房顫抗凝及卒中預(yù)防指南證據(jù)和推薦

1、房顫抗凝及卒中預(yù)防指南證據(jù)房顫抗凝及卒中預(yù)防指南證據(jù)和推薦和推薦2主要內(nèi)容主要內(nèi)容華法林與阿司匹林在預(yù)防房顫相關(guān)性卒中方面的比較華法林與阿司匹林在預(yù)防房顫相關(guān)性卒中方面的比較華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較華法林與華法林與雙重抗血小板治療雙重抗血小板治療的比較的比較達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯與華法林的比較與華法林的比較-RELY-RELY研究研究房顫相關(guān)性卒中預(yù)防的治療指南房顫相關(guān)性卒中預(yù)防的治療指南20102010年年ESCESC房顫指南房顫指南20102010年加拿大卒中預(yù)防指南年加拿大卒中預(yù)防指南20102010年加拿大房顫指南年加拿大房顫指南20112

2、011年年ACCF/AHA/HRSACCF/AHA/HRS房顫指南房顫指南20112011年年AHAAHA女性心血管疾病預(yù)防指南女性心血管疾病預(yù)防指南華法林與阿司匹林在預(yù)防房顫相關(guān)性卒中華法林與阿司匹林在預(yù)防房顫相關(guān)性卒中方面的比較方面的比較4華法林和阿司匹林在華法林和阿司匹林在AFAF相關(guān)性卒中預(yù)防方面的比較相關(guān)性卒中預(yù)防方面的比較Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:85767RRR (%)*10010050050AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAF華華法林更法林更優(yōu)優(yōu)阿司匹林更阿司匹林更優(yōu)優(yōu)Chinese ATAFSSPAF IIA

3、ge 75 yrsAge 75 yrs所有研究隨機(jī)效應(yīng)模型; 誤差范圍 = 95%置信區(qū)間; *P0.2 同質(zhì)性; 所有卒中（缺血性和出血性）的相對(duì)危險(xiǎn)度降幅(RRR)RRR 38%(95% CI: 1852%)獲準(zhǔn)復(fù)制圖表: 2007, American College of PhysiciansAFASAK I年發(fā)生率 (%)5.04.03.02.01.00.0AFASAK IIPATAFSPAF II年齡 75歲年齡 75歲5華法林和阿司匹林在出血風(fēng)險(xiǎn)方面的比較華法林和阿司匹林在出血風(fēng)險(xiǎn)方面的比較Albers GW et al. Chest 2001;119:194S206S華法林大出血

4、阿司匹林顱內(nèi)出血 大出血大出血 = 需要出血或住院治需要出血或住院治療療，或關(guān)，或關(guān)鍵鍵性解剖部位性解剖部位(例如，例如，顱顱內(nèi)，脊髓旁內(nèi)，脊髓旁)的出血。的出血。 在研究中得出的差異無在研究中得出的差異無統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)顯顯著性。著性。華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較7SPAF III: 校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較匹林的比較*當(dāng)開始治療時(shí)，華法林劑量校正范圍為 0.5- 3.0 mg/天，以達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR) 1.21.5的目的，之后給予固定劑量; RRR = 相對(duì)危險(xiǎn)度降幅校正校正劑劑量

5、的量的華華法林法林華華法林法林 (INR 2.03.0)聯(lián)聯(lián)合治合治療療固定劑量華法林 (INR 1.21.5)*+阿司匹林 (325 mg/d)累累積積事件事件發(fā)發(fā)生率生率 (% 每年每年)年15010502.00.51.01.5RRR 74%(95% CI: 5087%)P0.0001n=52137826516661n=52339727317365缺血性卒中或全身性栓塞缺血性卒中或全身性栓塞SPAF Investigators. Lancet 1996;348:6338聯(lián)聯(lián)合治合治療療更更優(yōu)優(yōu)固定劑量華法林 (INR 1.21.5)*+ 阿司匹林 (325 mg/d)校正校正劑劑量的量的華

6、華法林更法林更優(yōu)優(yōu)華華法林法林 (INR 2.03.0)缺血性卒中或全身性栓塞致殘性缺血性卒中所有致殘性卒中缺血性卒中，全身性栓塞或血管性死亡卒中, MI或血管性死亡大出血2.00.00.51.01.5相對(duì)危險(xiǎn)度8SPAF III:校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司匹校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較林的比較SPAF Investigators. Lancet 1996;348:6338*當(dāng)開始治療時(shí)，華法林劑量校正范圍為 0.5- 3.0 mg/天，以達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR) 1.21.5的目的，之后給予固定劑量; 誤差范圍 = 95% 置信區(qū)間； MI =心肌梗死AFA

7、SAK II: 校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司匹林在出血方面的比較司匹林在出血方面的比較Gullv AL et al. Arch Intern Med 1998;158:151321*大出血或少量出血; P=0.003，與其他治療組相比; 誤差范圍 = 95% 置信區(qū)間給藥方法: 校正劑量的華法林的目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)為 2.03.0; 低劑量華法林 = 1.25 mg/天 (1個(gè)月后的中位INR = 1.1); 阿司匹林 = 300 mg/天; 大出血 = 致命性、危及生命或潛在危及生命的、需要外科手術(shù)或輸血的出血事件;少量出血 = 胃腸道顯性

8、出血或隱血，咯血，肉眼血尿, 鼻出血, 青腫，由伴有中度失血的出血或慢性出血導(dǎo)致的伴有癥狀的貧血低劑量華法林(n=167)3年后的累積出血發(fā)生率* (%)60504030200低劑量華法林 + 阿司匹林(n=171)阿司匹林(n=169)校正劑量的華法林(n=170)109華法林與華法林與雙重抗血小板治療雙重抗血小板治療的比較的比較11ACTIVE W: : 在在AFAF相關(guān)性卒中預(yù)防方面，口服抗凝治相關(guān)性卒中預(yù)防方面，口服抗凝治療優(yōu)于雙重抗血小板治療療優(yōu)于雙重抗血小板治療ACTIVE Investigators. Lancet 2006;151:190312INR =國際標(biāo)準(zhǔn)化比率; RR

9、= 相對(duì)危險(xiǎn)度; VKA = 維生素K拮抗劑口服抗凝治療VKA (目標(biāo) INR = 2.03.0)雙重抗血小板治療氯吡格雷 (75 mg/d) + 阿司匹林 (75100 mg/d) RR 1.72(95% CI: 1.242.37)P=0.001n=333531682419941n=337132322466930卒中卒中累累積風(fēng)險(xiǎn)積風(fēng)險(xiǎn)率率年0.0500.000.51.01.50.040.030.020.0112ACTIVE W: 在入組時(shí)接受在入組時(shí)接受/ /不接受口服抗凝治療的患不接受口服抗凝治療的患者的療效結(jié)果者的療效結(jié)果ACTIVE Investigators. Lancet 200

10、6;151:190312CNS = 中樞神經(jīng)系統(tǒng)； INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率; MI = 心肌梗死; RR = 相對(duì)危險(xiǎn)度; VKA = 維生素K拮抗劑 口服抗凝治療VKA (目標(biāo) INR 2.03.0)雙重抗血小板治療氯吡格雷 (75 mg/d) + 阿司匹林 (75100 mg/d) RR 1.50(95% CI: 1.191.89) 口服抗凝治療VKA (目標(biāo) INR 2.03.0)雙重抗血小板治療氯吡格雷 (75 mg/d) + 阿司匹林 (75100 mg/d) RR 1.27(95% CI: 0.851.89) 卒中，非卒中，非CNS性全身性栓塞，性全身性栓塞， MI 或血管性死

11、亡或血管性死亡年累積風(fēng)險(xiǎn)率0.000.020.040.060.080.100.00.51.01.5入組時(shí)不接受口服抗凝治療入組時(shí)接受口服抗凝治療年累積風(fēng)險(xiǎn)率0.000.020.040.060.080.100.00.51.01.5P=0.43 ，交互比較達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯與華法林的比較與華法林的比較- -RELY研究研究口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效，口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效，強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為半衰期為14-17 h, 85%經(jīng)由腎臟排泄經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為生物利用度為6.5%起效迅速起效迅速可預(yù)測的穩(wěn)定的抗凝效果可預(yù)測

12、的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用，較少發(fā)生藥物相互作用， 無藥物食物相互作用無藥物食物相互作用無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測 通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關(guān)鍵因素是血栓形成過程中的關(guān)鍵因素達(dá)比加群酯：全新直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯：全新直接凝血酶抑制劑Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899.

13、Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation15RE-LY: 研究研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)

14、Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951 主要目的主要目的: 證實(shí)證實(shí)達(dá)比加群非劣效于達(dá)比加群非劣效于華華法林法林 隨隨訪訪期至少期至少為為1年，最年，最長為長為3年，中位隨年，中位隨訪訪期期為為2年年AF，伴有，伴有 1 項(xiàng)項(xiàng)高危因素高危因素?zé)o禁忌癥無禁忌癥*R達(dá)比加群達(dá)比加群110 mg BIDn=6000華法林華法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0)n=6000達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg BIDn=6000*嚴(yán)重心臟

15、瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，肌酐清除率30 mL/min，活動(dòng)性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be

16、 aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.16達(dá)比加群達(dá)比加群150mg顯顯著降低卒中或全身性栓塞著降低卒中或全身性栓塞發(fā)發(fā)生率生率RR 0.65 (95% CI: 0.520.81)卒中卒中/全身性栓塞全身性栓塞 (%/年年)事件數(shù)量:183/6015

17、134/6076202/6022達(dá)比加群達(dá)比加群110 mg BID達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg BID華華法林法林0.01.541.111.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10)RRR35%Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information i

18、s provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID

19、= 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對(duì)危險(xiǎn)度; RRR =相對(duì)危險(xiǎn)降幅; Sup = 優(yōu)效性17達(dá)比加群達(dá)比加群110和和150mg顯顯著降低著降低總總體出血事件體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群達(dá)比加群110 mg BID達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg BID華華法林法林01025總總體出血事件體出血事件 (%/年年)20155RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)P0.001 (Sup)RR 0.91 (95% CI: 0.850.96)P=0.002 (Sup)RRR22%RRR9%

20、Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical

21、 information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日兩次; RR = 相對(duì)危險(xiǎn)度; RRR = 相對(duì)危險(xiǎn)降幅; Sup = 優(yōu)效性達(dá)比加群酯與華法林的比較達(dá)比加群酯與華法林的比較達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯華法林華法林類型類型 直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑 維生素維生素K K拮抗劑拮抗劑起效起效 快快(2(2小時(shí)內(nèi)達(dá)峰小時(shí)內(nèi)達(dá)峰) ) 較

22、慢較慢( (達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異大大) )INRINR監(jiān)測監(jiān)測不需要不需要需要，治療窗窄需要，治療窗窄(INR2-3)(INR2-3)藥物藥物- -藥物相互作用藥物相互作用很少很少常見常見藥物藥物- -食物相互作用食物相互作用無無常見常見劑量調(diào)整劑量調(diào)整不需要不需要需要需要( (遺傳代謝變異性遺傳代謝變異性) )Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillat

23、ion房顫相關(guān)性卒中預(yù)防的治療指南房顫相關(guān)性卒中預(yù)防的治療指南 -2010-2010年年ESCESC房顫指南房顫指南 -2010-2010年加拿大卒中預(yù)防指南年加拿大卒中預(yù)防指南 -2011-2011年年ACCF/AHA/HRSACCF/AHA/HRS房顫指南房顫指南 -2011-2011年年AHAAHA女性心血管疾病預(yù)防指南女性心血管疾病預(yù)防指南 -2011-2011年加拿大房顫指南年加拿大房顫指南A. John Camm, et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278 u死亡率死亡率u住院率住院率u卒中率卒中率u生活質(zhì)量生活

24、質(zhì)量u活動(dòng)耐量活動(dòng)耐量u左室功能左室功能新的治療理念是以新的治療理念是以降低死亡率為核心降低死亡率為核心2010ESC房顫指南：房顫治療新理念使抗凝備受重視房顫指南：房顫治療新理念使抗凝備受重視3.3.抗凝是降低卒中及死亡率的關(guān)鍵：使抗凝升為第一位治療抗凝是降低卒中及死亡率的關(guān)鍵：使抗凝升為第一位治療抗凝治療抗凝治療率律治療率律治療上游治療上游治療（房顫治療新策略（房顫治療新策略 2010 ESC）1.2010ESC1.2010ESC新指南以降低死亡率為核心新指南以降低死亡率為核心2.2.降低卒中是降低死亡率的直接重要措施降低卒中是降低死亡率的直接重要措施20 2010ESC房顫指南增加了卒中

25、主要和非主要危險(xiǎn)因素房顫指南增加了卒中主要和非主要危險(xiǎn)因素A. John Camm, et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278 21John Camm, et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278，Sidney C. Smith, et al. Europace (2006) 8, 651745 危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素20062006ACC/AHA/ESCACC/AHA/ESC2010 ESC2010 ESC房顫指南房顫指南CHADSCHADS2 2積分積分CHA

26、CHA2 2DSDS2 2VAScVASc積分積分慢性心衰慢性心衰/ /左室功能障礙左室功能障礙(C)(C)1 11 1高血壓高血壓(H)(H)1 11 1年齡年齡7575歲歲(A)(A)1 12 2糖尿病糖尿病(D)(D)1 11 1卒中卒中/TIA/TIA/血栓栓塞病史血栓栓塞病史(S)(S)2 22 2血管疾病血管疾病(V)(V)/ /1 1年齡年齡65746574歲歲(A)(A)/ /1 1性別性別( (女性女性)(Sc)(Sc)/ /1 1最高積分最高積分6 69 9a：血管疾病包括心肌梗死、周圍動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈雜音：血管疾病包括心肌梗死、周圍動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈雜音老新 2010年年 ES

27、C指南指南: :卒中危險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)擴(kuò)展卒中危險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)擴(kuò)展22232010年年 ESC指南指南： ：口服抗凝藥更被推薦口服抗凝藥更被推薦風(fēng)險(xiǎn)類別風(fēng)險(xiǎn)類別CHACHA2 2DSDS2 2-VASc -VASc 評(píng)分評(píng)分推薦治療推薦治療無風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o風(fēng)險(xiǎn)因素0 0給予阿司匹林給予阿司匹林75325 mg75325 mg每天，或每天，或不給予抗血栓治療不給予抗血栓治療優(yōu)選方案是不給予抗血栓治療優(yōu)選方案是不給予抗血栓治療1 1項(xiàng)具有臨床相關(guān)性項(xiàng)具有臨床相關(guān)性的非主要風(fēng)險(xiǎn)因素的非主要風(fēng)險(xiǎn)因素1 1給予給予 OAC OAC* * 或阿司匹林或阿司匹林75325 mg 75325 mg 每天每天 優(yōu)選方

28、案是口服抗凝藥優(yōu)選方案是口服抗凝藥* *1 1項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，或或 2 2項(xiàng)具有臨床項(xiàng)具有臨床相關(guān)性的非主要風(fēng)相關(guān)性的非主要風(fēng)險(xiǎn)因素險(xiǎn)因素 2 2口服抗凝藥口服抗凝藥* * *當(dāng)口服抗凝藥適用時(shí)，達(dá)比加群可作為華法林的替代治療當(dāng)口服抗凝藥適用時(shí)，達(dá)比加群可作為華法林的替代治療Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationA. John Camm,

29、et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278 2010年年 ESC指南指南：48h48h房顫的復(fù)律也需抗凝治療房顫的復(fù)律也需抗凝治療Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationA. John Camm, et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheart

30、j/ehq278 2420102010年加拿大卒中預(yù)防指南年加拿大卒中預(yù)防指南對(duì)于符合對(duì)于符合RELY研究入組條件的房顫患者，推薦優(yōu)先服用研究入組條件的房顫患者，推薦優(yōu)先服用達(dá)比加群達(dá)比加群而非華法林而非華法林卒中危險(xiǎn)評(píng)分卒中危險(xiǎn)評(píng)分(CHA2DS2)20102010年加拿大指南年加拿大指南2 2分分華法林或華法林或達(dá)比加群達(dá)比加群1 1分分華法林或華法林或達(dá)比加群達(dá)比加群Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patie

31、nts with atrial fibrillation25*當(dāng)口服抗凝藥適用時(shí)當(dāng)口服抗凝藥適用時(shí), , 應(yīng)該給大部分患者處方應(yīng)該給大部分患者處方達(dá)比加群達(dá)比加群而非華法林。通而非華法林。通常達(dá)比加群常達(dá)比加群150mg150mg一天兩次優(yōu)于達(dá)比加群一天兩次優(yōu)于達(dá)比加群110mg110mg一天兩次一天兩次. . 2010年年加拿大房顫指南加拿大房顫指南：抗凝比抗凝比ESC指南更積極指南更積極20102010年年ESCESCCHACHA2 2DSDS2 2-VASc -VASc 2010 2010年加拿大年加拿大阿司匹林阿司匹林或不治療或不治療( (推薦推薦) )0 0阿司匹林阿司匹林 7532

32、5 mg /dOAC(OAC(推薦推薦) )或阿司匹林或阿司匹林1 1OAC: OAC: 華法林華法林INR 2 3 或或 達(dá)比加群達(dá)比加群* *OACOAC（華法林或（華法林或新抗凝藥物）新抗凝藥物） 2 2OAC: OAC: 華法林華法林 INR 2 3 或或 達(dá)比加群達(dá)比加群* *Canadian Journal of Cardiology 2011;27:7490. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for pati

33、ents with atrial fibrillation26 對(duì)無人工心臟瓣膜、無血流動(dòng)力學(xué)改變瓣膜病、無嚴(yán)重肝腎損害的陣對(duì)無人工心臟瓣膜、無血流動(dòng)力學(xué)改變瓣膜病、無嚴(yán)重肝腎損害的陣發(fā)性、持續(xù)性發(fā)性、持續(xù)性、永久性、永久性房顫及房顫及伴有伴有卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，達(dá)比達(dá)比加群可替代華法林用來預(yù)防卒中和體加群可替代華法林用來預(yù)防卒中和體循環(huán)循環(huán)栓塞。栓塞。 （I I類推薦，類推薦，B B級(jí)證據(jù)級(jí)證據(jù)）“Dabigatran is useful as an alternative to warfarin for the prevention of stroke and systemic thromboembolism in patients with paroxysmal to permanent AF and risk factors for stroke or systemic embolization, who do not have a prosthetic heart valve or hemodynamically significant valve disease, se