管體抗炎藥應(yīng)當(dāng)分析出血、血腫和胃腸道不良事件。應(yīng)當(dāng)提供各種手 術(shù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)。中樞作用的藥物如阿片類應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注對(duì)呼吸方面、藥物耐受性和依耐性方

17、面的影響。分析對(duì)患者呼吸功能抑制的不良事件時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮鎮(zhèn)靜藥物的用量和用合適的檢測(cè)方法檢測(cè)的相關(guān)結(jié)果的改變。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到伴隨藥物帶來(lái)的偏倚并盡可能對(duì)其加以控制。對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的特定疾病，應(yīng)當(dāng)積極探討研究中藥物可能對(duì)其帶來(lái)的有害作用（如糖尿病中血糖的控制）。當(dāng)一個(gè)疼痛指標(biāo)被用作療效評(píng)價(jià)時(shí)，如其加劇，便不必將其作為不良事 件的指標(biāo)。對(duì)于非危及生命的慢性疼痛的治療時(shí)，考察患者對(duì)藥物的耐受性至為重 要。對(duì)停藥后的撤藥效應(yīng)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于治療慢性疼痛的藥物和重復(fù)給藥治療急性疼痛的藥物應(yīng)當(dāng)盡量評(píng)估其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。申報(bào)者應(yīng)該提供不良事件監(jiān)測(cè)計(jì)劃以測(cè)定長(zhǎng)期的安全性。所有其他的通過(guò)藥代特征可以預(yù)期的

18、不良事件均應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。不良事件應(yīng)該按照身體系統(tǒng)進(jìn)行表述。過(guò)敏反應(yīng)、局部感染、滲出血的事件均應(yīng)詳細(xì)報(bào)告。凡有不良事件增加風(fēng)險(xiǎn)的研究組的人口學(xué)和臨床因素均應(yīng)明確。（三）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和結(jié)果報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)當(dāng)考慮根據(jù)患者疾病的基線特征進(jìn)行分層。試驗(yàn)中轉(zhuǎn)為其他治療療法的患者應(yīng)當(dāng)歸入治療無(wú)效組。情緒、生理功能和社交能力方面是疼痛的重要影響因素，如果研究目的是疼痛強(qiáng)度以外的其他方面如睡眠和功能等改善，則研究應(yīng)該單獨(dú)針對(duì)這些目標(biāo)進(jìn)行設(shè)計(jì)，而研究結(jié)果只被視作支持性研究，而不能作為疼痛適應(yīng)癥的關(guān)鍵性研究。療效分析時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到伴隨治療和其他影響疼痛的因素，比如，情緒、睡眠障礙和疲勞都可以改變疼痛敏感性而可能影響療效的評(píng)估。還應(yīng)當(dāng)考慮到合用的搶救藥物對(duì)效果的觀察量度的影響。與特定藥物相關(guān)的一些不良事件（如眩暈和失眠）也可以影響疼痛的敏 感性。這些不良事件對(duì)效果的觀察量度的影響應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估。另外，患者和醫(yī)師對(duì)治療分組的非盲的影響也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估。臨床報(bào)告的格式和內(nèi)容參見(jiàn)有關(guān)指導(dǎo)原則。三、結(jié)語(yǔ)本文是在參考借鑒美國(guó)、歐盟等相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)疼痛治療學(xué)特點(diǎn)以及現(xiàn)有審評(píng)認(rèn)知等而進(jìn)行的思考和總結(jié)。希