201600編輯部文內(nèi)修改--兩種劑量硼替佐米聯(lián)合雙膦酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床對比研究1已修改

1、請在此掇注稿上修改!具體意見：作者對收治的多發(fā)性骨髓瘤骨病患者共150例，以隨機區(qū)組法分為A組（75例）和B組（75例），分別采用常規(guī)劑量與減低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療，比較兩組患者臨床療效，生活質(zhì)量改善率、治療前后NRST分、IL-6、CRP水平及不良反應發(fā)生率等。結果發(fā)現(xiàn)：常規(guī)劑量與減低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病在緩解疼痛和控制病情進展方面效果接近；但減低劑量硼替佐米應用可有效改善生活質(zhì)量和降低不良反應作用發(fā)生風險。評審意見：1.格式和統(tǒng)計學及圖表合乎本刊要求。2.是篇臨床性分析文章，有實驗室一些數(shù)據(jù)，但是，但鑒于研究人選樣本量少、隨訪時間短及單一中心等因素制約，所得

2、結論還有待更大規(guī)模多中心隨機對照臨床試驗確證。編輯部意見：1請按審稿專家意見和編輯部文內(nèi)修改批注逐條認真修改（在批注稿上修改），并修改說明中回答審稿專家和編輯部文內(nèi)批注所提出的問題，把“最終狀態(tài)”修改稿和修改說明在2周內(nèi)傳回編輯部，以免反復退修延誤稿件處理時間。2補全英文摘要中與中文完全一致的的作者名、單位名稱及其所在城市名稱和郵碼。3通訊作者技術職稱不得低于其他署名作者。其他署名作者如有高職，應由高職作者擔任通訊作者，以示負文責。4正文中序數(shù)字“I、口、W”不得用大字英文字母拼湊！5結果表1的描述文字與表格腳注矛盾。表2中應注明是與哪組比較。6參考文獻錄入格式與本刊要求不符。請上網(wǎng)重新查閱并

3、核對文獻，嚴格按本刊錄入格式要求錄入?yún)⒖嘉墨I（包括空格、斜體和標點符號等）。刪除文獻序號的方括號“”，半角狀態(tài)下標點符號后空1格，“etal”為斜體，刪除文獻符號“J”，年份后為分號“；”。7歡迎引用本刊近年來相關內(nèi)容文獻。兩種劑量硼替佐米聯(lián)合雙腐酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床對比研究梁波，尹俊杰，王中良，展新榮河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院血液科，河南新鄉(xiāng)453000摘要目的：探討常規(guī)劑量與減低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床療效及安全性差異。方法：選取本院2011年3月-2015年7月收治多發(fā)性骨髓瘤骨病患者150例，以隨機區(qū)組法分為A、B2組，每組病例數(shù)各75例，分別采用常規(guī)劑量與減

4、低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療，比較兩組患者臨床療效，生活質(zhì)量改善率、治療前后NRS評分、IL-6、CRP水平及不良反應發(fā)生率等。結果：兩組患者臨床療效無顯著差異(P>0.05);B組患者生活質(zhì)量改善率顯著高于A組(P<0.05);兩組患者治療后NRS評分、IL-6及CRP水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組患者中性粒細胞減少和血小板減少發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);B組患者周圍神經(jīng)病變、惡心嘔吐、帶狀皰疹及乏力發(fā)生率均顯著低于A組(P<0.05)。結論：常規(guī)劑量與減低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病在緩解疼痛和控制病情進展

5、方面效果接近；低劑量硼替佐米可有效改善患者生活質(zhì)量和降低不良反應作用發(fā)生風險。關鍵詞硼替佐米；雙瞬酸鹽；多發(fā)性骨髓瘤骨病ClinicalComparativeStudyofTwoKindsofBortezomibDosesinCombinationwithBisphosphonatesintheTreatmentofMultipleMyelomaLiangB,YinJJ,WangZL,ZhanXRHematologyDepartmentofCentralHospitalinXinxiangCity,XinxiangCity,HenanProvince,453000與中文一致的作者名單位Corr

6、espondingAuthor:LIANGBo,VisitingPhysician.E-mail:maminglunAbstractObjective:Toinvestigatetheclinicaleffectandsafetydifferencesofconventionaldoseandreductiondoseofbortezomibincombinationwithbisphosphonatesinthetreatmentofmultiplemyeloma.Methods:150patientswithmultiplemyelomawerechosenintheperiodfromM

7、arch2011toJuly2015andrandomlydividedinto2groupsincludingAgroup(75patients)withconventionaldoseofbortezomibandBgroup(75patients)withreductiondoseofbortezomibonthebasisofbisphosphonates;andtheclinicaleffect,theimprovementrateoflifequality,NRSscore,levelsofIL-6andCRPbeforeandaftertreatmentandtheinciden

8、ceofadverseeffectsof2groupswerecompared.Results:Therewasnosignificantdifferenceintheclinicaleffectsbetween2groups(P0.05).TheimprovementrateoflifequalityofBgroupwassignificantlybetterthanAgroup(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceintheNRSscore,levelsofIL-6andCRPaftertreatmentbetween2groups(P<

9、;0.05).Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofneutrophilreductionandthrombocytopeniabetween2groups(P<0.05).TheincidenceofBiPN,nauseaandvomiting,herpeszosterandfatigueofBgroupwassignificantlylowerthanAgroup(P<0.05).Conclusion:Conventionaldoseandreductiondoseofbortezomibincombinationwith

10、bisphosphonatesinthetreatmentofmultiplemyelomapossessthesameeffectsincludingpainreliefanddiseaseprogressioncontrol;butreductiondoseofbortezomibapplicationcanefficientlyimprovethequalityoflifeandreducetheriskofadversereactions.KeyWordsbortezomib;bisphosphonates;multiplemyeloma多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemyeloma,M

11、M)是一種以漿細胞異常增生為主要特征的血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，流行病學研究顯示，其患者人數(shù)約占血液系統(tǒng)腫瘤總數(shù)12%-15%1;而多發(fā)性骨髓瘤骨病是其主要并發(fā)癥類型之一，發(fā)生率高達75%-90%;患者常以嚴重骨痛及骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)，亦是導致生活質(zhì)量下降及死亡重要原因2-3。目前西醫(yī)采用硼替佐米為主化療方案用于多發(fā)性骨髓瘤治療效果良好，但在硼替佐米劑量選擇方面尚無明確定論。本次研究以本院2011年3月-2015年7月收治多發(fā)性骨髓瘤骨病患者共150例，分別采用常規(guī)劑量與減低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療，比較兩組患者臨床療效，生活質(zhì)量改善率、治療前后NRS評分、IL-6、CRP水平及不良反應發(fā)生率

12、等，探討兩種劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床療效及安全性差異。材料和方法臨床資料研究對象選取本院2011年3月-2015年7月收治多發(fā)性骨髓瘤骨病患者共150例，以隨機區(qū)組法分為A和B組，每組各75例；A組患者中男性42例，女性33例，平均年齡54.93M.85（47=74）歲，病程3個月-2年，平均病程為（1.22±0.47）年，按照ISS臨床分期劃分，I期11例，n期45例，出期19例；B組患者中男性40例，女性35例，平均年齡55.074.89（45-71）歲，病程4個月-2年，平均病程為（1.26±0.51）年，按照ISS臨床分期劃分，I期14例，n

13、期44例，出期17例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。納入和排除標準符合張之南等主編血液病學臨床診斷標準4;以骨痛為主要臨床表現(xiàn)，且X線檢查可見蟲蝕樣溶骨性損害病灶；初次診斷；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；患者及家屬知情同意。排除標準：嚴重臟器功能障礙；合并精神系統(tǒng)疾病；妊娠哺乳期女性；藥物過敏；臨床資料不全。治療方案兩組患者均給予阿霉素（10mg/m2靜脈注射，d1-4）和地塞米松（40mg靜脈滴注，d1-4）。A組患者給予常規(guī)劑量硼替佐米治療，即1.2-1.3mg/m2靜脈滴注，d14,8,11;B組患者給予減低劑量硼替佐米治療，即1.0-1.1mg/m2靜脈滴

14、注，d1,4,8,11;同時加用吵來瞬酸4mg靜脈滴注，d1;化療間歇期均給予沙利度胺口服，平均劑量100mg/d;兩組患者均以21d為一療程，共行3-6個療程。觀察指標記錄患者生活質(zhì)量改善例數(shù)，計算生活質(zhì)量改善率；以KPS評分治療后較治療前增加10分判定為生活質(zhì)量改善；疼痛程度評價采用疼痛數(shù)字評分法（NRS）,分值0-10分，分值越高提示疼痛程度越嚴重；IL-6和CRP指標檢測采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)AU5800全自動生化分析儀；藥物毒副作用判定標準參照美國國立癌癥研究所藥物毒性評價標準（NCI-CTC）5,包括中性粒白細胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、惡心嘔吐、帶狀皰疹及乏力等。療效

15、判定標準依據(jù)WHO疼痛分度標準進行療效判定6：顯效，疼痛下降>n度；有效，疼痛下降I-n度，患者可耐受；無效，疼痛分度無變化或加重。臨床治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)X100.00%。統(tǒng)計學分析本次研究數(shù)據(jù)錄入、查重及邏輯糾錯采用Epidata3.10軟件，數(shù)據(jù)分析采用SPSS13.0軟件；其中計量資料采用t檢驗，以（均數(shù)即準差）表示；11數(shù)資料采用Fisher確切概率法，以百分比（）表示；檢驗水準為a=0.05結果兩組患者臨床療效比較兩組患者臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。Tablel.Comparisonoftheclinicaleffect

16、sbetween2groupsGroupnCRPRSDPDTotalefficacy(%)Agroup75203614574.67Bgroup75183516670.66兩組患者生活質(zhì)量改善率比較B組患者生活質(zhì)量改善率顯著高于A組（P<0.05）（表2）。Table2.Comparisonoftheimprovementrateoflifequalitybetween2groupsGroupntheimprovementcasesoflifequalitytheimprovementrateoflifequality(%)Agroup753546.67Bgroup755269.33XP&

17、lt;0.05,comparedwithAgroup.兩組患者治療前后NRS評分比較兩組患者治療后NRS評分均顯著低于治療前（P<0.05）;兩組患者治療后NRS評分組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。Table3.ComparisonoftheNRSscoresbeforeandaftertreatmentbetween2groupsGroupcasesbeforetreatmentaftertreatmentAgroup757.461.664.160;59#Bgroup757.611.754.440;65#P<0.05,comparedwithbeforet

18、reatment兩組患者治療前后IL-6和CRP水平比較兩組患者治療后IL-6和CRP水平均顯著低于治療前(P<0.05);兩組患者治療后IL-6和CRP水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。Table4.ComparisonofthelevelsofIL-6andCRPbeforeandaftertreatmentbetween2groupsGroupcasesIL-6ng/mlCRPmg/LbeforetreatmentaftertreatmentbeforetreatmentaftertreatmentAgroup7513.46上667.101.19#9.72

19、1.768.131.20#Bgroup7513.61上757.281.23#9.631.808.301.25#P<0.05,comparedwithbeforetreatment兩組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較兩組患者中性粒細胞減少和血小板減少發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;B組患者周圍神經(jīng)病變、惡心嘔吐、帶狀皰疹及乏力發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05）（表5）。Table5.Comparisonoftheincidenceofadverseeffectsbetween2groupsn,%GroupcasesNeutrophilleukocytereduction

20、ThrombocytopeniaBiPNNauseaandvomitingherpeszosterfatigueAgroup7515(20.00)7(9.33)12(16.00)43(57.33)21(28.00)30(40.00Bgroup7511(14.67)5(6.67)1(1.33)X16(21.33)X56.678(10.67)XP<0.05,comparedwithAgroup.已有研究顯示，我國多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈逐年增高趨勢，且80%以上患者繼發(fā)出現(xiàn)溶骨性骨病變，而由此造成骨痛、病理性骨折及脊髓壓迫已成為導致死亡重要原因7。如何有效控制多發(fā)性骨髓瘤骨病患者病情進展，降低疼

21、痛程度及提高生活質(zhì)量已成為醫(yī)學界關注的熱點和難點之一。目前醫(yī)學界認為多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床治療應以緩解疼痛、改善生活質(zhì)量及預防骨不良事件發(fā)生為主要原則。其中化療方案是多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床治療基礎，但常規(guī)化療已被證實無法有效緩解多發(fā)性骨髓瘤骨病，且復發(fā)風險居高不下8。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑類抗腫瘤藥物，其主要作用機制為通過直接抑制真核細胞26S蛋白酶體功能，阻斷多種蛋白質(zhì)降解過程，干擾NF-KB信號通路及骨髓基質(zhì)細胞粘附，從而達到加快腫瘤細胞死亡的目的9;近年來研究還證實其還能夠顯著提高腫瘤細胞對周圍環(huán)境化療敏感性，降低其他化療藥物耐藥性10。但常規(guī)劑量硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤骨病盡管可

22、獲得明確病情緩解效果，但由此產(chǎn)生不良反應特別是周圍神經(jīng)病變發(fā)生風險較高，嚴重影響治療依從性11。鑒于以往確定硼替佐米標準劑量臨床試驗研究人群主要是歐美國家患者，筆者認為依據(jù)種族遺傳體質(zhì)差異所帶來藥物耐受性差異，可通過降低劑量來獲得更好藥物安全性方面臨床收益。本研究結果顯示，兩組患者臨床療效，治療后NRS評分、IL-6及CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）,提示兩種劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病具有相近疼痛緩解和病情控制效果。已有研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤骨病患者體內(nèi)IL-6和CRP水平與病情嚴重程度呈正相關，且可作為腫瘤負荷及預后評價關鍵指標之一12。B組患者生活質(zhì)量

23、改善率顯著高于A組（P<0.05）;兩組患者中性粒細胞減少和血小板減少發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）;B組患者周圍神經(jīng)病變、惡心嘔吐、帶狀皰疹及乏力發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05）,證實減低劑量硼替佐米用于多發(fā)性骨髓瘤骨病治療有助于提高生活質(zhì)量，降低不良反應發(fā)生風險；筆者認為減少硼替佐米給藥劑量后不良反應發(fā)生率下降是引起患者生活質(zhì)量提高主要原因。已有研究顯示，神經(jīng)毒性是限制硼替佐米應用劑量主要因素之一。硼替佐米在抑制26S蛋白酶體、影響蛋白調(diào)節(jié)并干擾泛素化蛋白降解方面作用，可導致大鼠背根節(jié)神經(jīng)元胞質(zhì)中蛋白聚集體堆積，這被認為在BiPN發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用13。同

24、時背根神經(jīng)節(jié)施旺細胞細胞器損傷及神經(jīng)纖維內(nèi)鈣離子平衡紊亂亦參與其中；其中鈣離子水平異?？杉せ钌窠?jīng)纖維去極化，誘發(fā)其自發(fā)性放電，最終導致疼痛與感覺異?，F(xiàn)象發(fā)生14。綜上所述，常規(guī)劑量與減低劑量硼替佐米聯(lián)合雙瞬酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病在緩解疼痛和控制病情進展方面效果接近；但減低劑量硼替佐米應用可有效改善生活質(zhì)量和降低不良反應作用發(fā)生風險。但鑒于研究入選樣本量少、隨訪時間短及單一中心等因素制約，所得結論還有待更大規(guī)模多中心隨機對照臨床試驗確證。參考文獻1 TerposE,MorganG,DimopoulosMA,etal.InternationalMyelomaWorkingGrouprecomme

25、ndationsforthetreatmentofmultiplemyeloma-relatedbonedisease.JClinOncol,2013;31（18）:2347-2357.2 肖萍萍，陳君敏，葉德富.吵來瞬酸對多發(fā)性骨髓瘤成骨細胞增殖及其RANKL-OPG表達的影響.中國藥理學通報，2011;27（10）:1392-1396.3 蘇基潼,周立宇，徐黎，等.偏小劑量的硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤療效觀察.癌癥進展，2012;10（1）:80-83.請上網(wǎng)重新查閱并核對文獻，嚴格按本刊錄入格式要求錄入?yún)⒖嘉墨I（包括空格、斜體和標點符號等)。刪除文獻序號的方括號“”，半角狀態(tài)下標點符號后空1格，“etal”為斜體，刪除文獻符號“J”，年份后為分號“；”，4 張之南，郝玉書，趙永強，等.血液病學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:1084.5 張之南.血液病診斷及療效標準.3版.北京：科學出版社，2007:232-235.6 高維，李曉進，張學美，等.破骨細胞活化因子與骨髓瘤骨病的關系.實用醫(yī)學雜志，2012;28(23):3947-3950.7 張曦，常春康，張征，等.雙磷酸鹽聯(lián)合化療對多發(fā)性骨髓瘤患