唐氏綜合征、神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷[1](分院)

1、唐氏綜合征、神經(jīng)管缺陷的唐氏綜合征、神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷東安縣婦幼保健院東安縣婦幼保健院周順娥周順娥產(chǎn)前診斷的定義產(chǎn)前診斷的定義 產(chǎn)前診斷是指在胎兒出生前用各種方法診斷產(chǎn)前診斷是指在胎兒出生前用各種方法診斷胎兒是否患有某種遺傳病或先天性疾病的一胎兒是否患有某種遺傳病或先天性疾病的一種手段種手段產(chǎn)前篩查的分類產(chǎn)前篩查的分類1 1、按孕齡分、按孕齡分: : 孕早期孕早期 孕中期孕中期 2 2、按檢查方法分、按檢查方法分: : 產(chǎn)前咨詢產(chǎn)前咨詢 生化篩查生化篩查BB超篩查超篩查3 3、按疾病種類分、按疾病種類分: : Downs Downs綜合征產(chǎn)前篩查綜合征產(chǎn)前篩查 神

2、經(jīng)管畸形（神經(jīng)管畸形（ONTDSONTDS）產(chǎn)前篩查）產(chǎn)前篩查 介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的適應癥介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的適應癥1 1、3535歲以上的高齡孕婦歲以上的高齡孕婦2 2、產(chǎn)前篩查后的高危人群、產(chǎn)前篩查后的高危人群3 3、曾生育過染色體病患兒的孕婦、曾生育過染色體病患兒的孕婦4 4、產(chǎn)前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦、產(chǎn)前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦5 5、夫婦一方為染色體異常攜帶者、夫婦一方為染色體異常攜帶者6 6、孕婦可能為某種、孕婦可能為某種X X連鎖遺傳病基因攜帶者連鎖遺傳病基因攜帶者7 7、其他，如曾有不良孕產(chǎn)史者或特殊致畸因子、其他，如曾有不良孕產(chǎn)史者或特殊致畸因子 接觸史者。接觸史

3、者。生化指標產(chǎn)前篩查必要性生化指標產(chǎn)前篩查必要性 DSDS發(fā)病率相對較高，危害嚴重（以發(fā)病率相對較高，危害嚴重（以1 1：10001000發(fā)病率發(fā)病率計算，我國約計算，我國約20002000萬萬/ /年出生數(shù)，每年出生年出生數(shù)，每年出生2 2萬左右萬左右DSDS） 單以孕婦年齡單以孕婦年齡3535歲為篩查指標，檢出率只有歲為篩查指標，檢出率只有30%30%左左右右.2003.2003年中國出生缺陷監(jiān)測中心資料顯示年中國出生缺陷監(jiān)測中心資料顯示85%DS85%DS發(fā)發(fā)生在生在3535歲以下人群歲以下人群. . 生化篩查技術(shù)條件基本成熟生化篩查技術(shù)條件基本成熟 介入性產(chǎn)前診斷方法為創(chuàng)傷性介入性產(chǎn)前

4、診斷方法為創(chuàng)傷性, ,有風險有風險, ,費用高費用高 篩查篩查DS的血清指標的血清指標1、PAPP-A（妊娠相關(guān)蛋白（妊娠相關(guān)蛋白A）2、 AFP（甲胎蛋白）（甲胎蛋白） 3、F- hCG（絨毛膜促性腺激素）（絨毛膜促性腺激素）4 、E3（游離雌三醇）（游離雌三醇） PAPP-A來源于絨毛周圍纖維蛋白，能敏來源于絨毛周圍纖維蛋白，能敏 銳反映滋養(yǎng)細胞功能，隨著孕周的增多而銳反映滋養(yǎng)細胞功能，隨著孕周的增多而 增高。在早孕期增高。在早孕期DS母血母血PAPP-A表現(xiàn)為表現(xiàn)為降低降低 異常。異常。 AFP是來源于胎兒肝臟和卵黃囊。是來源于胎兒肝臟和卵黃囊。孕婦血清中的孕婦血清中的AFP在早、中孕期

5、逐漸增在早、中孕期逐漸增加。加。DS母親血清母親血清AFP表現(xiàn)為表現(xiàn)為降低異常降低異常，NTDS母親血清母親血清AFP表現(xiàn)為表現(xiàn)為升高異常升高異常。 E3是由胎兒腎上腺和肝臟合成的是由胎兒腎上腺和肝臟合成的甾體類激素，它以游離形式直接由胎甾體類激素，它以游離形式直接由胎盤分泌進入母血。整個妊娠期間不斷盤分泌進入母血。整個妊娠期間不斷升高。孕中期升高。孕中期DS母親血清表現(xiàn)為母親血清表現(xiàn)為降低降低異常。異常。 F- hCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生，它在孕早期、中期處于高水產(chǎn)生，它在孕早期、中期處于高水平。平。DS孕婦的血清表現(xiàn)為孕婦的血清表現(xiàn)為升高的異升高的異常。常。孕婦

6、篩查指標與胎兒畸形的關(guān)系孕婦篩查指標與胎兒畸形的關(guān)系危險增加危險增加PAPPA AFP HCGE3唐氏綜合征唐氏綜合征 18三體三體 ONTD 生化指標產(chǎn)前篩查中的生化指標產(chǎn)前篩查中的常用術(shù)語常用術(shù)語 中位數(shù)（中位數(shù)（MedianMedian）：在一系列遞增的數(shù)列中位）：在一系列遞增的數(shù)列中位于中間的那個數(shù)值。于中間的那個數(shù)值。 正常中位數(shù)值的倍數(shù)（正常中位數(shù)值的倍數(shù)（MoMMoM）：孕婦體內(nèi)標志）：孕婦體內(nèi)標志物檢測值除以相同孕周正常孕婦的中位數(shù)值，物檢測值除以相同孕周正常孕婦的中位數(shù)值，該比值即為該比值即為MoMMoM。生化指標產(chǎn)前篩查中的生化指標產(chǎn)前篩查中的常用術(shù)語常用術(shù)語 風險率（風險

7、率（Risk）：在）：在DS的篩查中，風險率是的篩查中，風險率是以以1 n的可能幾率來表示。的可能幾率來表示。 篩查截斷值（篩查截斷值（CUT OFF）：用以區(qū)別高）：用以區(qū)別高風險和低風險人群的一個數(shù)值。風險和低風險人群的一個數(shù)值。風險率的意義風險率的意義 風險率用風險率用1/n表示（表示（ 1/n的可能生育一個異常的可能生育一個異常新生兒）新生兒） 一般實驗室，一般實驗室，DS的風險率臨界值為的風險率臨界值為1/2501/270；18三體為三體為1/350 n越大，風險率越小越大，風險率越小 n越小，風險率越大越小，風險率越大產(chǎn)前篩查及診斷的目標疾病產(chǎn)前篩查及診斷的目標疾病 開放性神經(jīng)管畸

8、形（開放性神經(jīng)管畸形（ONTD)ONTD) 唐氏綜合征（唐氏綜合征（DSDS）開放性神經(jīng)管畸形（開放性神經(jīng)管畸形（ONTD） 是神經(jīng)管閉合異常造成的無腦兒、脊柱是神經(jīng)管閉合異常造成的無腦兒、脊柱裂總稱，發(fā)生率約為裂總稱，發(fā)生率約為26 胎兒大多不能成活，即使成活，也存在胎兒大多不能成活，即使成活，也存在嚴重殘疾嚴重殘疾 與孕婦葉酸、與孕婦葉酸、B族維生素缺乏有關(guān)族維生素缺乏有關(guān) 亞甲基四氫葉酸還原酶基因（亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）677CT突變導致酶活性降低有關(guān)突變導致酶活性降低有關(guān)21三體額外染色體來源三體額外染色體來源 減數(shù)分裂錯誤減數(shù)分裂錯誤 在配子減數(shù)分裂時發(fā)生染色在配子減

9、數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離，約占體不分離，約占94.5% 有絲分裂錯誤有絲分裂錯誤 胚胎部分細胞有絲分裂時染胚胎部分細胞有絲分裂時染色體分離異常，約占色體分離異常，約占4.5% 由染色體易位攜帶者作為父母傳遞給下一代，由染色體易位攜帶者作為父母傳遞給下一代，約占約占1%唐氏綜合癥唐氏綜合癥(DS) DS出生發(fā)生率出生發(fā)生率 1/700 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)智力低下智力低下生長發(fā)育遲緩生長發(fā)育遲緩多發(fā)畸形多發(fā)畸形唐氏綜合征患者特殊表現(xiàn)唐氏綜合征患者特殊表現(xiàn)發(fā)病原因發(fā)病原因 與孕婦年齡關(guān)系密切與孕婦年齡關(guān)系密切 與環(huán)境毒物接觸可能有關(guān)與環(huán)境毒物接觸可能有關(guān) 與葉酸缺乏或四氫葉酸還原酶基因突變，低與葉酸缺

10、乏或四氫葉酸還原酶基因突變，低甲基化可能有關(guān)甲基化可能有關(guān)唐氏綜合征的風險率與孕婦唐氏綜合征的風險率與孕婦 年齡的關(guān)系年齡的關(guān)系 年齡是篩查年齡是篩查DS的有效指標的有效指標 DS的發(fā)病率與孕婦的年齡有關(guān)，年齡越的發(fā)病率與孕婦的年齡有關(guān)，年齡越大，發(fā)病率越高。大，發(fā)病率越高。 凡是凡是35歲以上的孕婦都被認為是高危孕婦歲以上的孕婦都被認為是高危孕婦血清篩查血清篩查DS指標的選擇指標的選擇 孕早期篩查（孕早期篩查（9周周136周）周） PAPP-A Free-HCG NT (9136W) (9136W) (1113W)0.42MOM 2.5MOM 3mm 孕中期篩查（孕中期篩查（15周周206周

11、）周）DS: AFP Free-HCG E3 (15206W) (15206W) (15206W) 0.7MOM 2.5MOM 0.7MOMDS risk: 1:270血清篩查血清篩查DS切割值切割值（Cut off value) 多數(shù)實驗室以多數(shù)實驗室以1：270作為作為cut off值（接近值（接近35歲孕婦中孕風險率）歲孕婦中孕風險率） 風險率僅僅是風險率僅僅是“有可能有可能”，不是診斷，其陽，不是診斷，其陽性預測值僅為性預測值僅為1-2%，篩查結(jié)果陰性并不能排，篩查結(jié)果陰性并不能排除除DS六、高風險召回、咨詢、產(chǎn)前診斷六、高風險召回、咨詢、產(chǎn)前診斷高風險的界定高風險的界定 建議將如下篩

12、查指標作為高風險指標，進行建議將如下篩查指標作為高風險指標，進行胎兒胎兒染色體核型分析：染色體核型分析：1、孕婦年齡、孕婦年齡35歲；歲；2、唐氏風險、唐氏風險1/270；3、18三體風險三體風險1/350；4、-HCG0.25MoM； -HCG 5MoM 5、AFP0.40 MoM。DS篩查高風險的處理篩查高風險的處理 B超檢查：復核孕周，檢查胎兒有無病理妊超檢查：復核孕周，檢查胎兒有無病理妊娠情況、是否多胎等娠情況、是否多胎等 重新計算風險率重新計算風險率 胎兒染色體檢查（復核仍為高風險及胎兒染色體檢查（復核仍為高風險及B超發(fā)超發(fā)現(xiàn)有異常妊娠情況）現(xiàn)有異常妊娠情況） 確診為確診為DS兒或其

13、它異常兒者，提供遺傳咨詢，兒或其它異常兒者，提供遺傳咨詢，按孕婦意愿處理按孕婦意愿處理高風險與其它異常高風險與其它異常 AFPAFP降低可能是流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重或妊高癥降低可能是流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重或妊高癥等高危妊娠先兆等高危妊娠先兆 HCGHCG升高可能與死胎、滋養(yǎng)細胞腫瘤、早產(chǎn)、升高可能與死胎、滋養(yǎng)細胞腫瘤、早產(chǎn)、低體重兒、胎盤早剝和妊高癥有關(guān)低體重兒、胎盤早剝和妊高癥有關(guān)母血清篩查應注意的問題母血清篩查應注意的問題 1 1、孕齡：母血清、孕齡：母血清AFPAFP、 E E3 3隨孕齡增加隨孕齡增加而增高，而而增高，而f-f- HCG HCG隨孕齡增加而降低。隨孕齡增加而降低。 正確的孕齡至

14、關(guān)重要！正確的孕齡至關(guān)重要！ 2 2、孕婦體重：隨體重增加，母血清、孕婦體重：隨體重增加，母血清AFPAFP、f-f- HCG HCG、 E E3 3下降下降 3 3、I I型糖尿病者，母血清型糖尿病者，母血清AFPAFP平均低平均低20%20% 4 4、吸煙者，、吸煙者， f-f- HCGHCG低低20%-30%20%-30% 5 5、體外受精群體與自然受孕者可能不同、體外受精群體與自然受孕者可能不同母血清篩查應注意的問題母血清篩查應注意的問題 讓孕婦了解檢測的性質(zhì)、目的、讓孕婦了解檢測的性質(zhì)、目的、預測價值預測價值以以及與診斷性檢查相比所具有的局限性。及與診斷性檢查相比所具有的局限性。 產(chǎn)

15、前篩查的對象：年齡小于產(chǎn)前篩查的對象：年齡小于35歲的孕婦歲的孕婦 產(chǎn)前篩查的時間產(chǎn)前篩查的時間 21三體綜合征（三體綜合征（DS）孕）孕9206周周 18三體綜合征三體綜合征 孕孕9206周周 神經(jīng)管畸形（神經(jīng)管畸形（OTDS）孕）孕15206周周不適合做產(chǎn)前篩查的人群不適合做產(chǎn)前篩查的人群 分娩時大于分娩時大于35歲的高齡孕婦歲的高齡孕婦 曾生育過染色體病的孕婦曾生育過染色體病的孕婦 產(chǎn)前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦產(chǎn)前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦 夫婦一方為染色體異常攜帶者的孕婦夫婦一方為染色體異常攜帶者的孕婦 孕婦可能為某種孕婦可能為某種X連鎖遺傳病基因攜帶者連鎖遺傳病基因攜帶者高齡孕

16、婦的篩查 中孕期母血清學產(chǎn)前篩查技術(shù)標準中明確年齡限定：對分娩年齡在35歲以下的中孕期孕婦進行血清學產(chǎn)前篩查 大于35歲的高齡孕婦進行產(chǎn)前篩查漏診風險大； 與母嬰保健法規(guī)定35歲以上孕婦需進行產(chǎn)前診斷有沖突 因為所有篩查風險分析軟件都列入了孕婦年齡參數(shù) 35歲以上孕婦如進行知情同意后孕婦愿意接受篩查可以參與高齡孕婦的篩查 預產(chǎn)期時年齡35歲以上孕婦經(jīng)孕早期、中期血清產(chǎn)前整合篩查，結(jié)果是低風險，可以不進行羊水產(chǎn)前診斷 必須高危監(jiān)測、管理（孕18-24周的胎兒系統(tǒng)超聲檢查綜合評價)雙胎或多胎妊娠的篩查 雙胎妊娠中，孕早期NT指標篩查較孕中期的血清學篩查更有意義 不具備NT超聲能力，雙胎妊娠可進行孕

17、早、中期血清篩查 雙胎妊娠，若孕婦年齡大于35歲，不篩查，直接羊水產(chǎn)前診斷體外受精群體產(chǎn)前篩查 體外受精群體與自然受孕者相比： 1、孕中期母血清AFP明顯下降，HCG升高. 孕早期HCG升高，PAPPA降低。 因此，IVF孕婦血清產(chǎn)前篩查有待探討 2、NT無明顯變化，因此，孕早期NT指標篩查較血清學篩查更有意義產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（一） 排除染色體病，PAPPA 或HCG或AFP或E3可能發(fā)生的不良妊娠結(jié)局： 早產(chǎn)、自然流產(chǎn)增加 小于胎齡兒 妊娠高血壓綜合征 胎盤慢性灌注不足、胎盤早剝 胎兒發(fā)育遲緩 新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒黃疸產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（二） 與AFP增高相關(guān)胎兒畸形 開放

18、性神經(jīng)管畸形、無腦兒、腹裂、先天性腎病、泌尿道梗阻、消化道閉鎖或梗阻、畸胎瘤、水囊狀淋巴管瘤、羊膜帶綜合征、胎兒染色體異常、胎兒皮膚病產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（三） AFP異常升高的其它情況 孕周錯誤 多胎妊娠；死胎 母親異常：肝臟腫瘤、卵巢畸胎瘤、 急性病毒性肝炎、血型不合（RH）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（四） 產(chǎn)前篩查結(jié)果出現(xiàn)下列情況之一，應對孕婦進行高危管理，18-24周超聲檢查胎兒解剖結(jié)構(gòu)和生長狀況作為常規(guī)（超聲未發(fā)現(xiàn)軟指標異常，DS風險降低50%） PAPPA MOM0.4 AFP MOM0.5 E3 MOM0.4 f-HCG MOM3.0 AFP MOM2.5核對孕周至

19、關(guān)重要核對孕周至關(guān)重要 不同指標的正常范圍隨著各個孕周而改變不同指標的正常范圍隨著各個孕周而改變 如果孕周有誤，那么風險可能很高或很低，如果孕周有誤，那么風險可能很高或很低，不能反映實際的風險不能反映實際的風險 如果醫(yī)生拿到一份高風險的報告單，首先做如果醫(yī)生拿到一份高風險的報告單，首先做的第一件事就是重新核對孕周并排除雙胎妊的第一件事就是重新核對孕周并排除雙胎妊娠。如果推算的孕周與之前的不符合，要按娠。如果推算的孕周與之前的不符合，要按照準確的孕周再重新計算風險照準確的孕周再重新計算風險如何核對孕周如何核對孕周詳細詢問病史，詳細詢問病史， 核對預產(chǎn)期核對預產(chǎn)期- 月經(jīng)周期月經(jīng)周期/排卵期，同房

20、時間，基礎(chǔ)體溫排卵期，同房時間，基礎(chǔ)體溫- 確認妊娠的時間確認妊娠的時間- 超聲，檢查時間和測定數(shù)據(jù)超聲，檢查時間和測定數(shù)據(jù)早孕期：早孕期：14周前，胎囊、胎芽頭臀長周前，胎囊、胎芽頭臀長CRL中孕期：中孕期：14周后，雙頂徑周后，雙頂徑BPD，不能用，不能用FL- 要綜合分析病史與超聲檢查核對孕周要綜合分析病史與超聲檢查核對孕周如何B超確定孕周 妊娠囊出現(xiàn)最早的時間是5周 胚芽出現(xiàn)最早的時間是6周 胎心胎動出現(xiàn)最早的時間是7周 胎頭胎盤出現(xiàn)最早的時間是8周 孕周（周）=CRL（cm)+6.5 孕周（周）=妊娠囊最大直徑（cm)+3影響篩查指標的因素影響篩查指標的因素體重：體重過大，有稀釋作用

21、使體重：體重過大，有稀釋作用使AFP、HCG水平水平降低，需要降低，需要 測量取血當日體重測量取血當日體重胰島素依賴性糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿?。↖DDM）使）使HCG水平升高水平升高母親吸煙，母親吸煙， AFP升高升高3%，HCG降低降低3% 所以需要詳細詢問并填寫申請單所以需要詳細詢問并填寫申請單篩查資料的收集篩查資料的收集準確填寫下列資料準確填寫下列資料 姓名，姓名，出生日期出生日期，體重體重（取血當日）（取血當日） 采血日期，孕齡，采血日期，孕齡， 末次月經(jīng)末次月經(jīng)日期（日期（公歷公歷），），月經(jīng)周期月經(jīng)周期 超聲檢查日期及結(jié)果，核對孕周的方式超聲檢查日期及結(jié)果，核對孕周的方式 孕婦是

22、否吸煙，是否為雙胎或多胎孕婦是否吸煙，是否為雙胎或多胎 孕婦是否患有胰島素依賴型糖尿病孕婦是否患有胰島素依賴型糖尿病 既往是否有染色體異?；蛘呱窠?jīng)管畸形等異常既往是否有染色體異?；蛘呱窠?jīng)管畸形等異常妊娠史、唐氏綜合征家族史妊娠史、唐氏綜合征家族史 孕婦的通信地址和孕婦的通信地址和聯(lián)系電話聯(lián)系電話知情同意書的告知知情同意書的告知解釋篩查的三種目標疾病解釋篩查的三種目標疾病測定的孕周，采用的指標及信息測定的孕周，采用的指標及信息強調(diào)是篩查實驗，非診斷強調(diào)是篩查實驗，非診斷解釋高風險和低風險的意義解釋高風險和低風險的意義交代篩查的陽性檢出率交代篩查的陽性檢出率 60%的唐氏兒的唐氏兒 85%的的ON

23、TD患兒患兒交代篩查的假陰性，不包括所有出生缺陷交代篩查的假陰性，不包括所有出生缺陷篩查結(jié)果的告知篩查結(jié)果的告知 篩查結(jié)果為低風險的，應說明此結(jié)果并篩查結(jié)果為低風險的，應說明此結(jié)果并不是完不是完全排除可能性全排除可能性篩查結(jié)果為高風險的，應解釋篩查結(jié)果，篩查結(jié)果為高風險的，應解釋篩查結(jié)果，建議建議行產(chǎn)前診斷行產(chǎn)前診斷，由孕婦知情選擇，產(chǎn)前診斷率應，由孕婦知情選擇，產(chǎn)前診斷率應 80%向產(chǎn)前診斷機構(gòu)轉(zhuǎn)診，告知患者向產(chǎn)前診斷機構(gòu)轉(zhuǎn)診，告知患者- 日期日期- 方式方式篩查結(jié)果的隨訪篩查結(jié)果的隨訪 強調(diào)強調(diào)對所有篩查對象進行隨訪，是評價篩查效對所有篩查對象進行隨訪，是評價篩查效果的重要方法果的重要方法

24、隨訪率應隨訪率應 90%隨訪時限為產(chǎn)后隨訪時限為產(chǎn)后1 6月月隨訪內(nèi)容包括：妊娠結(jié)局，孕期是否順利，胎隨訪內(nèi)容包括：妊娠結(jié)局，孕期是否順利，胎兒或新生兒是否正常兒或新生兒是否正常登記隨訪信息結(jié)果登記隨訪信息結(jié)果常見問題的解答常見問題的解答篩查結(jié)果高風險，我該怎么辦？篩查結(jié)果高風險，我該怎么辦？ 需要進一步明確診斷需要進一步明確診斷 21三體和三體和18三體高風險者需要進行羊膜腔穿刺染三體高風險者需要進行羊膜腔穿刺染色體核型分析色體核型分析 ONTD高風險者需要進行超聲檢查高風險者需要進行超聲檢查 篩查實驗的假陽性率較高，篩查高風險的孕婦里篩查實驗的假陽性率較高，篩查高風險的孕婦里大約有大約有1% 4%的孕婦真正懷有唐氏綜合征的患兒，的孕婦真正懷有唐氏綜合征的患兒，所