高等有機合成化學 025 成環(huán)反應

1、2022-5-512022-5-522.5 2.5 成環(huán)反應成環(huán)反應 2.5.1 2.5.1 三元環(huán)三元環(huán) 2.5.2 2.5.2 四元環(huán)四元環(huán) 2.5.3 2.5.3 五元環(huán)五元環(huán) 2.5.4 2.5.4 六元環(huán)六元環(huán) 2.5.5 2.5.5 中環(huán)與大環(huán)中環(huán)與大環(huán) 2.5.6 2.5.6 雜環(huán)的形成雜環(huán)的形成2022-5-53 本節(jié)預備知識本節(jié)預備知識 卡賓結(jié)構(gòu)特征和化學性質(zhì)卡賓結(jié)構(gòu)特征和化學性質(zhì) 羥醛縮合反應機理羥醛縮合反應機理1.1.雙烯合成的反應機理雙烯合成的反應機理2022-5-54環(huán)的特點是具有環(huán)的特點是具有閉合的分子骨架閉合的分子骨架。根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為脂環(huán)脂環(huán)和和芳環(huán)

2、芳環(huán)兩大類兩大類。每一類可分為每一類可分為碳環(huán)碳環(huán)和和雜環(huán)雜環(huán)，單環(huán)單環(huán)和和多環(huán)多環(huán)等類型等類型。在脂環(huán)中，根據(jù)成環(huán)原子數(shù)多少，又可分為三元環(huán)、在脂環(huán)中，根據(jù)成環(huán)原子數(shù)多少，又可分為三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)等四元環(huán)、五元環(huán)等不同元數(shù)的環(huán)系不同元數(shù)的環(huán)系。其中，其中，三、四元環(huán)稱為小環(huán)三、四元環(huán)稱為小環(huán)，五六元環(huán)稱為普通環(huán)五六元環(huán)稱為普通環(huán)，八至十二元環(huán)稱為中環(huán)八至十二元環(huán)稱為中環(huán)，十二元以上稱為大環(huán)十二元以上稱為大環(huán)。這里僅對常規(guī)脂環(huán)和芳雜環(huán)的合成方法進行簡單討這里僅對常規(guī)脂環(huán)和芳雜環(huán)的合成方法進行簡單討論。論。2022-5-55分子內(nèi)的烷基化是形成三元環(huán)的經(jīng)典方法。分子內(nèi)的烷基化是形成三元環(huán)的

3、經(jīng)典方法。當丙烷一端含有一個好的離去基，另一端含有強當丙烷一端含有一個好的離去基，另一端含有強吸電子基時，吸電子基時，經(jīng)分子內(nèi)的烷基化反應可形成環(huán)丙經(jīng)分子內(nèi)的烷基化反應可形成環(huán)丙烷衍生物烷衍生物。ClCNNaNH2CN50%CH2(COOC2H5)2 Br(CH2)2BrC2H5ONaC(COOC2H5)255%2022-5-56HRHRR2C:RHHRRRHRHRRCR.HRHRCR2.RHHRRRHRHRRR卡賓對烯鍵的加成是形成三元環(huán)的最普通的方法?？ㄙe對烯鍵的加成是形成三元環(huán)的最普通的方法。單線態(tài)和三線態(tài)卡賓與烯烴加成都可得到環(huán)丙烷衍生物，單線態(tài)和三線態(tài)卡賓與烯烴加成都可得到環(huán)丙烷衍生

4、物，但不同電子狀態(tài)的卡賓但不同電子狀態(tài)的卡賓表現(xiàn)出不同的立體化學特征表現(xiàn)出不同的立體化學特征。單線態(tài)按協(xié)同機理單線態(tài)按協(xié)同機理，所得環(huán)丙烷，所得環(huán)丙烷保持起始烯的構(gòu)型保持起始烯的構(gòu)型；三線態(tài)按分步機理三線態(tài)按分步機理，由于加成形成的自由基有足夠時間繞，由于加成形成的自由基有足夠時間繞C-CC-C單鍵旋轉(zhuǎn)，于是得到單鍵旋轉(zhuǎn)，于是得到順、反異構(gòu)體的混合物順、反異構(gòu)體的混合物。2022-5-57在不同條件下得不同電子狀態(tài)的卡賓，從而得不在不同條件下得不同電子狀態(tài)的卡賓，從而得不同構(gòu)型的環(huán)丙烷衍生物。一些反應如下：同構(gòu)型的環(huán)丙烷衍生物。一些反應如下：N2CHCOOC2H5COOC2H558%CH3CH

5、Br3KO(CH3)3CH3BrBr79%2022-5-58二碘甲烷同鋅銅合金一起與烯烴作用，二碘甲烷同鋅銅合金一起與烯烴作用，是生成環(huán)丙烷的一種非常有效的方法，是生成環(huán)丙烷的一種非常有效的方法，稱為稱為Simmons-Simith反應。反應。HOCH2I2Zn CuHO66%CH2I2 Zn Cu(ICH2)2Zn ZnI2.CH2IZnISimmons-SimithSimmons-Simith反應中真正的進攻試劑可能是碘代甲反應中真正的進攻試劑可能是碘代甲基鋅基鋅(ICH(ICH2 2) )2 2ZnZn和二碘化鋅的平衡物。是和二碘化鋅的平衡物。是高度立體專一高度立體專一的順式同面加成。的

6、順式同面加成。2022-5-59一些合成實例如下：一些合成實例如下：COOCH3CH2I2,Zn CuNaOH,H2O1)2)COOCH390%OClSiMe3Et3NOSiMe3CH2I2Zn CuMe3SiO75%OCH3CHI2(C2H5)2ZnO81%2022-5-510卡賓和烯烴的加成也可在分子內(nèi)進行，這是卡賓和烯烴的加成也可在分子內(nèi)進行，這是制備高張力環(huán)丙烷衍生物的重要途徑制備高張力環(huán)丙烷衍生物的重要途徑ClNaNH2:70%(CH3)2C=CHCH2CH2H3CHCH2CH2CH2CONH2NOH3C(CH3)2C=CHCH2CH266%H3CH3CCOCHN2H3CH3CO20

7、22-5-5112022-5-512丙二酸酯、丙二酸酯、1,3-1,3-二噻烷的負離子同二噻烷的負離子同1,3-1,3-二溴丙烷的二溴丙烷的二次烷基化反應是形成環(huán)丁烷衍生物的經(jīng)典反應。二次烷基化反應是形成環(huán)丁烷衍生物的經(jīng)典反應。CH2(COOC2H5)2 Br(CH2)3BrC2H5ONaCOOC2H5COOC2H563%SHSHHCHOH+C2H5ONaSSBr(CH2)3BrSS60-81%1)2)2022-5-513形成環(huán)丁烷的另一種方法是利用環(huán)丙烷的擴環(huán)反應。形成環(huán)丁烷的另一種方法是利用環(huán)丙烷的擴環(huán)反應。由于環(huán)丙烷容易從烯與卡賓的加成而獲得，該方法由于環(huán)丙烷容易從烯與卡賓的加成而獲得，

8、該方法有應用價值有應用價值Me3SiORRHClMe3SiORRORR95%BrOHOH-OLiICH2Cl2O97%2022-5-514第三種方法是利用兩個重鍵的光或熱驅(qū)動的第三種方法是利用兩個重鍵的光或熱驅(qū)動的2+22+2環(huán)加成反應。環(huán)加成反應。反應結(jié)果兩個重鍵連接成四元環(huán)，反應結(jié)果兩個重鍵連接成四元環(huán)，加熱或光照則取決于兩個加熱或光照則取決于兩個 鍵的對稱性。鍵的對稱性。COCH3CC H3H VOC H3C H37 7 %P hN O2O2NP hH VP hN O2P hO2N7 7 %FFC lC lP hN O2C lC lFFP hN O27 1 %1 3 0 C2022-5-

9、515分子內(nèi)的光驅(qū)動的分子內(nèi)的光驅(qū)動的2+22+2環(huán)加成反應可用于合成一些環(huán)加成反應可用于合成一些用一般方法難以合成的分子。例如：用一般方法難以合成的分子。例如：HCO2CH3hvHCO2CH374%CO2CH3CO2CH3hvCO2CH3CO2CH325%AlCl3CH2Cl2AlCl3Hv20%2022-5-516五元環(huán)是自然界廣泛存在的一種環(huán)系。近年來，隨著一系列五元環(huán)是自然界廣泛存在的一種環(huán)系。近年來，隨著一系列具有理論和實際意義的含五元環(huán)化合物的制備，開發(fā)了許具有理論和實際意義的含五元環(huán)化合物的制備，開發(fā)了許多有價值的形成五元碳環(huán)的反應。文獻上稱這些反應是多有價值的形成五元碳環(huán)的反應

10、。文獻上稱這些反應是cyclopentanelation(cyclopentanelation(環(huán)戊烷成環(huán)反應環(huán)戊烷成環(huán)反應) )總體說來，總體說來，五元環(huán)一般是通過分子內(nèi)環(huán)化反應而制五元環(huán)一般是通過分子內(nèi)環(huán)化反應而制備的。備的。1,4-1,4-、1,5-1,5-二羰基化合物分子內(nèi)的羥醛縮二羰基化合物分子內(nèi)的羥醛縮合或酯縮合反應是形成五元環(huán)最一般的方法。合或酯縮合反應是形成五元環(huán)最一般的方法。如如果所用的二羰基化合物本身是環(huán)結(jié)構(gòu)的，反應結(jié)果所用的二羰基化合物本身是環(huán)結(jié)構(gòu)的，反應結(jié)果可得稠合的五元環(huán)化合物。果可得稠合的五元環(huán)化合物。2022-5-5171)2)COOROROOCBuOKtOORO

11、OCOH-73%1)2)HOOCCOOHCH3NO2 Al Cl3C2H5COCl1)2)OClOOClOOOOOClH2O80%OOOAl Cl3OAcOOOH2O, HOAc12hr 80%OO例如例如2-2-甲基甲基-1,3-1,3-環(huán)戊二酮可用下列方法合成：環(huán)戊二酮可用下列方法合成：1)2)COOROROOCBuOKtOOROOCOH-73%1)2)HOOCCOOHCH3NO2 AlCl3C2H5COCl1)2)OClOOClOOOOOClH2O80%OOOAlCl3OAcOOOH2O,HOAc12hr 80%OO2022-5-518 2022-5-519 CNCNNaNHCN1)OH

12、-2)H+OCOOHO2022-5-520另一個形成六元環(huán)的反應是另一個形成六元環(huán)的反應是RobinsonRobinson增環(huán)反應增環(huán)反應。環(huán)酮與。環(huán)酮與 , , - -不飽和酮或不飽和酮或 - -氨基酮的季銨鹽，在曼尼希堿存在下經(jīng)歷氨基酮的季銨鹽，在曼尼希堿存在下經(jīng)歷MichaelMichael加成反應，首先在酮的加成反應，首先在酮的 - -位引入烴基，然后再進一位引入烴基，然后再進一步發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合，形成一個與原料并接的稠六元環(huán)化步發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合，形成一個與原料并接的稠六元環(huán)化合物，后者失水而成雙環(huán)合物，后者失水而成雙環(huán) , , - -不飽和酮。一些典型實例如下：不飽和酮。一些典型

13、實例如下：OOCH3COCH2CH2N(CH3)3INaNH2 H2O1)2)OCH2=CHCOCH3C2H5ONa/C2H5OHOOOHOO2022-5-521形成六元環(huán)最重要的方法是雙烯合成反應形成六元環(huán)最重要的方法是雙烯合成反應。該反應又稱為該反應又稱為Diels-AlderDiels-Alder反應。反應。是共軛雙烯與烯烴在加熱條件下在兩頭彼此加成，得環(huán)是共軛雙烯與烯烴在加熱條件下在兩頭彼此加成，得環(huán)己烯衍生物。己烯衍生物。其中，共軛雙烯稱為雙烯組分，烯烴稱為親雙烯組分。其中，共軛雙烯稱為雙烯組分，烯烴稱為親雙烯組分。反應按協(xié)同方式進行。兩種組分通過六元環(huán)過渡態(tài)一步反應按協(xié)同方式進行。

14、兩種組分通過六元環(huán)過渡態(tài)一步成環(huán)，沒有中間體，這種反應稱為成環(huán)，沒有中間體，這種反應稱為周環(huán)反應周環(huán)反應。反應的協(xié)同性必然導致反應的協(xié)同性必然導致立體化學的專一性立體化學的專一性。雙烯體雙烯體 親雙烯體親雙烯體 加合物加合物 CO2EtCO2EtHH+HHCO2EtCO2Et(a) 構(gòu)型保持構(gòu)型保持 同向加成同向加成2022-5-522CCH2HCO2MeCOORHCOORH76%24%內(nèi)型產(chǎn)物為主內(nèi)型產(chǎn)物為主環(huán)戊二烯與親雙烯體的環(huán)戊二烯與親雙烯體的Diels-Alder反應，產(chǎn)物以內(nèi)型為主。反應，產(chǎn)物以內(nèi)型為主。（b）產(chǎn)物以內(nèi)型為主）產(chǎn)物以內(nèi)型為主2022-5-523雙烯合成中，存在著取代基

15、電子效應的雙烯合成中，存在著取代基電子效應的顯著影響。顯著影響。帶有帶有給電子取代基的雙烯組分可加速反給電子取代基的雙烯組分可加速反應應，而吸電子取代基則使反應速度減小。，而吸電子取代基則使反應速度減小。反之，在反之，在親雙烯組分中，吸電子基團加親雙烯組分中，吸電子基團加速反應速反應，給電子基團抑制反應。，給電子基團抑制反應。雙烯合成是可逆反應。雙烯合成是可逆反應。在一定條件下環(huán)在一定條件下環(huán)己烯衍生物可分解為丁二烯和乙烯衍生己烯衍生物可分解為丁二烯和乙烯衍生物。物。2022-5-524（c）Diels-Alder反應的定向作用反應的定向作用PhCHOPhCHOPhCHOH3CCHOCHOCH

16、3H3CCHOCHO+CHO+少量少量主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物少量少量鄰、間位取代，以鄰、間位取代，以鄰位鄰位為主；為主；對、間位取代，以對、間位取代，以對位對位為主。為主。2022-5-525OOOOOO+多環(huán)芳烴也能發(fā)生雙烯合成反應多環(huán)芳烴也能發(fā)生雙烯合成反應。例如蒽、。例如蒽、 -乙烯萘等。乙烯萘等。2022-5-526除上述反應外，除上述反應外，苯及其衍生物的部分或全部氫化也是制備苯及其衍生物的部分或全部氫化也是制備六元脂環(huán)的一個重要手段。六元脂環(huán)的一個重要手段。在工業(yè)上，大量的苯用于制備在工業(yè)上，大量的苯用于制備環(huán)己烷，后者是生產(chǎn)合成纖維的重要原料。有關(guān)的反應在環(huán)己烷，后者是

17、生產(chǎn)合成纖維的重要原料。有關(guān)的反應在還原反應一章中討論。還原反應一章中討論。 近年來，形成六元環(huán)的方法獲得了一些進展，下列是近年來，形成六元環(huán)的方法獲得了一些進展，下列是一些較新的反應。一些較新的反應。OCH3OO73-75%OCH3CH3OCH2COCH2CH2OCH3OOMe+2022-5-527ClH3CCHCH2Cl(CH3O)2PCH2COCH2ROORCH3ClOSnBu3HO40-60%OCO2EtO+2022-5-528魯齊卡魯齊卡(Luzicka)(Luzicka)利用利用 , , - -二羧酸與二羧酸與ThOThO2 2共熱的方法，首先合成共熱的方法，首先合成了大環(huán)酮，該方

18、法又稱為了大環(huán)酮，該方法又稱為LuzickaLuzicka環(huán)化反應。其中最大的環(huán)達環(huán)化反應。其中最大的環(huán)達到到3434元。元。5 5、6 6元環(huán)的產(chǎn)率可達元環(huán)的產(chǎn)率可達8080，9 9 13 13元環(huán)產(chǎn)率非常低元環(huán)產(chǎn)率非常低(0.5(0.5左右左右) )，1313元環(huán)以上產(chǎn)率一般是元環(huán)以上產(chǎn)率一般是5-65-6。(CH2)nCO2HCO2HThO2(CH2)nCO2022-5-529uZieglerZiegler根據(jù)根據(jù)高度稀釋的反應溶液，可減小分子間作用的機會，高度稀釋的反應溶液，可減小分子間作用的機會，提高分子內(nèi)反應的原理，在極稀的提高分子內(nèi)反應的原理，在極稀的 , , - -二腈溶液中進

19、行環(huán)化反二腈溶液中進行環(huán)化反應，應，經(jīng)過一種與經(jīng)過一種與DieckmannDieckmann反應類似的分子內(nèi)縮合反應得環(huán)酮產(chǎn)反應類似的分子內(nèi)縮合反應得環(huán)酮產(chǎn)物。根據(jù)所用二腈碳原子數(shù)不同，可得物。根據(jù)所用二腈碳原子數(shù)不同，可得5-335-33元環(huán)酮。該方法稱元環(huán)酮。該方法稱為為ZieglerZiegler反應反應。采用很稀的二腈醚溶液進行反應的目的是避免分子間反應的發(fā)采用很稀的二腈醚溶液進行反應的目的是避免分子間反應的發(fā)生。在該情況下，可獲得較好的產(chǎn)率。該方法的收率比生。在該情況下，可獲得較好的產(chǎn)率。該方法的收率比RuzickaRuzicka法好高。其中，法好高。其中，5 5 8 8元環(huán)的產(chǎn)率在

20、元環(huán)的產(chǎn)率在9595以上，以上，14 14 33 33元環(huán)的元環(huán)的產(chǎn)率在產(chǎn)率在60 60 90 90之間，但合成之間，但合成9 9 13 13元環(huán)時產(chǎn)率很低，所以該元環(huán)時產(chǎn)率很低，所以該方法不適合方法不適合9 9 13 13元環(huán)的合成。元環(huán)的合成。(CH2)nCH2CNCH2CNC6H5N(CH3)Li(CH2)nNLiCN1)H2SO42)-CO2(CH2)nO2022-5-530中環(huán)可由中環(huán)可由 , , - -二元酸酯的酮醇縮合二元酸酯的酮醇縮合(acyloin condensation)(acyloin condensation)來制備。該來制備。該反應稱為反應稱為BouvraultBo

21、uvrault反應反應。在金屬鈉的惰性無水溶劑中，兩個酯基分別形成自由基負離子，在金屬鈉的惰性無水溶劑中，兩個酯基分別形成自由基負離子，然后相連接，所得中間體極性與鈉作用成烯二醇鈉，經(jīng)水解然后相連接，所得中間體極性與鈉作用成烯二醇鈉，經(jīng)水解得環(huán)狀得環(huán)狀 - -酮醇。酮醇。(CH2)nCOORCOORNa(CH2)nC C OOROOR(CH2)nCCOOROOR(CH2)nONaONaOH2n = 6-11(CH2)nCCHOHO+xylene2022-5-531分子內(nèi)的分子內(nèi)的酯縮合反應是酮醇縮合的主要競爭反應酯縮合反應是酮醇縮合的主要競爭反應，但可通，但可通過加入過加入(CH(CH3 3)

22、 )3 3SiClSiCl來抑制。該反應主要用于來抑制。該反應主要用于8 8 1313元環(huán)的制元環(huán)的制備，為了防止分子間反應的發(fā)生，酮醇縮合需要在高度備，為了防止分子間反應的發(fā)生，酮醇縮合需要在高度稀釋的條件下進行。例如：稀釋的條件下進行。例如：CO2C2H5CO2C2H5Na, xyleneO1)2)H2OOH66%2022-5-5322022-5-533n苯系芳烴幾乎都是以相應的母體為原料進行制備的，苯系芳烴幾乎都是以相應的母體為原料進行制備的，極少含有合成苯環(huán)的情況。極少含有合成苯環(huán)的情況。n但雜環(huán)的合成正好與此相反，但雜環(huán)的合成正好與此相反，除少數(shù)自然界中存在較除少數(shù)自然界中存在較多的

23、雜環(huán)母體可供應用外，幾乎全部是由相應的鏈狀化多的雜環(huán)母體可供應用外，幾乎全部是由相應的鏈狀化合物環(huán)化而合成的。合物環(huán)化而合成的。n根據(jù)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)，選擇適當?shù)拈_鏈化合物為原料，先根據(jù)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)，選擇適當?shù)拈_鏈化合物為原料，先關(guān)環(huán)合成母體雜環(huán)，再通過取代基的引入或官能團的改關(guān)環(huán)合成母體雜環(huán)，再通過取代基的引入或官能團的改造，最后得到預期的產(chǎn)物。這是合成雜環(huán)的一般程序。造，最后得到預期的產(chǎn)物。這是合成雜環(huán)的一般程序。1.1.形成雜環(huán)的一般途徑形成雜環(huán)的一般途徑2022-5-534盡管由開鏈分子閉環(huán)形成雜環(huán)的反應多種多盡管由開鏈分子閉環(huán)形成雜環(huán)的反應多種多樣，但是以環(huán)合時鍵的形成方式分類，一般樣，但是

24、以環(huán)合時鍵的形成方式分類，一般有三種類型有三種類型( (1)1)通過碳雜鍵形成的環(huán)合，通過碳雜鍵形成的環(huán)合，(2)(2)通過碳雜鍵和碳碳鍵形成的環(huán)合，通過碳雜鍵和碳碳鍵形成的環(huán)合，(3)(3)只通過碳碳鍵形成的環(huán)合。只通過碳碳鍵形成的環(huán)合。由于碳雜鍵的形成一般比碳碳鍵的形成由于碳雜鍵的形成一般比碳碳鍵的形成容易，所以單純通過碳碳鍵的形成而關(guān)環(huán)容易，所以單純通過碳碳鍵的形成而關(guān)環(huán)的情況很少，一般以前兩種方式最常見。的情況很少，一般以前兩種方式最常見。2022-5-535 以含一個和兩個雜原子以含一個和兩個雜原子(Z)(Z)的五、六元雜環(huán)為例，的五、六元雜環(huán)為例，其成環(huán)方式可用下列圖表示。圖中虛線

25、表示形成新鍵。其成環(huán)方式可用下列圖表示。圖中虛線表示形成新鍵。第一種環(huán)化方式：第一種環(huán)化方式：第二種環(huán)化方式：第二種環(huán)化方式：CCCCzCCCCCzCCCCzCCCCCz2022-5-536從圖中可知，大多數(shù)雜環(huán)的形成是通過碳雜鍵或者通過碳從圖中可知，大多數(shù)雜環(huán)的形成是通過碳雜鍵或者通過碳雜鍵和碳碳鍵的形成而實現(xiàn)的。雜鍵和碳碳鍵的形成而實現(xiàn)的。大多數(shù)碳雜鍵可通過大多數(shù)碳雜鍵可通過相應的雜原子向羰基碳原子親核進攻而生成，相應的雜原子向羰基碳原子親核進攻而生成，例如下列反應。例如下列反應。OSSOHOOH2NNOHHNHOHH+碳碳鍵也可由羰基化合物的縮合生成。碳碳鍵也可由羰基化合物的縮合生成。S

26、2022-5-537綜上所述，可得五和六元雜環(huán)按兩種環(huán)合方式成環(huán)的一般途徑綜上所述，可得五和六元雜環(huán)按兩種環(huán)合方式成環(huán)的一般途徑第一種環(huán)合方式：第一種環(huán)合方式：OOZH2ZOOZOHHOZOOZH2ZOHHOZOHOHZ2022-5-538第二種環(huán)合方式：第二種環(huán)合方式：OZHRHOHZHORHOHHZROOHH2ZZHOHOZ2022-5-539如果原料中另外再含雜原子，通過上述途徑可以合成如果原料中另外再含雜原子，通過上述途徑可以合成含多個雜原子的雜環(huán)，例如：含多個雜原子的雜環(huán)，例如：XHOOOONHNH2H2ZzNNX+1,3-diazolespyrimidines(1，3-二唑二唑)嘧啶嘧啶 2022-5-5402. 2. 個別雜環(huán)的合成（自學）個別雜環(huán)的合成（自學）以以1,4-1,4-二羰基化合物為原料，按第一種成環(huán)方式生成呋喃、二羰基化合物