抗惡性腫瘤藥物藥理學(xué)

1、會(huì)計(jì)學(xué)1抗惡性腫瘤藥物藥理學(xué)抗惡性腫瘤藥物藥理學(xué)（三）根據(jù)藥物作用的周期（三）根據(jù)藥物作用的周期1.1.細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物2.2.細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物 細(xì)胞周期細(xì)胞周期非特異性藥非特異性藥物物 細(xì)胞周期細(xì)胞周期特異性藥物特異性藥物作用作用較強(qiáng)較強(qiáng)劑量反應(yīng)曲線劑量反應(yīng)曲線 直線直線 時(shí)間時(shí)間增殖周期增殖周期各時(shí)相各時(shí)相某時(shí)相某時(shí)相較弱較弱迅速迅速緩慢緩慢漸進(jìn)線漸進(jìn)線影響細(xì)胞周期藥物的特點(diǎn)影響細(xì)胞周期藥物的特點(diǎn)二、腫瘤的耐藥性二、腫瘤的耐藥性1.天然耐藥性天然耐藥性2.獲得性耐藥性獲得性耐藥性 3.多藥耐藥性多藥耐藥性 指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗指腫瘤細(xì)胞在接觸一

2、種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。的耐藥性。1.1. 腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少2.2. 藥物作用的受體或靶酶的改藥物作用的受體或靶酶的改變變3.3. 利用其他的代謝途徑利用其他的代謝途徑4.4. 腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的DNADNA修復(fù)增加修復(fù)增加耐藥性的生化機(jī)制耐藥性的生化機(jī)制 第二節(jié)第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物常用抗惡性腫瘤藥物 一、抗代謝藥一、抗代謝藥干擾核酸生物合成藥物干擾核酸生物合成藥物細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexa

3、te,MTX) 機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，dTMP dTMP 合成合成受阻，受阻，DNADNA合成障礙。合成障礙。應(yīng)用：兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌應(yīng)用：兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)：骨髓抑制不良反應(yīng)：骨髓抑制二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑 甲酰四氫葉酸鈣甲酰四氫葉酸鈣胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU) 機(jī)制：阻止機(jī)制：阻止dUMPdUMP甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆D(zhuǎn)變?yōu)閐TMPdTMP應(yīng)用：消化系統(tǒng)癌和乳腺癌應(yīng)用：消化系統(tǒng)癌和乳腺癌 不良反應(yīng)：骨髓和消化道毒性不良反應(yīng)：骨髓和消化道毒性

4、嘌呤核苷酸互變抑制劑嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 機(jī)制：阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B機(jī)制：阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B核苷酸核苷酸 應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：骨髓抑制和消化道黏膜損害不良反應(yīng)：骨髓抑制和消化道黏膜損害 核苷酸還原酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（羥基脲（hydroxycarbamide, HU） 機(jī)制：阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账釞C(jī)制：阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账釕?yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病不良反應(yīng)：骨髓抑制不良反應(yīng)：骨髓抑制 DNA多聚酶抑制劑多聚酶抑制劑阿糖胞苷（阿糖胞苷（cyta

5、rabine, Ara-C） 機(jī)制：抑制機(jī)制：抑制DNADNA多聚酶的活性多聚酶的活性應(yīng)用：急性粒細(xì)胞性、單核細(xì)胞白血病應(yīng)用：急性粒細(xì)胞性、單核細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)：骨髓抑制和胃腸道反應(yīng) 抗代謝藥抗代謝藥（1）甲氨蝶呤）甲氨蝶呤（2）氟尿嘧啶）氟尿嘧啶（3）巰嘌呤）巰嘌呤（4）羥基脲）羥基脲（5）阿糖胞苷）阿糖胞苷胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶嘌呤核苷酸互變嘌呤核苷酸互變核苷酸還原酶核苷酸還原酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶DNA多聚酶多聚酶二、二、烷化劑烷化劑影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物氮芥環(huán)磷酰胺塞替派白消安機(jī)

6、制機(jī)制烷基烷基+DNA-烷化作用烷化作用DNA鏈脫嘌呤堿基錯(cuò)誤配對(duì)DNA鏈斷裂環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 1.1. 抗瘤譜廣抗瘤譜廣 2.2. 主治主治 惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤顯著顯著 次治次治 急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、乳腺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、乳腺癌、 肝癌、卵巢癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤肝癌、卵巢癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤 3. 3. 特有的毒性反應(yīng)：出血性膀胱炎特有的毒性反應(yīng)：出血性膀胱炎 巰乙磺酸鈉巰乙磺酸鈉 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸三、抗生素類三、抗生素類放線菌素放線菌素D柔紅霉素柔紅霉素多柔比星多柔比星博萊霉素博萊霉素絲裂霉素絲裂霉素破壞破壞DNADNA結(jié)

7、構(gòu)和功能的藥物結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物博萊霉素（博萊霉素（bleomycin, BLMbleomycin, BLM） 主治：鱗狀上皮癌主治：鱗狀上皮癌 次治：淋巴瘤的聯(lián)合治療次治：淋巴瘤的聯(lián)合治療毒性反應(yīng)毒性反應(yīng): : 肺毒性肺毒性 無(wú)骨髓抑制無(wú)骨髓抑制多柔比星（多柔比星（doxorubicin, ADM） 應(yīng)應(yīng) 用：多種腫瘤用：多種腫瘤 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：骨髓抑制骨髓抑制特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物四、植物類四、植物類長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類喜

8、樹(shù)堿類喜樹(shù)堿類紫杉醇類紫杉醇類三尖杉生物堿類三尖杉生物堿類喜樹(shù)堿（喜樹(shù)堿（camptothecin,CPTcamptothecin,CPT） 破壞破壞DNADNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物機(jī)制機(jī)制: : 抑制抑制DNADNA拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶I I應(yīng)用：應(yīng)用： 胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急慢胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急慢 性粒細(xì)胞性白血病、大腸癌及肝癌性粒細(xì)胞性白血病、大腸癌及肝癌 不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿紫杉醇類紫杉醇類機(jī)制：促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚機(jī)制：促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚主治：

9、卵巢癌和乳腺癌主治：卵巢癌和乳腺癌特有毒性反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)特有毒性反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)干擾蛋白質(zhì)合成及功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成及功能的藥物細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物干擾蛋白質(zhì)合成及功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成及功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物三尖杉生物堿類三尖杉生物堿類機(jī)制機(jī)制: : 抑制蛋白質(zhì)合成起始階段抑制蛋白質(zhì)合成起始階段應(yīng)用：急慢性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白應(yīng)用：急慢性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白 血病及惡性淋巴瘤血病及惡性淋巴瘤 不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā) 四、鉑類四、鉑類順鉑順鉑卡鉑卡鉑奧沙利鉑奧沙利鉑順鉑（順鉑（ci

10、splatin, cisplatin, 順氯胺鉑順氯胺鉑,DDP,DDP） 主治：主治：非精原細(xì)胞性睪丸瘤非精原細(xì)胞性睪丸瘤次治：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、次治：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、 前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌 不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)及腎毒性不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)及腎毒性破壞破壞DNADNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物五、其他類五、其他類門冬酰胺酶門冬酰胺酶三氧化二砷三氧化二砷影響氨基酸供應(yīng)的藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物 L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶門冬酰胺門冬酰胺L-ASP降解降解提供腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

11、必需的氨基酸提供腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)必需的氨基酸 應(yīng)用：治療急性單核細(xì)胞白血病應(yīng)用：治療急性單核細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)，肝臟毒性，無(wú)骨髓抑制不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)，肝臟毒性，無(wú)骨髓抑制第三節(jié)第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用和毒性反應(yīng)抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用和毒性反應(yīng) 一、聯(lián)合應(yīng)用抗惡性腫瘤藥的原則一、聯(lián)合應(yīng)用抗惡性腫瘤藥的原則 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制藥物毒性藥物毒性藥物的抗瘤譜藥物的抗瘤譜（一）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)（一）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)1招募招募(recruitment)作用作用 增長(zhǎng)緩慢增長(zhǎng)緩慢:細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物-細(xì)胞周期特異細(xì)胞周期特異 性藥物性藥物

12、增長(zhǎng)快增長(zhǎng)快:細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物-細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞周期非特異性 藥物藥物 2同步化同步化(synchronization)作用作用 細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物-作用于后一時(shí)相的藥物作用于后一時(shí)相的藥物（三）藥物毒（三）藥物毒性性1.減少毒性的重疊減少毒性的重疊 2.降低藥物的毒性降低藥物的毒性 （二）藥物作用機(jī)制（二）藥物作用機(jī)制多柔比星多柔比星+環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺乳腺癌乳腺癌長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿+順鉑順鉑+博來(lái)霉素博來(lái)霉素睪丸癌睪丸癌阿糖胞苷阿糖胞苷+巰嘌呤巰嘌呤白血病白血病胃腸道癌胃腸道癌: :氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、羥基脲氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、羥基脲鱗癌鱗癌: :博來(lái)

13、霉素、甲氨蝶呤博來(lái)霉素、甲氨蝶呤肉瘤肉瘤: :環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星 骨肉瘤骨肉瘤: :多柔比星多柔比星 腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤：亞硝脲類、羥基脲腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤：亞硝脲類、羥基脲 （四）藥物的抗瘤譜（四）藥物的抗瘤譜二、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)二、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（一）近期毒性（一）近期毒性1 1共有的毒性反應(yīng)共有的毒性反應(yīng)(1)(1)骨髓抑制骨髓抑制(2)(2)消化道反應(yīng)消化道反應(yīng) (3)(3)脫發(fā)脫發(fā) 2 2特有的毒性反應(yīng)特有的毒性反應(yīng)(1)(1)心臟毒性：心臟毒性：多柔比星多柔比星 (2)(2)呼吸系統(tǒng)毒性：博萊霉素呼吸系統(tǒng)毒性：博萊霉素 (3)(3)肝臟毒性肝

14、臟毒性 ：L-L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 (4)(4)腎和膀胱毒性腎和膀胱毒性 ：環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺 (5)(5)神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 ：長(zhǎng)春新堿：長(zhǎng)春新堿 (6)(6)過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) ：L-L-門冬酰胺酶、博萊霉素、紫杉醇門冬酰胺酶、博萊霉素、紫杉醇 （二）遠(yuǎn)期毒性（二）遠(yuǎn)期毒性 1 1第二原發(fā)惡性腫瘤第二原發(fā)惡性腫瘤 2 2不育和致畸不育和致畸 答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案答案6E11A12C13D14E15B7A8E9E10E16B21B22A23C24E25D17D18C19E20A26ADE27ACD28CE29AE30AB31AC32ABD33ACE34ABCDE35ACDE1C2B3A4E5C甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，dTMP dTMP 合成合成受阻，受阻，DNADNA合成障礙。合成障礙。應(yīng)用：兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌應(yīng)用：兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)：骨髓抑制不良反應(yīng)：骨髓抑制二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉