藥代動(dòng)力學(xué)PPT

1、新藥藥代動(dòng)力學(xué)中的若干問(wèn)題新藥藥代動(dòng)力學(xué)中的若干問(wèn)題孫孫 瑞瑞 元元241001 241001 安徽安徽 蕪湖蕪湖 皖南醫(yī)學(xué)院皖南醫(yī)學(xué)院 0553-57383500553-5738350 一一 新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定 1 1 動(dòng)物藥代動(dòng)物藥代 化學(xué)藥化學(xué)藥, ,生物藥生物藥: (: (資料資料27) 27) 1 1類(lèi)全新類(lèi)全新: : 單次單次(3(3個(gè)劑量個(gè)劑量),),多次多次, ,口服者加食物影響口服者加食物影響. . CT CT曲線曲線, , 藥代特征藥代特征, ,藥代參數(shù)藥代參數(shù), , 組織分布組織分布, ,血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合. . 消除消除( (尿尿, ,糞糞,

2、 ,膽膽),),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化, ,藥酶影響藥酶影響. . 4 4類(lèi)改根類(lèi)改根: : 單次為主單次為主. . 2 2類(lèi)新途類(lèi)新途,5,5類(lèi)改根類(lèi)改根 ( (第第2020條說(shuō)明條說(shuō)明) ) 速速, ,緩緩, ,控釋者控釋者, , 做單次多次做單次多次中藥中藥, ,天然藥天然藥: (: (資料資料28)28) 1,41,4類(lèi)類(lèi): :新單體有效成分新單體有效成分: :同化學(xué)藥同化學(xué)藥 6 6類(lèi)類(lèi): (: (第第8,9 8,9 項(xiàng)說(shuō)明項(xiàng)說(shuō)明, , 未提動(dòng)物藥代未提動(dòng)物藥代) ) 2 2 人體藥代人體藥代 化學(xué)藥化學(xué)藥, ,生物藥生物藥: : 1 1類(lèi)全新類(lèi)全新: :全做全做, ,單次單次, ,多次多

3、次,3,3個(gè)劑量個(gè)劑量+ + 臨床臨床 2 2類(lèi)新途類(lèi)新途: : 同上同上+ + 臨床臨床 3 3類(lèi)國(guó)內(nèi)新類(lèi)國(guó)內(nèi)新: :單次單次, ,多次多次,(,(臨床劑量臨床劑量) + ) + 臨床臨床 4 4類(lèi)改根類(lèi)改根: : 同上同上 + + 臨床臨床 5 5類(lèi)改劑類(lèi)改劑: : 特釋做單次多次藥代對(duì)比特釋做單次多次藥代對(duì)比 + + 臨床臨床 中藥中藥, ,天然藥天然藥: : 1 1類(lèi)中有效成分單體類(lèi)中有效成分單體: : 全做全做, ,同化學(xué)藥同化學(xué)藥 * *己獲境外上市許可者己獲境外上市許可者: :做人體藥代做人體藥代 + + 臨床臨床 二二 藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景1 1 藥代學(xué)藥代學(xué) 藥物

4、代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué), ,藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué),PK,PK 研究藥物的吸收研究藥物的吸收(A),(A),分布分布(D),(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),(M), 消除消除(E)(E)等體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律等體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律( (ADME).ADME).2 2 臨床意義臨床意義 保障用藥的有效性和安全性保障用藥的有效性和安全性 I I期期: : 決定給藥方案決定給藥方案, ,用法用法, ,用量用量, ,間隔時(shí)間間隔時(shí)間 證實(shí)速釋證實(shí)速釋, ,緩釋緩釋, ,控釋特征控釋特征. . II II期期: : 肝功差肝功差, ,腎功差腎功差, ,老人老人, ,進(jìn)食影響進(jìn)食影響 IIIIII期期: : 種族種族, ,代

5、謝物代謝物, ,對(duì)藥酶的干擾對(duì)藥酶的干擾3 C-T 曲線曲線IV-1室室NV-2室室NV-1室室IV-2室室4 4 房室模型房室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型ka-ka-吸收速率常數(shù)吸收速率常數(shù) ke,k10-ke,k10-消除速率常消除速率常數(shù)數(shù)k12-1k12-1室到室到2 2室的室的k k21-2k k21-2室到室到1 1室的室的k kVd-Vd-表觀分布容積表觀分布容積 V1-1V1-1室的分布容積室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V15 5 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義 1 1吸收吸收 AUC AUC 反映吸收程度反映吸收程度 KaKa反映

6、吸收速度反映吸收速度2 2分布分布 Vd Vd 是表觀分布容積是表觀分布容積. . Vd Vd接近接近0.1 L/kg0.1 L/kg說(shuō)明藥物主要在血中說(shuō)明藥物主要在血中 Vd1 L/kgVd1 L/kg則說(shuō)明該藥有臟器濃集現(xiàn)象則說(shuō)明該藥有臟器濃集現(xiàn)象3 3消除消除 包括排泄及代謝包括排泄及代謝, ke, ke,是消除速率常數(shù)是消除速率常數(shù) T T1/21/2,T,T1/21/2,CL,CL反映藥物的消除速度反映藥物的消除速度. . 4 4尿排率尿排率 過(guò)大者過(guò)大者, ,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) 過(guò)小者過(guò)小者, ,提示代謝為主提示代謝為主, ,肝功不佳時(shí)慎用肝功

7、不佳時(shí)慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾, ,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意 5 5個(gè)體差異個(gè)體差異 AUC,VdAUC,Vd及及T T1/21/2的變異系數(shù)大于的變異系數(shù)大于50%50%者者, , 臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控. .AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積四種曲線下面積 AUCCmax,TmaxCp,Tp C = D / Vd Vd = D / C Vd = C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量/ /血中濃度血中濃度 動(dòng)物體重動(dòng)物體重10kg10kg A A藥藥10mg iv,10mg iv,血濃血濃 1m

8、g/L, Vd=10L(1 L/kg) 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布藥物全身分布 B B藥藥10mg iv,10mg iv,血濃血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥物只在血中藥物只在血中 C C藥藥10mg iv,10mg iv,血濃血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器藥物濃集到某臟器 實(shí)際上實(shí)際上10kg10kg動(dòng)物不可能是動(dòng)物不可能是1L1L或或100L100L的容積的容積, ,故稱(chēng)故稱(chēng)”表觀分布容積表觀分布

9、容積”Vd Vd 表觀分布容積表觀分布容積 C-T曲線曲線lnC-T曲線曲線 一室一室( (少見(jiàn)少見(jiàn)) ) 二室二室( (多數(shù)藥物多數(shù)藥物) ) 三室三室( (與內(nèi)源物相近者與內(nèi)源物相近者) ) 在在lnC-TlnC-T曲線中曲線中, ,便于直觀分辨房室情況便于直觀分辨房室情況. . 決定用藥間隔的半衰期決定用藥間隔的半衰期: : 一室一室T T1/21/2, ,二室二室T T1/21/2, ,三室三室T T1/21/2 現(xiàn)主張統(tǒng)一用現(xiàn)主張統(tǒng)一用T T1/2z 1/2z 終末半衰期終末半衰期6 6 數(shù)據(jù)的選擇數(shù)據(jù)的選擇1) AUC 1) AUC ：有四種：有四種 AUC(0-t)AUC(0-t

10、)梯形計(jì)算值梯形計(jì)算值 AUC(0-)AUC(0-)梯形計(jì)算值梯形計(jì)算值 AUCAUC* *(0-t)(0-t)積分?jǐn)M合值積分?jǐn)M合值 AUCAUC* *(0-)(0-)積分?jǐn)M合值積分?jǐn)M合值2) Cmax :2) Cmax :有兩種有兩種 實(shí)測(cè)值實(shí)測(cè)值(Cmax)(Cmax), ,擬合值擬合值(Cp)(Cp) 3 3) ) Tmax : Tmax :有兩種有兩種 實(shí)測(cè)值實(shí)測(cè)值(Tmax)(Tmax), ,擬合值擬合值(Tp)(Tp) 4 4) ) Vd : Vd :有兩種有兩種 以以kgkg計(jì)算計(jì)算, ,如如 2 L/kg2 L/kg 以人計(jì)算以人計(jì)算, ,如如 120 L120 L7 7 主要

11、參數(shù)主要參數(shù) 1)1)房室模型參數(shù)房室模型參數(shù) 血樣血樣 靜注靜注: : 零時(shí)血濃零時(shí)血濃(C(C0 0) Ke T) Ke T1/21/2 Vd Cl AUC Vd Cl AUC 非靜注非靜注: Cp Tp Ka Ke T: Cp Tp Ka Ke T1/21/2 Vd Cl AUC Vd Cl AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者, ,還應(yīng)報(bào)告還應(yīng)報(bào)告 T T1/21/2 T T1/21/2 尿樣尿樣 排出累加曲線排出累加曲線, ,尿排總量尿排總量, ,尿排率尿排率2)2)非房室模型非房室模型( (統(tǒng)計(jì)距統(tǒng)計(jì)距) )參數(shù)參數(shù) FDAFDA規(guī)定要報(bào)規(guī)定要報(bào),DFDA,DFDA規(guī)定生物利用

12、度要報(bào)規(guī)定生物利用度要報(bào) 不受房室數(shù)的限制不受房室數(shù)的限制, ,客觀性強(qiáng)客觀性強(qiáng), ,信息量少信息量少 AUC (Area Under Curve)AUC (Area Under Curve) 是梯形法計(jì)算的曲線下面積是梯形法計(jì)算的曲線下面積, ,與吸收量正比與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time)MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時(shí)間是平均滯留時(shí)間. . 與終末半衰期類(lèi)似與終末半衰期類(lèi)似. . VRT (Variance of Residence Time) VRT (Variance of Residence Time) 是滯留時(shí)間的方差

13、是滯留時(shí)間的方差 MAT (mean adsorption Time)MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收時(shí)間是平均吸收時(shí)間. .與吸收半衰期類(lèi)似與吸收半衰期類(lèi)似. .3)3)非線性模型的參數(shù)非線性模型的參數(shù) 某些藥物的消除有限速因素某些藥物的消除有限速因素, 當(dāng)濃度很高時(shí)只能當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除限速消除,不能按濃度比例消除不能按濃度比例消除,稱(chēng)為稱(chēng)為”非線性藥代非線性藥代“ 其模型方程是米氏方程其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其藥代學(xué)特征是其藥代學(xué)特征是:靜注的靜注的lnC-T曲線曲線 開(kāi)始血藥濃度呈曲線下降開(kāi)始血藥濃度呈曲

14、線下降,后來(lái)逐漸轉(zhuǎn)成直線后來(lái)逐漸轉(zhuǎn)成直線 其藥代參數(shù)是其藥代參數(shù)是: Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率反映限速時(shí)的消除速率 Km 米氏常數(shù)米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度ln C-T曲線C-T曲線線性線性C-T圖上恒圖上恒為曲線為曲線線性線性lnC-T圖上圖上恒為直線恒為直線非線性非線性 lnC-TlnC-T圖上圖上曲線為主曲線為主, ,低段低段趨趨直線直線非線性非線性 C-T圖上圖上直線為主直線為主,低段趨曲線低段趨曲線9 9 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)特征 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性線性 非線性非線性AUC AUC

15、 與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不變基本不變 大劑量時(shí)大劑量時(shí),T,T1/21/2延長(zhǎng)延長(zhǎng)Cmax Cmax 與劑量基本呈正比與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 非線性模型非線性模型動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué) 零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)C-TC-T圖圖 曲線曲線 直線直線lnC-TlnC-T圖圖 直線直線 曲線曲線消除特點(diǎn)消除特點(diǎn) 恒比消除恒比消除 恒量消除恒量消除濃度變化濃度變化 無(wú)關(guān)無(wú)關(guān) 高段非線性高段非線性, ,低段

16、趨線性低段趨線性藥物藥物 多數(shù)藥物多數(shù)藥物 少數(shù)藥物少數(shù)藥物9 9 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)特征 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性線性 非線性非線性AUC AUC 與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不變基本不變 大劑量時(shí)大劑量時(shí),T,T1/21/2延長(zhǎng)延長(zhǎng)Cmax Cmax 與劑量基本呈正比與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué) 非線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力

17、學(xué) 先零級(jí)先零級(jí), ,后一級(jí)后一級(jí) C-TC-T圖圖 曲線曲線 先直線后曲線先直線后曲線lnC-TlnC-T圖圖 直線直線 先曲線后直線先曲線后直線藥物藥物 多數(shù)藥物多數(shù)藥物 少數(shù)藥物少數(shù)藥物 ( (二二) ) 樣本濃度測(cè)定樣本濃度測(cè)定 1 1 方法學(xué)論證方法學(xué)論證 方法學(xué)探索試驗(yàn)的報(bào)告方法學(xué)探索試驗(yàn)的報(bào)告 標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來(lái)源和純度標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來(lái)源和純度標(biāo)準(zhǔn)曲線標(biāo)準(zhǔn)曲線 線性范圍線性范圍, ,涵蓋實(shí)測(cè)濃度涵蓋實(shí)測(cè)濃度.R.R靈敏度靈敏度 最低檢出限最低檢出限, ,能測(cè)能測(cè)3-53-5個(gè)個(gè)t t1/2,1/2,或峰值的或峰值的1/101/10特異性特異性 干擾峰能分開(kāi)干擾峰能分開(kāi)精密度精密度

18、日內(nèi)及日間差異日內(nèi)及日間差異(3(3個(gè)濃度個(gè)濃度X5X5次次,RSD15%) ,RSD15%) 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度( (相對(duì)回收率相對(duì)回收率) 3) 3個(gè)濃度個(gè)濃度X3X3次次,RSD15% ,RSD50%50%穩(wěn)定性穩(wěn)定性 樣本保存條件及時(shí)間的論證樣本保存條件及時(shí)間的論證可靠性可靠性 隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線, ,質(zhì)控管質(zhì)控管, ,生物法重復(fù)生物法重復(fù)2 2次次規(guī)范性規(guī)范性 圖譜整理圖譜整理, ,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(hào)按規(guī)定的統(tǒng)一編號(hào)2 2 特殊情況特殊情況 用腹腔注射用腹腔注射, ,麻醉時(shí)麻醉時(shí), ,應(yīng)說(shuō)明理由及方法應(yīng)說(shuō)明理由及方法 國(guó)內(nèi)三家證明無(wú)法檢測(cè)國(guó)內(nèi)三家證明無(wú)法檢測(cè), ,可申請(qǐng)暫時(shí)免做可申請(qǐng)暫

19、時(shí)免做 擬合失敗擬合失敗: :與數(shù)值偏離有關(guān)與數(shù)值偏離有關(guān). .一是擬合不出一是擬合不出, , 一是擬合出負(fù)值一是擬合出負(fù)值. .這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用. . 所有不用之點(diǎn)要加括號(hào)所有不用之點(diǎn)要加括號(hào), ,并說(shuō)明理由并說(shuō)明理由 1)1)離群值離群值: : 同時(shí)間點(diǎn)的同時(shí)間點(diǎn)的 M M2.5SD 2.5SD 之外者之外者, ,可加括號(hào)不用可加括號(hào)不用. . 但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者, ,則應(yīng)留用則應(yīng)留用. . 2) 2)中間缺失數(shù)據(jù)中間缺失數(shù)據(jù): : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或測(cè)不出或測(cè)不出 允許說(shuō)明理由允許說(shuō)明理由, ,該點(diǎn)加括號(hào)該點(diǎn)加括號(hào)

20、, ,不用不用. .平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象 ( (四四) ) 藥代計(jì)算藥代計(jì)算 1 1 主要軟件主要軟件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK DAS,APK等軟件等軟件 注意合法性注意合法性, ,合理性合理性, ,公認(rèn)性公認(rèn)性2 2 批處理批處理 先用典型或多點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型先用典型或多點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型 再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計(jì)算再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計(jì)算, ,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差3 3 現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)都要報(bào)告現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計(jì)矩

21、參數(shù)都要報(bào)告4 4 對(duì)大劑量組要做非線性分析對(duì)大劑量組要做非線性分析, , 判斷藥代特征判斷藥代特征. . ( (五五) ) 藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)1 1 注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾 食物種類(lèi)食物種類(lèi), ,碳酸碳酸, ,酸性或合醇飲料酸性或合醇飲料, ,依從性依從性 2 2 注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng)劇烈活動(dòng), ,終日臥床終日臥床, ,緊張緊張, ,出汗出汗, ,嘔吐嘔吐, ,腹瀉腹瀉 3 3 注意觀察不良反應(yīng)注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí), , 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)5 5 注意檢測(cè)方法的可靠性注意檢測(cè)

22、方法的可靠性 線性范圍線性范圍, ,最低檢出限最低檢出限, ,塔板數(shù)塔板數(shù), ,日間差日間差, ,日內(nèi)差日內(nèi)差 預(yù)期最高最低血濃范圍預(yù)期最高最低血濃范圍, ,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性, , 參比藥的選擇及理由參比藥的選擇及理由. .內(nèi)標(biāo)的選用及理由內(nèi)標(biāo)的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素血樣保存的條件及影響因素. .6 6 注意預(yù)試信息注意預(yù)試信息 AUCAUC（0-tn)/auc(0-inf)0-tn)/auc(0-inf)是否大于是否大于80%80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度中的末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%10% 取樣點(diǎn)是否合適取樣點(diǎn)是否合適, ,藥峰附近如何增點(diǎn)藥峰附近如

23、何增點(diǎn) 清洗期是否足夠長(zhǎng)清洗期是否足夠長(zhǎng)7 7 注意分布研究注意分布研究 時(shí)相性及再分布現(xiàn)象時(shí)相性及再分布現(xiàn)象 血液血液, ,筋膜的干擾筋膜的干擾, ,臟器的取材臟器的取材, ,吸干吸干, ,勻漿勻漿( (六六) ) 緩控釋制劑緩控釋制劑1 1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代緩控釋制劑必須做單次及多次藥代2 2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài) 5-75-7個(gè)半衰期后個(gè)半衰期后, ,取到取到3 3個(gè)谷濃度個(gè)谷濃度3 3末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定4 4要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,CavAUCss,Cav平均濃度平均濃度,DF,DF波動(dòng)波動(dòng)度度DF=(Cm

24、ax-Cmin)/CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCssCavCavCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)(Kr)問(wèn)題問(wèn)題 Kr ka keKr ka ke 常被誤認(rèn)為吸收很慢常被誤認(rèn)為吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其實(shí)藥物本身未變其實(shí)藥物本身未變, ,其其吸收和消除與普通制劑是一樣的吸收和消除與普通制劑是一樣的. . 只是加了緩釋劑只是加了緩釋劑, ,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn)釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn). . 體內(nèi)藥少時(shí)體內(nèi)藥少時(shí), ,消除很少消除很少, ,血濃漸次上升血濃漸次上升. . 血濃高了

25、血濃高了, ,消除也多一些消除也多一些, ,一面釋放吸收一面釋放吸收, ,一面消除一面消除, ,達(dá)到達(dá)到平衡平衡, ,血濃穩(wěn)定血濃穩(wěn)定. .以后以后, ,釋放漸少釋放漸少, ,血濃才慢慢下降血濃才慢慢下降. . 所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率. .釋放釋放部位部位胃腸胃腸粘膜粘膜體體液液緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑三三 人體藥代人體藥代1 1 受試對(duì)象受試對(duì)象 健康志愿者健康志愿者, ,必要時(shí)可用患病志愿者必要時(shí)可用患病志愿者. . 男女兼有男女兼有,19-45,19-45歲歲, ,相差相差101 L/kg Vd 1 L/kg 則說(shuō)明該藥有臟器濃集現(xiàn)象則說(shuō)明該藥有

26、臟器濃集現(xiàn)象. .消除消除 ke,ke,是消除速率常數(shù)是消除速率常數(shù) T T1/21/2,T,T1/21/2,Cl,Cl反映藥物的消除速度反映藥物的消除速度, , 尿排率尿排率 過(guò)大者過(guò)大者, ,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) 過(guò)小者過(guò)小者, ,提示代謝為主提示代謝為主, ,肝功不佳時(shí)慎用肝功不佳時(shí)慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾, ,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意. .個(gè)體差異個(gè)體差異 AUC,VdAUC,Vd及及T T1/21/2的變異系數(shù)大于的變異系數(shù)大于50%50%者者, , 臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控. . 7 7 臨床給藥

27、方案的制定臨床給藥方案的制定(1)(1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥, ,確定給藥劑量確定給藥劑量 (2)(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué), ,確定用藥間隔時(shí)間確定用藥間隔時(shí)間. . 注意藥效與血濃并不一定相平行注意藥效與血濃并不一定相平行 (3)(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類(lèi)根據(jù)不良反應(yīng)的種類(lèi), ,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn)確定臨床研究時(shí)重點(diǎn) 觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率(4)(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率, ,確定入組標(biāo)準(zhǔn)確定入組標(biāo)準(zhǔn), ,排除排除 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn), ,對(duì)肝對(duì)肝, ,腎腎, ,心心, ,血象等功能情況的限定血象等功能情況的限定 九九 人體藥

28、動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)注意的問(wèn)題人體藥動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)注意的問(wèn)題(1) (1) 注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾 食物種類(lèi)食物種類(lèi), ,炭酸炭酸, ,酸性或合醇飲料酸性或合醇飲料 (2) (2) 注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng)劇烈活動(dòng), ,終日臥床終日臥床, ,緊張緊張, ,出汗出汗, ,嘔吐嘔吐, ,腹瀉腹瀉 (3) (3) 注意觀察不良反應(yīng)注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí), , 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)(4) (4) 耐受性試驗(yàn)與人體藥代同步進(jìn)行的問(wèn)題耐受性試驗(yàn)與人體藥代同步進(jìn)行的問(wèn)題 原則上應(yīng)分別進(jìn)行原則上應(yīng)分別進(jìn)行 在初步了解耐受性后在初步了

29、解耐受性后, ,可在后續(xù)受試者同步可在后續(xù)受試者同步 進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn). . 四四 動(dòng)物藥代動(dòng)物藥代 三三 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) ( (一一) )試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1 1 動(dòng)物種類(lèi)動(dòng)物種類(lèi) 家犬為主家犬為主, ,不用兔不用兔, ,可用大鼠可用大鼠2 2 劑量組劑量組 至少至少3 3個(gè)劑量個(gè)劑量, ,以便分析藥代特征以便分析藥代特征3 3 例數(shù)例數(shù) 每組每組 6-10 6-10 例例, ,雌雄各半，同步試驗(yàn)雌雄各半，同步試驗(yàn). .4 4 準(zhǔn)備準(zhǔn)備 前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲(chóng)，前前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲(chóng)，前12h12h禁食不禁水禁食不禁水5 5 麻醉麻醉 最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉 6 6 給藥給藥 1)1)藥液灌胃藥液灌胃 先灌生理鹽水先灌生理鹽水10ml(10ml(犬犬)2ml()2ml(大鼠大鼠) ) 再灌藥液或混懸液再灌藥液或混懸液40ml(40ml(犬犬)5ml()5ml(大鼠大鼠) ) 再灌再灌50ml(3ml)50ml(3ml)生理鹽水生理鹽水. .壓管抽出壓管抽出. . 2) 2)藥片灌胃藥片灌胃 用血管鉗送到咽后壁用血管鉗送到咽后壁, ,再灌鹽水再灌鹽水. .壓管抽出壓管抽出. . 3) 3)靜注靜注 用下肢隱靜脈