嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T指南關(guān)鍵要點2022 CSCO指南會

1、嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T指南關(guān)犍要點2022CSCO指南會近兩年，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤取得突破性進(jìn)展，全球范圍內(nèi)已有五款產(chǎn)品獲批用于臨床，其中兩款已經(jīng)在國內(nèi)上市。靶向CD19CAR-T治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤CAR-T療法在復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展，全球范圍內(nèi)已有五款產(chǎn)品獲批用于臨床，其中兩款已經(jīng)在國內(nèi)上市，因此指南主要對這部分進(jìn)行了詳述，包括：治療前評估、外周血單個核細(xì)胞采集、橋接治療、淋巴細(xì)胞清除化療、細(xì)胞回輸、回輸后監(jiān)測、毒副反應(yīng)處理、長期隨訪等9方面內(nèi)容。應(yīng)志濤教授強(qiáng)調(diào)："本指南更適用于具有大

2、樣本量及較長時間隨訪數(shù)據(jù)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，對于正處于臨床研究階段的CAR-T細(xì)胞，建議參考相應(yīng)的臨床研究手冊。"I適應(yīng)證I級專家推薦口級專家推薦皿級專家推薦適應(yīng)證經(jīng)過二線及以臺療的成人大B細(xì)胞淋巴痛（LBCL）（2A類證據(jù)）對標(biāo)準(zhǔn)一戰(zhàn)治療原發(fā)耐藥或治療后12個月內(nèi)短發(fā)的LBCI（2A類證據(jù)）經(jīng)過二線及以上治療的級源泡性淋巴痛（FL）（2B類證據(jù)）2021年ASH大會上有兩項研究證實了原發(fā)耐藥或一年內(nèi)復(fù)發(fā)的LBCL患者可以使用CAR-T進(jìn)行二線治療；目前國外已有針對Mila級FL的CAR-T產(chǎn)品上市，其在國內(nèi)的研究進(jìn)展迅速，預(yù)計很快便會在國內(nèi)獲批。I治療前評估1級專家推殍n級專象推

3、薦-m級專次推行病史采集和體格精伊完整的病史采集，體格檢套:一般情況,全身皮膚,淺表淋巴結(jié)，韋氏環(huán),肝髀號部位；B癥狀評估；體能狀態(tài)評估（ECOG評分）實驗室檢食血尿使常規(guī)；生化全項,制血功能；02微球倒白；感染篩管（乙肝，丙肝，悔奇，艾滋），腦皆液?。梢芍袠猩窠?jīng)系統(tǒng)受累時）BNP影像學(xué)檢青18FFDGPETCT和/或全身增強(qiáng)CT;中拒神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累行頭幀增強(qiáng)MRI.目腸道受累行用筋內(nèi)用鑲檢；心臟超聲檢，心電圖檢食CNS受累行頭腳曲MRI（造影劑過敏）淺表淋巴結(jié)和胸部盆腔B超件11槍自件曾穿刺涂片和病理活檢骨髓流式檢查痛理檢青病理確認(rèn)CD19肥點晡k戰(zhàn)t生存期>6-8周生育槍者

4、mwijLiiufwwtiiM性患者在CAR-T治療前需要進(jìn)行多項評估，其中應(yīng)志濤教授強(qiáng)調(diào)：專家建議接受CAR-T治療患者的預(yù)計生存期應(yīng)至少6-8周;育齡期婦女應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的生育檢查；患者確定接受治療后，首先要進(jìn)行病史采集、體格檢查、實驗室檢查。外周血單個核細(xì)胞采集I級專*推程口級專家推號in級專家推號TK狀況評估癥狀；體征；體螃狀態(tài)評估（ECOG評分）實驗室檢宣血尿使常規(guī)；生化全項，足血功晚，整雜箍查（乙肝，丙肝，憫由文滋）；HBVDNA既令臺行踐往;臺療的初具有一定洗脫期I橋接治療I級專家推薦n級專家推薦山級專家推薦方案選擇面、麗洲?、翅胎抗MW;如利妥音單抗、奧妥珠單抗、吉西他演、奧沙利柏

5、、激素類、依托泊昔、環(huán)磷酰胺、阿糖胞甘、或新型靶向療法如來那度胺或伊布普尼等指南對橋接治療的可選藥物進(jìn)行了一定的推薦，但由于現(xiàn)階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍待豐富，因此患者可以選擇既往治療有效的藥物進(jìn)行橋接治療，或者選用未使用過的新藥。淋巴細(xì)胞清除化療前檢查I圾專家報存n級專家推薦m級專家推薦CART她胞產(chǎn)補已經(jīng)制翁成功生命體征（體溫，血壓，血氧，心率）;ECOG評分實驗交檢重血尿便常規(guī);生化全項；凝血功能；CRPBNP影像學(xué)檢查ECG18FFDGPET-CHQM全身增強(qiáng)CT,CNS受累行頭«MRI（細(xì)胞制希期間痛情明顯迸屐，或橋接治疔后）；心臟超聲淋巴細(xì)胞清除化療前也需要進(jìn)行檢查，以確定患者能

6、夠接受清除化療。淋巴細(xì)胞清除化療方案推薦I級專推薦口級專家推薦m級專家推薦淋巴細(xì)胞清除化療方案fci5»25-30mg/(m2d),dl-3,環(huán)磷KK250500mg/(m2d),dl-3莘達(dá)莫司汀70-90mg/(m2d),dl-2回輸前患者狀態(tài)確認(rèn)I級專家推再口級壽城方m級專家推行一生命體征（體溫，血后，血氧，心率）；EC0G評分嫌室檢查血尿便常規(guī)；生化全項；凝血功俯；CRP;鐵蛋白；免疫球雷白G,A,MBNP回輸前需要對患者的狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，以確?；颊吣軌蚪邮蹸AR-T細(xì)胞回輸細(xì)胞回輸I級專家推II級專家推薦m級專家推薦回臉時機(jī)淋巴細(xì)胞清除化療后至少間隔2天細(xì)胞復(fù)蘇耳體方式參考產(chǎn)

7、品說明書回電前預(yù)處理回輸前3060分鐘使用對乙胱鳳單酚行生物和抗姐胺藥物例如撲爾敏或笨海拉明回物利考產(chǎn)品說明書一般建議患者在淋巴細(xì)胞清除化療后至少間隔兩天再進(jìn)行回輸，以避免化療對CAR-T細(xì)胞造成影響。不同CAR-T產(chǎn)品的細(xì)胞復(fù)蘇方式可能不同，需要參考產(chǎn)品說明書進(jìn)行?；剌斍靶枰褂每惯^敏藥物進(jìn)行預(yù)處理（具體藥物見上表）?；剌?shù)膭┝客瑯討?yīng)參考不同CAR-T產(chǎn)品的相應(yīng)說明書?；剌敽蠖靖狈磻?yīng)監(jiān)測及療效評價I級專家推薦口級專家推薦常規(guī)檢魚癥狀；生命體征（體溫，血壓，血氯，心率）3m血取侵常規(guī),生化全項，凝血功能；CRP;鐵度白；免疫球生臼G,A,MBNP細(xì)胞因子擴(kuò)增；外周血CD191m細(xì)胞比例影像學(xué)檢

8、杳18F-FDGPETE1M全身埔KT;中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累行頭削MRI;因腸道受累行胃腸內(nèi)SS康檢盲（CNS）爨素行頭陸平掃M(jìn)RI（造影劑過敏）超酬耕蛛用噴雷舌槍（;紡柳價患者）aa流試檢s（;婚前陽性愚4）就毒副反應(yīng)監(jiān)測而言，需要注意監(jiān)測患者的生命體征、實驗室檢查結(jié)果，并對細(xì)胞因子細(xì)胞的擴(kuò)增、外周血中CD19陽性細(xì)胞比例進(jìn)行監(jiān)測。就療效評價而言，除進(jìn)行CT檢查外，骨髓檢查適用于治療前陽性的患者，以判斷治療后是否轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?。CRS和ICANS分級參數(shù)1皴2吸3鍛4圾發(fā)型體體溫?38C體溫*38（體溫238（怔而壓無不愛要升壓的需霍升壓藥新血ItflOffi*需要備料聽壓的朝T除外血曾加

9、E*）低皿唯無需要低流.口分管吸，需要扃源9管.面才,成文丘甲面草吸，"WliL壓通r（fiDCPAP.BiPAP,描管或機(jī)械通氣）1®2皴3皴4圾1CE部分79iwr3-60-2僅可通過觸剝激蜘0（患IS不能吸11不喇行1CE評分j?？床磺；蚩雌交蚍闯乃I；成皆迷*他N/AN/A任何可快速曜解的局部或全力崎床洞,或EEG發(fā)現(xiàn)驚朦性則.經(jīng)過干預(yù)可危及生命持續(xù)WTFETa期反敘生卷床或電生理發(fā)作運動總礙N/AN/AN/A深部局部運動斑如歸或下麟輕候內(nèi)壓增高/N/AN/A博通影學(xué)槍金發(fā)西好/局部博經(jīng)影像學(xué)檢電發(fā)現(xiàn)彌漫膻水腫,去除或去皮質(zhì)姿勢;3W限V1M?；蛞暽窠?jīng)乳頭水

10、腫;咽»欣三聯(lián)征指南推薦使用美國ASTCT分級來判斷CRS和ICANS;CRS和ICANS均分為4級。ICRS推薦處理方式癥狀或體征1級發(fā)旃樸充液體；對癥降溫:物理降溫，對乙斷IR上酚或布洛芬；排除感染血尿培界,腳部影像學(xué)檢魚;如患者存在粒缺,給予預(yù)防性應(yīng)用抗生索,G-CSF升白：如果持坡發(fā)熱(>3天)或者難治性發(fā)熱,可予托珠單挑(8mg/kg)2級樸充液體；如果樸液效果不隹，可以給予托珠單抗(8mg/kg),并可&卜時后置蝮;24忠內(nèi)無改善，按照3級處理低血住低流鼻號管吸；如果吸效果不佳，可以給予托珠單杭(8mg/kg),并可8d的后薇,244師內(nèi)無改善,按照3級處理

11、3級低血壓考慮轉(zhuǎn)入1CU;補充液體，如果覬往來使用過抵珠抗，可以給予秘他(8rngAg);升壓的物；如果補液及2次托珠0抗效果不佳，可以給予地米松(10mgQ6h)低血血癥考慮轉(zhuǎn)入13;高流號管,或儲配面串;托珠抗及地米松應(yīng)用原則同低血壓4級UA1CU;林液、talL-6,升壓藥同3圾,大劑激*治療直至隹狀短解至1級后戒,如甲強(qiáng)龍lg/d3天,250mgQ12h2天,125mgQ12h2天，60mgQ12h2天低氧血U機(jī)械通氣；抗IL-6,激素同低血壓注：不同患者、不同產(chǎn)品的CRS臨床表現(xiàn)不同，建議根據(jù)具體情況調(diào)整用對于1級CRS應(yīng)進(jìn)行對癥處理；對于2級CRS應(yīng)加用托珠單抗；對于3級CRS應(yīng)加

12、用激素，并考慮轉(zhuǎn)至ICU;對于4級CRS應(yīng)進(jìn)行積極搶救；不同患者、不同CAR-T產(chǎn)品的CRS表現(xiàn)可能不同，需要根據(jù)患者的具體情況調(diào)整用藥。|ICANS推薦處理方式推薦處理旗如吞咽功盛受影響：格口眼藥物及管并改為A版輸注；躁動感者可以給予低利勞血西滓或者獻(xiàn)嘛睢髀；梅定是否有視乳頭水腫,如果患春可以配合.行礴影像學(xué)檢（博強(qiáng)MRI或畬CT）定是否有局灶或局部病變,腰穿確定是否腦玲液壓力升高；如果患者后續(xù)可物更生產(chǎn)重裨經(jīng)意性，給予左乙拉西坦預(yù)防痛發(fā)作；如果合并CRS,建設(shè)給予完L6治療（死珠抗8mg/kg）2tR對癥處理及神經(jīng)科檢直同1級；如果合并CRS,次德予抗I"治療（托球抗8mg/kg

13、）;如果對抗IL-6治療私燉未合并CRS,給予他米松10mgQ6h或甲皿lmg/kgQ12h;如果合并22IRCRS,罐漢轉(zhuǎn)入1CU3級對徒處理及神經(jīng)科檢置同1級；/議轉(zhuǎn)入ICU;如及合并CRS,且未給于過抗11-6治療，或議給予抗1匚砒療（正珠單抗8mg/kg）；激點應(yīng)用原則同2級.直至癥狀娛解至1級后減量；每23天重宜影像學(xué)檢疊4tft.加處南西經(jīng)"而i同函蘋ZWESaP7W6治療的麗膨«季檢,同3吸丁天府弟斌滔而J至癥狀爆3至1嫄減,如甲跑lg/d3天.250mgQ12h2天,125mgQ12h2天,60mgQ12h2天指南同樣強(qiáng)調(diào)，不同患者針對不同CAR-T產(chǎn)品的I

14、CANS表現(xiàn)不同，需要根據(jù)患者的具體情況調(diào)整用藥。I長期隨訪指南中對接受CAR-T治療患者的長期隨訪進(jìn)行了詳細(xì)推薦，包括血細(xì)胞減少、B淋巴細(xì)胞缺失和免疫球蛋白下降、感染、乙肝病毒激活：血細(xì)胞減少：部分患者會發(fā)生血細(xì)胞三系下降，持續(xù)至半年甚至更久，其病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。應(yīng)嚴(yán)密關(guān)注血細(xì)胞下降期間感染風(fēng)險的增加，必要時給予造血刺激因子，甚至輸注血液制品，例如濃縮紅細(xì)胞和血小板。B淋巴細(xì)胞缺失和免疫球蛋白下降：持續(xù)的B淋巴細(xì)胞減少和免疫球蛋白下降會導(dǎo)致感染的發(fā)生率增加。對于伴有反復(fù)細(xì)菌感染的低丙種球蛋白的患者，推薦免疫球蛋白替代治療，丙種球蛋白輸注指征為血IgG低于500mg/dl,且患者出現(xiàn)反復(fù)

15、感染。輸注頻率推薦為CAR-T細(xì)胞回輸后1次/月，直至B細(xì)胞恢復(fù)至正常范圍或CAR-T輸注后滿6個月；對于IgG<400mg/dL,嚴(yán)重感染、持續(xù)感染或反復(fù)感染者，輸注直至高危因素解除。感染：由于B淋巴細(xì)胞缺失及免疫球蛋白下降，患者感染幾率增加，包括呼吸道感染，胃腸道感染，以及泌尿系感染等。感染防控是CART治療的重中之重，應(yīng)該按照相關(guān)指南給予抗感染治療。另外，需要注意患者免疫球蛋白數(shù)值，必要時給予靜脈補充免疫球蛋白。乙肝病毒激活：HBsAg血清陽性以及感染已痊愈、HBsAg血清陰性但乙肝核心抗體陽性和/或表面抗體陽性的患者均有發(fā)生乙肝病毒再激活的可能，再激活的風(fēng)險取決于病毒復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)之間的平衡。因此，患者回輸CAR-T細(xì)胞后應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測肝臟功能及乙肝病毒DNA情況，對于有乙型肝炎感染史的患者，建議使用抗乙肝病毒藥物進(jìn)行預(yù)防；乙肝表面抗原陽性患者應(yīng)規(guī)律給予抗病毒治療。靶向BCMACART治療多發(fā)性骨髓瘤I級專刷n級專家推春m級專就再適用于既往按受過4種及但施跳雕;臺