第二章 環(huán)境化學(xué)因素與機(jī)體相互作用的一般規(guī)律

1、第二章 環(huán)境化學(xué)因素與機(jī)體相互作用的一般規(guī)律一、毒物與機(jī)體相互作用的一般規(guī)律二、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn) 三、毒物在體內(nèi)的吸收途徑四、毒物在體內(nèi)的分布與貯存五、毒物在體內(nèi)的排除六、毒物的代謝轉(zhuǎn)化七、毒物的動力學(xué)模型一、毒物與機(jī)體作用的一般規(guī)律 中毒的時相 中毒的病理過程中毒的時相 暴露相機(jī)體與外源性化學(xué)物相接觸，使化學(xué)物質(zhì)通過不同的途徑和方式被吸收進(jìn)入體內(nèi)的過程。有效接觸量，暴露水平 可被機(jī)體吸收進(jìn)入體內(nèi)的毒物的劑量?；瘜W(xué)物的存在形式、理化性質(zhì)、有效濃度、使用方式、防護(hù)條件、接觸途徑、暴露部位的情況。 毒動力學(xué)相毒物的吸收、在體內(nèi)的分布、毒物的代謝轉(zhuǎn)化和排除這些環(huán)節(jié)。生物有效劑量 毒物經(jīng)呼吸道、消化道

2、及皮膚吸收后，到達(dá)血液循環(huán)的劑量部分。決定作用部位的毒物或其活性代謝產(chǎn)物的濃度。 毒效相毒物或活性代謝產(chǎn)物與作用部位分子相互作用，引起一系列生物化學(xué)和生物物理改變，最后導(dǎo)致可觀察的毒效應(yīng)。靶器官 毒物或活性代謝產(chǎn)物直接作用的部位。效應(yīng)器官 由于一系列的過程而產(chǎn)生某種效應(yīng)的器官。靶器官 效應(yīng)器官 中毒的病理過程 潛伏期 中毒期 終局期 整個病程階段有長有短，所以中毒就有急性、慢性之分。又由于某些附加因素的存在，可發(fā)生相應(yīng)的病發(fā)癥。毒物吸收呼吸道皮膚消化道進(jìn)入損傷部位毒物的排除全身分布局部蓄積靶器官損傷及全身病理過程并發(fā)癥附加因素痊愈病理狀態(tài)死亡并發(fā)癥潛伏期潛伏期終局期終局期中毒期中毒期二、生物膜

3、與生物轉(zhuǎn)運(yùn) 生物膜的結(jié)構(gòu) 生物膜的功能 環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式生物膜的結(jié)構(gòu)生物膜質(zhì)膜：包圍在細(xì)胞外的膜細(xì)胞核和各種細(xì)胞器外面包圍的膜 7-10nm 生物膜上的蛋白質(zhì)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)通道、載體、離子泵與辨認(rèn)和接受細(xì)胞外特異化學(xué)物質(zhì)有關(guān)受體與化學(xué)物的代謝轉(zhuǎn)化有關(guān)酶類與細(xì)胞的免疫功能有關(guān)免疫球蛋白等許多毒物在生物膜上都有相應(yīng)的受體，這些受體即為毒物的毒作用靶。有機(jī)磷化合物 膜外表面的乙酰膽堿酯酶氰化鉀 線粒體內(nèi)膜的細(xì)胞色素C氧化酶化學(xué)的出胞入胞 膜上的離子通道蛋白、載體蛋白生物膜的功能l保持細(xì)胞和細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定；l選擇性地允許或不允許某些物質(zhì)透過，以便吸收和排出一些物質(zhì)；l傳遞信息；

4、l生物膜上的酶類（如混合功能氧化酶類等）還對化學(xué)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化過程起催化作用。環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式1. 被動轉(zhuǎn)運(yùn)（1）簡單擴(kuò)散生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)（即順濃度梯度）擴(kuò)散。影響簡單擴(kuò)散的主要因素如下： 生物膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度梯度 脂/水分配系數(shù) 化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的pH 膜內(nèi)外兩側(cè)蛋白質(zhì)的種類與數(shù)量V=KA(C1-C2)/D 脂/水分配系數(shù)化合物非離子化化合物在小腸內(nèi)的吸收百分率脂/水分配系數(shù)（氯仿）戊硫代巴比妥67100苯胺5426.4?；桨?37.6乙酰水楊酸212.0巴比妥酸50.008甘露醇210-30微米 降塵 10微米 飄塵0.5-5微米的對人

5、體危害最大 進(jìn)入肺泡的氣溶膠，有數(shù)條途徑：直接由肺泡吸收進(jìn)入血液隨粘液咳出或咽入胃腸道游離或被吞噬的顆?？赏ㄟ^肺泡間質(zhì)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)有些顆粒可長期留在肺泡內(nèi)，形成肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)2. 經(jīng)消化道的吸收經(jīng)消化道的吸收 口腔（吸收少，原形，作用時間長） 胃（酸性物質(zhì)） 小腸（長，表面積大，主要的吸收器官） 經(jīng)胃腸道吸收的主要方式：經(jīng)胃腸道吸收的主要方式：（1 1）簡單擴(kuò)散）簡單擴(kuò)散 是外源化學(xué)物在胃腸道吸收的主要方式。分子量小的(200D以下)，脂溶性大的，極性低的化學(xué)物較易通過生物膜被吸收。（2 2）濾過）濾過 小腸粘膜細(xì)胞膜上有直徑0.4nm左右的親水性孔道，分子量100左右，直徑小于親水性孔道

6、的小分子，可隨同水分子一起濾過而被吸收，例如，經(jīng)口攝入的鉛鹽10%,錳鹽4%,鎘鹽1.5%和鉻鹽1%可被胃腸道吸收。（3 3）主動轉(zhuǎn)運(yùn)）主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體需要的某些營養(yǎng)物質(zhì)如糖類、氨基酸、核酸、無機(jī)鹽可由腸道通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度被吸收，少數(shù)外源化學(xué)物，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與體內(nèi)所需的營養(yǎng)物質(zhì)非常相似，也能通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入機(jī)體。例如鉛可利用鈣的運(yùn)載系統(tǒng)，鉈、鈷和錳可利用鐵的運(yùn)載系統(tǒng)；抗癌藥-氟尿嘧啶（5-FU）和-溴尿嘧啶可利用小腸上皮細(xì)胞上的嘧啶運(yùn)載系統(tǒng)。（4 4）吞噬與胞飲作用）吞噬與胞飲作用 偶氮色素及某些微生物毒素可通過胞吞作用進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞。（5 5）淋巴管吸收）淋巴管吸收 脂肪經(jīng)腸道

7、吸收后，與磷脂和蛋白質(zhì)一起形成乳糜微粒，經(jīng)胞吐作用進(jìn)入細(xì)胞外空間，通過淋巴管直接進(jìn)入全身靜脈血流。某些脂溶性外源化學(xué)物也可沿這一途徑被淋巴管吸收。例如苯并(a)芘、-甲基膽蒽和順二甲氨基芴以及DDT都式通過這種方式吸收的。 影響毒物被消化道吸收的影響因素（1）毒物的理化特性脂溶性晶體、膠體水溶性、干燥粉末顆粒大?。ò嬜饔?？）外源性化學(xué)物的劑型溶劑（2）胃腸各段和血漿的pH值胃液：pH2腸液：趨向中性，pH 6.6左右弱酸性物質(zhì)在膜的堿性一側(cè)分布較多，在酸性一側(cè)分布較少，弱堿性毒物則相反。（3）胃腸道的內(nèi)容物、酶及細(xì)菌群落胃腸道的內(nèi)容物可與外源性化合物反應(yīng)內(nèi)容物可與生物膜組成反應(yīng)，從而改變膜的

8、通透性食物中化學(xué)物質(zhì)間的競爭酶和某些菌群，可使某些化學(xué)物質(zhì)形成新的化學(xué)物而改變毒性（如小腸內(nèi)的一些菌叢可將芳香硝基化合物還原成可疑致甲狀腺腫和致癌的芳香胺；在嬰兒體內(nèi)由于胃腸道pH過高并存有大腸埃希氏菌等菌叢，使進(jìn)入體內(nèi)的硝酸鹽還原產(chǎn)生亞硝酸鹽，血液中變性血紅蛋白增多，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，而成人則不會）（4）胃腸運(yùn)動胃腸運(yùn)動減弱，毒物停留時間相應(yīng)延長，可使吸收增加。3.經(jīng)皮膚的吸收經(jīng)皮膚的吸收 皮膚的通透性不高。 氯仿可透過完整健康的皮膚引起肝損害，有機(jī)磷殺蟲劑和汞的化學(xué)物可經(jīng)皮膚吸收，引起中毒以至死亡。 吸收途徑表皮細(xì)胞（角質(zhì)層、發(fā)層、真皮層、血液）繞過表皮細(xì)胞，經(jīng)毛囊、皮脂腺、汗腺吸收

9、經(jīng)皮吸收的兩個階段穿透相（穿過角質(zhì)層的過程，單純擴(kuò)散，速度較慢） 角質(zhì)層厚度 角質(zhì)層的完整性 化學(xué)物濃度 化學(xué)物質(zhì)脂溶性 分散度吸收相（經(jīng)過顆粒層、棘細(xì)胞層、生發(fā)層和真皮，最終進(jìn)入血液的過程，快速）各層細(xì)胞都富有孔狀結(jié)構(gòu)，不具屏障功能，外源化學(xué)物極易透過，然后通過真皮中大量毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管而進(jìn)入全身循環(huán)。脂水分配系數(shù) 1 影響經(jīng)皮吸收的因素 化合物 外界氣象條件 皮膚結(jié)構(gòu)（種屬，由強(qiáng)至弱：兔、鼠、豚鼠、豬、人）（角質(zhì)層厚度）（表皮的脫水、脫脂作用）四、毒物在體內(nèi)的分布與貯存1. 分布環(huán)境化學(xué)物被吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血液和淋巴的流動分散到全身各組織的過程稱為分布。原則上隨血液循環(huán)全身性、

10、均勻性分布。實(shí)際上，同一種環(huán)境化學(xué)物在體內(nèi)各組織器官的分布是不均勻的。不同的化學(xué)物在體內(nèi)的分布也不一樣。影響體內(nèi)外源性化學(xué)物分布的因素：器官組織的血流量（如各個器官組織血管網(wǎng)的豐富程度）毒物與血漿組織的結(jié)合能力器官組織對毒物的親和力（膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞成分）毒物的理化性質(zhì)、代謝轉(zhuǎn)化特點(diǎn)各種屏障的作用（1）主要貯存庫或蓄積庫）主要貯存庫或蓄積庫 進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)各組織成分結(jié)合，積聚在特定部位。 在全身分布中，毒物含量或濃度較高的組織器官。 元素元素部位部位元素元素部位部位Cd腎、肝、主動脈Ru肌肉、肝Pb骨、主動脈、肝、腎、頭發(fā)Cr肝、肺、皮膚Hg腎、脂肪、頭發(fā)Co肝、腎Be

11、 Ba骨、肺Zn肌肉、肝、腎Te骨、肝、頭發(fā)Sn心、腸、肺As肝、脾、腎、頭發(fā)Al Ti 肺Cu肝、骨、肌肉V體脂Mo肝 0.1mg/Kg的狄氏劑喂養(yǎng)動物55天后在體內(nèi)的分布 殘留量/組織濕重（ppm）腦 0.050肝 1.968網(wǎng)膜脂肪 2.321腎 0.045腎上腺 0.287脾 0.028睪丸 0.031血清 0.013 蓄積庫 靶器官CO 血紅蛋白 血紅蛋白百草枯 肺 肺 DDT 體脂 神經(jīng)系統(tǒng)及其臟器鉛 骨 造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道 貯存庫使毒物在體液中的濃度迅速降低，減少了到達(dá)毒作用部位的毒物量； 貯存庫可能成為一種在體內(nèi)提供毒物的來源，具有慢性致毒的潛在危害。血漿蛋白 進(jìn)入血液

12、中的環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白發(fā)生結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物不易透過細(xì)胞膜進(jìn)入靶器官產(chǎn)生毒作用，對化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布也有影響。 環(huán)境化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合大多為可逆性的非共價結(jié)合。 非共價結(jié)合的方式也有多種，如金屬與蛋白質(zhì)間兩種電荷性不同離子間的結(jié)合，含有羥基、羧基、彌座基、氨基、甲?；牡鞍踪|(zhì)分子與環(huán)境化學(xué)物形成的氫鍵結(jié)合等。DDT DDE 膽紅素肝和腎 肝和腎組織成分可與許多化學(xué)物結(jié)合，肝和腎的細(xì)胞中含有特殊的結(jié)合蛋白，能將與血漿蛋白結(jié)合的環(huán)境化學(xué)物奪過來。血液供應(yīng)豐富膜通透性高特殊的結(jié)合蛋白（如肝細(xì)胞，R蛋白和Z蛋白，可與許多有機(jī)酸、金屬離子和一些偶氮化合物結(jié)合；

13、肝腎細(xì)胞內(nèi)含有1種結(jié)合蛋白可與鎘結(jié)合）脂肪組織 許多環(huán)境有機(jī)化學(xué)物是脂溶性的，易于吸收并貯存在體脂內(nèi)而不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。脂溶性化學(xué)物食物中的DDT 減肥后出現(xiàn)的慢性苯中毒骨骼組織骨骼組織 骨骼組織中某些成分與環(huán)境化學(xué)物有特殊親和力，使骨骼成為這些物質(zhì)貯存沉積的場所，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。 羥基磷灰石表面Pb (90%) 改變體液pH（2）主要的體內(nèi)屏障）主要的體內(nèi)屏障血腦屏障中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾乎無空隙；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管周圍被星狀膠質(zhì)細(xì)胞緊密包圍；中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中蛋白質(zhì)濃度很低，故在化學(xué)物入腦的過程中，蛋白質(zhì)結(jié)合這一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制就不能發(fā)揮

14、作用。 血腦屏障對外源化學(xué)物質(zhì)的滲透性較小，對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有阻止作用，使許多物質(zhì)在血液中相當(dāng)高的濃度時仍不能進(jìn)入大腦。攝入毒物數(shù)量極大脂溶性的非極性分子有些毒物與內(nèi)源性生理活性物質(zhì)相似新生動物的血腦屏障發(fā)育不全（Pb、嗎啡）胎盤屏障胎盤屏障 胎盤具有阻止一些外源化學(xué)物由母體透過胎盤進(jìn)入胚胎、保護(hù)胎兒正常生長發(fā)育的作用。種屬：豬/馬6層，貓/狗4層，大鼠/豚鼠/家兔1層胚胎發(fā)育階段： 排泄是環(huán)境化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由體內(nèi)向體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 排泄的主要途徑是經(jīng)腎隨尿液排出和經(jīng)肝隨同膽汁通過腸道隨糞排出。 此外，化學(xué)物也可隨各種分泌液如汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道的分泌物等途徑排出；揮發(fā)性物

15、質(zhì)還可經(jīng)呼吸道排出。 五、毒物的排除1. 經(jīng)腎隨尿排泄排泄機(jī)理腎小球的被動濾過腎小管的重吸收主動轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌）腎小球的被動濾過腎小球的被動濾過7-10nm的膜孔心輸出量的25%流經(jīng)腎臟，其中80%的血漿被濾過除與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物外，幾乎所有分子量小于60000的化學(xué)物均通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。腎小管的重吸收腎小管的重吸收凡是脂/水分配系數(shù)大的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，則又可被腎小管上皮細(xì)胞以簡單擴(kuò)散方式重吸收入血。 主動轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌） 此種主動轉(zhuǎn)運(yùn)可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機(jī)陰離子化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；一為供有機(jī)陽離子化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。此兩個系統(tǒng)均位于腎小管的近曲小管。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)均可以

16、轉(zhuǎn)運(yùn)與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)，且存在兩種化學(xué)物質(zhì)通過同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時的競爭作用。 例如羧苯磺胺可通過阻止青霉素的腎小管分泌，而使青霉素的血漿濃度增高并延長活性。 2. 經(jīng)肝隨膽汁排泄 隨膽汁進(jìn)入小腸的環(huán)境化學(xué)物有兩種去路： 一部分隨糞排出； 一部分進(jìn)入腸肝循環(huán)。有些脂溶性的、易被吸收的環(huán)境化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進(jìn)行腸肝循環(huán)。 通常，大分子物質(zhì)經(jīng)膽道排泄，有些外源化學(xué)物幾乎完全通過膽道分泌而排出體外。 如果膽道分泌功能發(fā)生障礙，某些外源化學(xué)物由于無法排泄，毒性大大增強(qiáng)。 己烯雌酚對于膽管結(jié)扎的大鼠的毒性比未結(jié)扎者高150倍。 3. 其它排泄途

17、徑（1）在體內(nèi)未分解的氣態(tài)毒物及揮發(fā)性液態(tài)外源化學(xué)物均可經(jīng)呼吸道排出。排出方式為通過細(xì)胞膜被動擴(kuò)散，其速度取決于肺泡壁兩側(cè)外源化學(xué)物的分壓差。血?dú)夥峙湎禂?shù)較小者排出較快，血?dú)夥峙湎禂?shù)較大的排出較慢。氯仿等溶解度高的液體，因?yàn)橥饬坑邢藓鸵自谥窘M織蓄積，所以排出很慢。乙醚為揮發(fā)性溶劑，增加肺通氣量可促進(jìn)排出。（2）有些化學(xué)物可通過簡單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁，而極性強(qiáng)的化學(xué)物較難隨乳汁排出。 （3）有些毒物如重金屬可通過指甲和毛發(fā)排出。（4）經(jīng)口攝入未被胃腸道吸收的環(huán)境化學(xué)物可隨糞便排泄。六、毒物的代謝轉(zhuǎn)化 環(huán)境化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過一系列生物化學(xué)變化并形成其衍生物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝轉(zhuǎn)化，所形成的衍生物又

18、稱代謝物。 一般情況下外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后其極性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，過去常將生物轉(zhuǎn)化過程稱為生物解毒或生物失活過程。 但并非全部如此，有些外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物的毒性反而增高，或水溶性降低。重要的生物轉(zhuǎn)化器官重要的生物轉(zhuǎn)化器官 肝臟是機(jī)體內(nèi)最重要的代謝器官，外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程主要在肝臟進(jìn)行。 其它組織器官，例如肺、腎、腸道、腦、皮膚等也具有一定的生物轉(zhuǎn)化能力，雖然其代謝能力及代謝容量可能相對低于肝臟，但有些外源化學(xué)物可在這些組織中發(fā)生不同程度的代謝轉(zhuǎn)化過程，有些還具有特殊的意義。 未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用而直接分布至全身，對機(jī)體的損害作用相對較強(qiáng)。 主要的生物代謝

19、轉(zhuǎn)化酶主要的生物代謝轉(zhuǎn)化酶 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450P-450酶系酶系 亦稱為細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶, 或細(xì)胞色素P-450依賴性單加氧酶。是一種含亞鐵的卟啉蛋白，即血紅素蛋白。細(xì)胞色素蛋白及其它血紅素蛋白在可見光范圍內(nèi)各自呈現(xiàn)典型的吸收光譜。例如細(xì)胞色素P-450本身在420nm處出現(xiàn)強(qiáng)吸收光譜，但在還原條件下與CO結(jié)合后，最強(qiáng)吸收光帶在450nm處，因此而得名。 細(xì)胞色素P-450酶系的主要功能是催化體內(nèi)許多內(nèi)源和外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中的氧化反應(yīng)。 由兩類酶組成，一類為血紅蛋白類，其中包括細(xì)胞色素P-450 和細(xì)胞色素b5,它們均含有鐵卟啉環(huán)結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子的功能。另一類

20、是黃素蛋白類，包括還原型輔酶-細(xì)胞色素P-450還原酶及還原型輔酶-胞色素b5還原酶,這類酶的功能主要是電子傳遞作用并提供電子。 細(xì)胞色素P-450氧化功能在不同組織器官中也存在一定的差異。肝臟中細(xì)胞色素P-450氧化酶主要催化許多外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)，也參與少數(shù)內(nèi)源化學(xué)物的代謝過程，例如類固醇等；具有重要毒理學(xué)意義的外源化學(xué)物和多環(huán)芳烴類的氧化反應(yīng)主要由肺、皮膚和小腸粘膜中細(xì)胞色素P-450氧化酶催化。 環(huán)氧化物水化酶環(huán)氧化物水化酶 也稱為水合酶及水解酶，主要催化脂肪環(huán)氧化物和芳烴類環(huán)氧化物的水化反應(yīng)。 如苯乙烯環(huán)氧化物水化可形成苯代乙二醇。環(huán)氧化物萘-1，2-環(huán)氧化物水化產(chǎn)物為萘-二氫二醇

21、。 一般認(rèn)為EH為解毒酶，但實(shí)際它在某些外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化中具有活化和失活化雙重性。 如苯并芘經(jīng)EH催化為幾種環(huán)氧化合物：苯并芘2，3-環(huán)氧化物、4,5-環(huán)氧化物、7,8-環(huán)氧化物及9,10-環(huán)氧化物。其中苯并芘7,8-環(huán)氧化物再經(jīng)水化反應(yīng)形成苯并芘7,8-二氫二醇，苯并芘7,8-環(huán)氧化物和苯并芘7,8-二氫二醇 已為近致癌物，后者將繼續(xù)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化并形成終致癌物，其它環(huán)氧化物異構(gòu)體經(jīng)重排形成相應(yīng)的酚，不具有致癌性，且有利于參加各種相結(jié)合反應(yīng)。 N-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶主要存在于肝細(xì)胞及肺、脾以及胃粘膜等，催化許多化合物的乙?；磻?yīng)，例如伯胺、磺胺類和肼類及酰肼等，乙?；?/p>

22、由乙酰輔酶A提供。 如抗結(jié)核藥物對氨基水楊酸在體內(nèi)可乙?；⒁砸阴＝Y(jié)合物的形式排出體外?；前奉愃幬镌谏镛D(zhuǎn)化過程中，可進(jìn)行乙酰結(jié)合。 磺胺類化合物的乙酰結(jié)合反應(yīng)在毒理學(xué)中有特殊意義。有些磺胺類化合物的結(jié)合產(chǎn)物，水溶性降低，如磺胺吡啶和磺胺噻唑的乙酰結(jié)合物，易于在腎小管中結(jié)晶并造成腎小管損傷。 肼類化合物在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化下，也可與乙酰基結(jié)合?？菇Y(jié)核藥異煙肼攝入機(jī)體后絕大部分以乙酰結(jié)合物形式排出體外。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的關(guān)鍵酶，催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的起始步驟，主要存在于胞液中。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶有多種形式，根據(jù)作用底物不同，至少可分為下

23、列5種： 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-烷基轉(zhuǎn)移酶烷基轉(zhuǎn)移酶催化烷基鹵化物和硝基烷類化合物的谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)。主要存在于肝臟和腎臟。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-芳基轉(zhuǎn)移酶芳基轉(zhuǎn)移酶主要催化含有鹵基或硝基的芳烴類或其它環(huán)狀化合物的谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)，如溴苯和有機(jī)磷殺蟲劑等。該酶主要存在于肝臟胞液。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-芳烷基轉(zhuǎn)移酶芳烷基轉(zhuǎn)移酶催化芳烷基的谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)，例如，芐基氯等芳烷鹵化物等。主要存在于肝臟和腎臟。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶催化芳烴類和鹵化苯類等化合物的環(huán)氧化物衍生物與谷胱甘肽結(jié)合，主要存在于肝腎胞液。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-烯烴轉(zhuǎn)移酶烯烴轉(zhuǎn)移酶催化

24、含有，-不飽合羰基的不飽合烯烴類化合物與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)，主要存在于肝腎胞液。 谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶屬于金屬酶，隨金屬的差異，該酶可分為Cu,Zn-SOD, Mn-SOD和Fe-SOD三種。因起存在部位的不同，有不同活性作用。其中Cu,Zn-SOD在結(jié)構(gòu)上與其他兩種SOD差別較大，而Mn-SOD與Fe-SOD之間差別較小。Fe-SOD主要存在于原核生物中。 過氧化氫酶過氧化氫酶 過氧化氫酶存在于紅細(xì)胞及某些組織內(nèi)的過氧化體中，它的主要作用就是催化H2O2分解為H2O與O2，使得H2O2不致于與O2在鐵螯合物作用下反應(yīng)生成非常有害的

25、-OH。 生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng) 外源化學(xué)物排出體外（一）生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型1 氧化醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 還原型輔酶 氧化產(chǎn)物RCH3RCH2OHO（1）脂肪族羥化 是脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。MFOS微粒體混合功能氧化酶系（MFOS）催化的氧化反應(yīng)(2）芳香族羥化 芳香環(huán)上

26、的氫被氧化形成-OH。（3）環(huán)氧化反應(yīng)ORCHCHRRCH2CH2ROOHO苯 苯 酚 O C6H5R RC6H4OH（4）N-脫烷基反應(yīng) 胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個烷基，形成醛類或酮類 HCHO+HCH3NRCH2OHCH3NRCH3CH3NRORNH-R -R胺RNH2 + R-CO R 酮O?（5）O-脫烷基和S-脫烷基反應(yīng) R-O-CH3O R-O-CH2OH ROH + HCHOR-S-CH3OR-S-CH2OHRSH + HCHO（6）脫氨基反應(yīng)R-CH2-NH2ORCHO + NH3RN H O HN H2O RNH2NHOH 苯胺 N-羥基苯胺（7）N-羥化反應(yīng)（8

27、）烷基金屬脫烷基反應(yīng)（9）S-氧化反應(yīng)Pb(C2H5)4Pb(C2H5)3R-S-ROR-SO-RR-SO2-R硫醚 亞砜 砜（10）脫硫反應(yīng)XR CH2X+HXRCHOHRCHOO（11）氧化脫鹵反應(yīng)C2H5OC2H5OPSONO2C2H5OC2H5OPOONO2ROROPSORPROROOOR( S R)( S R)O或或 對硫磷 對氧磷非微粒體酶催化的氧化反應(yīng) 這類酶主要催化具有醇、醛、酮功能基團(tuán)的外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)，主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶及胺氧化酶類。此類酶主要在肝細(xì)胞線粒體和胞液中存在，肺、腎也有出現(xiàn)。 （1）醇脫氫酶RC H2O HN ADRC HO + H+N ADH 醇類

28、 醛類 （2）醛脫氫酶RCHORCOOHNAD醛類 酸類（3）胺氧化酶 單胺氧化酶（MAO）RCH2NH2 + H2OORCHO + NH3 + H2O二胺氧化酶（DAO）前列腺素生物合成過程中的共氧化作用 在機(jī)體內(nèi)花生四烯酸經(jīng)氧化作用形成前列腺素。在此氧化過程中，某些外源化學(xué)物可同時被氧化，即共氧化作用。花生四烯酸為多不飽和脂肪酸，在脂肪酸環(huán)加氧酶催化下氧化形成前列腺素G2（PGG2）；PGG2經(jīng)過氧化物酶催化氧化形成PGH2。在第二步氧化反應(yīng)中一些外源化學(xué)物可被過氧化物酶同時氧化，即發(fā)生共氧化反應(yīng)。 2 還原反應(yīng) 還原反應(yīng)可在下述條件下發(fā)生： 某些還原性化學(xué)物或代謝物在一定的組織細(xì)胞內(nèi)積聚

29、形成局部還原環(huán)境，使還原反應(yīng)能夠進(jìn)行； 在外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程中，即使在細(xì)胞色素P450單加氧酶系催化的氧化反應(yīng)中，也有電子的轉(zhuǎn)移，有些外源化學(xué)物存在接受電子的可能性，以致被還原。 氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)即還原方向的反應(yīng)。還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無機(jī)化合物還原 醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。 RCHORCH2OH醛 伯醇R C O R R C H O H R 酮 仲醇C H3C H2O HC H3C H O乙醇 乙醛 醇脫氫酶羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)（1）硝基還原反應(yīng)NO2NONHOHNH2硝基苯 亞硝基苯 苯羥胺 苯胺（2）偶氮還原

30、反應(yīng) （3）N-氧化物還原含硫基團(tuán)還原反應(yīng) 二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。殺蟲劑三硫磷可被氧化形成三硫磷亞砜，在一定條件下可被還原成三硫磷。 C2H5OC2H5OPSSCH2SOClC2H5OC2H5OPSSCH2SCl三硫磷亞砜 三硫磷含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)NADPH細(xì)胞色素P-450還原酶CCl4 + NADPHCCl3 + NADP + HCl無機(jī)化合物還原 典型的例子如五價砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強(qiáng)的三價砷化合物。 水解反應(yīng)是在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。3 水解反應(yīng)水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)R C O

31、 O R R C O O H+R O H酯類水解反應(yīng)酯酶 水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如，敵敵畏、對硫磷（或?qū)ρ趿祝┘榜R拉硫磷等水解后毒性降低和消失。 酯類在酯酶的催化下發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酸和醇 酰胺類水解反應(yīng) 酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置換而形成的產(chǎn)物，通式為 RNH2，其中胺基中的H也可被R或R所取代。酰胺酶類催化此類反應(yīng)。 RC O N H R+H2O RC O O H + RN H2酰胺酶 殺蟲劑樂果可通過此類水解反應(yīng)降解和解毒。水解脫鹵反應(yīng) DDT在生物轉(zhuǎn)化過程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脫鹵反應(yīng)。DDT-脫氯化氫酶可催化DDT和DDD轉(zhuǎn)化為DDE。

32、在此催化過程中需要谷胱甘肽的存在，以維持該酶的結(jié)構(gòu)。人體吸收的DDT約60%可經(jīng)此反應(yīng)轉(zhuǎn)化為DDE。DDE的毒性遠(yuǎn)較DDT為低，且DDE可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易于排泄的代謝物。 環(huán)氧化物的水化反應(yīng) 含有不飽和的雙鍵或三鍵化合物在相應(yīng)的酶和催化劑作用下，與水分子化合的反應(yīng)稱為水化反應(yīng)，又稱水合反應(yīng)。最簡單的水化反應(yīng)是乙烯與水結(jié)合形成乙醇的反應(yīng)。 H2C=CH2 + H2O CH3CH2OH 芳烴類和脂肪族烴類化合物經(jīng)氧化作用形成的環(huán)氧化物，在環(huán)氧化物水化酶的催化下通過水化反應(yīng)可形成相應(yīng)的二氫二醇化合物。 結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物在代謝過程中與某些其他內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)，形成的產(chǎn)物稱

33、結(jié)合物。 外源化學(xué)物可直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，也可經(jīng)第一相反應(yīng)后再發(fā)生結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)）。大多數(shù)外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物均需經(jīng)過結(jié)合反應(yīng)，再排出體外。4 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合 根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型： UDPG焦磷酸化酶尿苷三磷酸 + 葡萄糖-1-磷酸 UDPG + 焦磷酸鹽 UDPG脫氫酶 UDPG + 2NAD UDPGA + 2NADH2 輔酶 還原輔酶 苯基-葡萄糖醛酸苷 尿苷二磷酸 葡萄糖醛酸結(jié)合OH+ UDPGAOOCOOHHOHOHHHOHHUDP+葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶硫酸結(jié)合 內(nèi)源性硫酸來

34、自含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)三磷酸腺苷（ATP）活化，成為3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。 硫酸化酶SO4= + ATP 5-磷酰硫酸腺苷（APS）+ 焦磷酸（PPi） APS激酶 APS + ATP PAPS + ADPPAPS +NH2NHSO3H磺基轉(zhuǎn)移酶 苯胺 N-苯基氨基磺酸酯谷胱甘肽結(jié)合BrBrOHH+ GSHBrHOHHSG 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 溴化苯 環(huán)氧溴化苯 谷胱甘肽 溴化苯谷胱甘肽結(jié)合物乙酰結(jié)合SCoACH3COHSCoA+COCH3NHNH2NO2硝基苯 苯胺 （乙酰輔酶A）還原反應(yīng) N-乙酰轉(zhuǎn)移酶氨基酸結(jié)

35、合 含有羧基（-COOH）的外源化學(xué)物如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合，反應(yīng)的本質(zhì)是肽式結(jié)合，以甘氨酸多見。 C6H5COOH + NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH + H2O 苯甲酸 甘氨酸 馬尿酸 HCN + CH2CHCOOH CH2CHCOOH SH NH2 SCN NH2 氫氰酸 半胱氨酸 CH2CHCOOHSNHCNH亞氨噻唑烷-4-羧酸 甲基結(jié)合 各種酚類（特別是多羥基酚）、硫醇類、胺類及氮雜環(huán)化合物（如吡啶、喹啉、異吡唑等）在體內(nèi)可與甲基結(jié)合，也稱甲基化。甲基主要由S-腺苷蛋氨酸提供，其次可由N5-甲基四氫葉酸衍生物和B12（甲基類咕啉）衍生物提供。蛋氨酸的甲基經(jīng)AT

36、P活化，成為S-腺苷蛋氨酸，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶催化，發(fā)生甲基化反應(yīng)。七、毒物的動力學(xué)模型 毒物動力學(xué)是運(yùn)用數(shù)學(xué)方法，定量地研究外來化學(xué)物吸收、分布、排泄和代謝轉(zhuǎn)化隨時間動態(tài)變化的規(guī)律和過程。 線性動力學(xué)模型非線性動力學(xué)模型生理性毒理動力學(xué)模型。 毒物動力學(xué)模型(一一) 基本概念基本概念1 室 室又稱房室，其含義是假設(shè)機(jī)體是由一個或多個室組成。在室內(nèi)，外來化學(xué)物的濃度隨時間而變化。在線性動力學(xué)模型中，室不代表解剖學(xué)的部位，而是理論假設(shè)的機(jī)體容積。2 一級速率過程 一級速率過程指化學(xué)物在體內(nèi)隨時間變化的速率與其濃度成正比，線性動力學(xué)模型符合一級速率過程。其公式為： dC/dt = keC 式中dC/dt 代表化學(xué)物濃度隨時間變化率，ke 代表速率常數(shù)， C代表體內(nèi)化合物濃度。3 3 主要參數(shù)主要參數(shù)生物半減期生物半減期化學(xué)物在體內(nèi)減少一半所需要的時間(min;h) t = 0.693/ke 血濃度血濃度時間曲線下面積時間曲線下面積（AUC）對血液中化學(xué)物濃度與時間作圖，其曲線下的面積，反映對毒物的吸收量。（gmin mL-1） AUC = Co/ke表觀分布容積表觀分布容積（Vd） 化學(xué)物在體內(nèi)化學(xué)物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時體內(nèi)毒物的總量與血中達(dá)到動態(tài)平衡時體內(nèi)毒物的總量與血中毒物濃度的比值。表示毒物以血毒物濃毒物濃度的比值。表示毒物以血毒物濃度計(jì)算所