從B細(xì)胞功能看2型糖尿病治療

1、從從B細(xì)胞功能細(xì)胞功能看看2型糖尿病的治療型糖尿病的治療北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院李玉秀李玉秀血糖的來源與去路血糖的來源與去路氧化分解氧化分解來源來源去路去路糖原合成糖原合成磷酸戊糖通路等磷酸戊糖通路等8.89mmol/L血血糖糖CO2+H2O肝、肌糖原肝、肌糖原其他糖其他糖尿糖尿糖(脂類，氨基酸代謝脂類，氨基酸代謝)脂類，氨基酸等脂類，氨基酸等消化吸收消化吸收分解分解糖異生糖異生食物中糖食物中糖肝糖原肝糖原非糖物質(zhì)非糖物質(zhì)血糖的來源血糖的來源血糖消化吸收血糖消化吸收食物中的糖類被淀粉酶分解釋放出葡萄糖食物中的糖類被淀粉酶分解釋放出葡萄糖后被消化道吸收，這是血糖后被消化道吸收，這是血糖最主要的來

2、源最主要的來源糖原分解糖原分解短期饑餓后，肝臟和肌肉中儲存的糖原分短期饑餓后，肝臟和肌肉中儲存的糖原分解成葡萄糖進入血液，此乃糖原分解作用解成葡萄糖進入血液，此乃糖原分解作用糖異生作用糖異生作用在較長時間饑餓后，氨基酸、甘油等非糖在較長時間饑餓后，氨基酸、甘油等非糖物質(zhì)在肝內(nèi)合成葡萄糖物質(zhì)在肝內(nèi)合成葡萄糖血糖的去路血糖的去路氧化分解氧化分解葡萄糖在組織中通過有氧氧化和無氧酵葡萄糖在組織中通過有氧氧化和無氧酵解產(chǎn)生解產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞代謝供給能量，此，為細(xì)胞代謝供給能量，此為血糖的為血糖的主要去路主要去路合成糖原合成糖原進食后，肝和肌肉等組織將葡萄糖合成進食后，肝和肌肉等組織將葡萄糖合成糖原以儲

3、存糖原以儲存轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為甘油、脂肪酸以合成脂肪；轉(zhuǎn)化為甘油、脂肪酸以合成脂肪；轉(zhuǎn)化為氨基酸以合成蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為氨基酸以合成蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為其他轉(zhuǎn)化為其他轉(zhuǎn)化為其他糖或糖衍生物：如核糖、脫轉(zhuǎn)化為其他糖或糖衍生物：如核糖、脫氧核糖、氨基多糖等氧核糖、氨基多糖等尿糖尿糖血糖濃度高于腎閾血糖濃度高于腎閾(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)時可隨尿排除一部分時可隨尿排除一部分血糖的調(diào)節(jié)血糖的調(diào)節(jié)神經(jīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)激素激素調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血糖平衡的激素調(diào)節(jié)血糖平衡的激素調(diào)節(jié)升血糖激素升血糖激素降血糖激素降血糖激素胰島素胰島素腎上腺素腎上腺素胰高血糖素胰高血糖素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素

4、生長素生長素升血糖激素升血糖激素激素激素對糖代謝影響對糖代謝影響促進釋放促進釋放主要因素主要因素腎上腺素腎上腺素1.促進肝糖原分解為血糖促進肝糖原分解為血糖2.促進肌糖原酵解促進肌糖原酵解3.促進糖異生促進糖異生交感神經(jīng)興奮，交感神經(jīng)興奮，低血糖低血糖胰高血糖素胰高血糖素1.促進肝糖原分解成血糖促進肝糖原分解成血糖2.促進糖異生促進糖異生低血糖，低氨基低血糖，低氨基酸，促胰酶酸，促胰酶(膽膽囊素收縮素囊素收縮素)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素1.促進肝外組織蛋白分解生成氨基酸促進肝外組織蛋白分解生成氨基酸2.促進肝臟中糖異生促進肝臟中糖異生應(yīng)激應(yīng)激生長素生長素早期：有胰島素樣作用早期：有胰島素樣作用(時

5、間很短時間很短)晚期：有抗胰島素樣作用晚期：有抗胰島素樣作用(主要作用主要作用)低血糖，運動，低血糖，運動，應(yīng)激應(yīng)激降血糖激素降血糖激素激素激素對糖代謝影響對糖代謝影響促進釋放促進釋放主要因素主要因素胰島素胰島素1. 促進肌肉、脂肪組織細(xì)胞膜促進肌肉、脂肪組織細(xì)胞膜對葡萄糖的通透性，使血糖對葡萄糖的通透性，使血糖易于進入細(xì)胞內(nèi)易于進入細(xì)胞內(nèi)(肝、腦例外肝、腦例外) 2. 促進葡萄糖激酶活性，使血促進葡萄糖激酶活性，使血糖易于進入肝細(xì)胞內(nèi)合成肝糖易于進入肝細(xì)胞內(nèi)合成肝糖原糖原3. 促進糖氧化促進糖氧化4. 促進糖變成脂肪促進糖變成脂肪5. 抑制糖異生，肝糖原分解抑制糖異生，肝糖原分解高血糖，高氨

6、基酸，高血糖，高氨基酸，迷走神經(jīng)興奮，胰泌迷走神經(jīng)興奮，胰泌素，胰高血糖素素，胰高血糖素血糖平衡的神經(jīng)調(diào)節(jié)血糖平衡的神經(jīng)調(diào)節(jié)血糖濃度升高血糖濃度升高血糖濃度降低血糖濃度降低下丘腦下丘腦 另一區(qū)域另一區(qū)域下丘腦下丘腦某區(qū)域某區(qū)域胰島胰島B細(xì)胞細(xì)胞 胰島素胰島素分泌增加分泌增加胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加 胰島胰島 A細(xì)胞細(xì)胞腎上腺素腎上腺素腎上腺腎上腺髓質(zhì)髓質(zhì)(-)(-)2型糖尿病的發(fā)生型糖尿病的發(fā)生遺傳易感性遺傳易感性正常糖耐量正常糖耐量胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素脈沖樣胰島素脈沖樣分泌受損分泌受損環(huán)境環(huán)境糖耐量受損糖耐量受損胰島素第一相胰島素第一相分泌缺失分泌缺失糖尿病糖尿病細(xì)胞衰竭細(xì)

7、胞衰竭2型糖尿病與型糖尿病與細(xì)胞衰竭細(xì)胞衰竭 2型糖尿病總是由于胰島素分泌不足而發(fā)病型糖尿病總是由于胰島素分泌不足而發(fā)病 胰島素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代償性增胰島素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代償性增加，但并沒有發(fā)生糖尿病加，但并沒有發(fā)生糖尿病 急性胰島素反應(yīng)急性胰島素反應(yīng)(AIR)的改變的改變與與M值變化的相關(guān)性值變化的相關(guān)性Weyer C et al. J Clin Invest 1999;104:787794M-low (mg/kg EMBS/minute)AIR (U/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDM5004003002001000012345正常正常細(xì)胞

8、分泌細(xì)胞分泌胰島素的過程胰島素的過程磺脲類藥物促進胰島素釋放機制磺脲類藥物促進胰島素釋放機制新生兒糖尿病新生兒糖尿病: KATP通道無法關(guān)閉通道無法關(guān)閉新生兒糖尿病新生兒糖尿病:磺脲類藥物可關(guān)閉突變磺脲類藥物可關(guān)閉突變KATP通道通道治療治療KCNJ11基因突變的糖尿病患者，基因突變的糖尿病患者，磺脲類藥物更有效磺脲類藥物更有效(Pearson et al New England Journal of Medicine, 2006)對于對于KCNJ11基因突變的糖尿病患者，基因突變的糖尿病患者，磺脲類藥物取代胰島素治療后，磺脲類藥物取代胰島素治療后，HbA1C降低降低 90患者有效患者有效 1

9、2周時周時HbA1C 由由8.1降至降至6.4 隨訪隨訪1年年8.1%6.4%HbA1C(%)胰島素治療胰島素治療磺脲類藥物治療磺脲類藥物治療n492型糖尿病型糖尿病細(xì)胞分泌功能異常細(xì)胞分泌功能異常 胰島素脈沖式分泌的異常胰島素脈沖式分泌的異常 快速脈沖幅度減低快速脈沖幅度減低 慢速脈沖規(guī)律性減退慢速脈沖規(guī)律性減退 葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變 病程早期以早相、病程早期以早相、1相分泌缺失為特征相分泌缺失為特征 胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素John Wiley & Sons, Inc. International Textbo

10、ok of Diabetes Mellitus. 2004 Edition3, volume1脈沖式胰島素分泌減退脈沖式胰島素分泌減退反映反映細(xì)胞功能下降細(xì)胞功能下降Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20小劑量葡萄糖間斷輸注發(fā)現(xiàn)：小劑量葡萄糖間斷輸注發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者脈沖幅度降低、節(jié)律紊亂型糖尿病患者脈沖幅度降低、節(jié)律紊亂血糖胰島素0 10 20 30 40 50 60 70 80 90時間（分鐘）46810血糖正常人100806040200血漿胰島素010 20 30 40 50 60 70 80 9

11、0時間（分鐘）4612糖尿病患者16080400血漿胰島素108120血糖血糖胰島素1相分泌缺失是相分泌缺失是T2DM的重要特征的重要特征Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502IVGTT:2型糖尿病患者型糖尿病患者1相缺失相缺失正常人正常人20g葡萄糖葡萄糖120100806040200-300306090120時間（分鐘）時間（分鐘）血漿胰島素（血漿胰島素（U/ml)1201008060血漿胰島素（血漿胰島素（U/ml)40200-300306090120時間（分鐘）時間（分鐘）2型糖尿病患者型糖尿病患者20g葡萄糖葡萄糖OGTT 時早期胰島素分

12、泌的特點時早期胰島素分泌的特點Pratley RE，et al. Diabetologia 2001;44:929-9450501001502002503000306090 120 150 180DMNGT0501001502002503003500306090120 150 180時間時間(分分)血糖血糖(mg/dl)時間時間(分分)胰島素胰島素(U/ml)2型糖尿病患者胰島素原增多型糖尿病患者胰島素原增多胰島素原胰島素原/ /總胰島素總胰島素正常人正常人(n=17)(n=17)2 %2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)5-8 %細(xì)胞功能衰退的標(biāo)志細(xì)胞功能衰退的標(biāo)志心血管疾病的獨立危險因子

13、心血管疾病的獨立危險因子Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32空腹胰島素原空腹胰島素原/ /胰島素胰島素 13例例2型糖尿病患者，年齡型糖尿病患者，年齡56 9 磺脲類藥物治療前后行磺脲類藥物治療前后行75g OGTT 磺脲類藥物明顯改善空腹血糖后進行研究磺脲類藥物明顯改善空腹血糖后進行研究（11.5mmol/L 到到6.0 mmol/L) 治療前后胰島素水平顯著改變治療前后胰島素水平顯著改變634到到1064pmol/L；胰島素原沒有明顯改變胰島素原沒有明顯改變146到到159pmol/LKumukura S. Diabetes Pract. 1

14、995 Aug;29(2):107-12磺脲類藥物只促進成熟胰島素的釋放磺脲類藥物只促進成熟胰島素的釋放不增加胰島素原的釋放不增加胰島素原的釋放 磺脲類藥物只促進成熟胰島素的釋放磺脲類藥物只促進成熟胰島素的釋放不增加胰島素原的釋放不增加胰島素原的釋放 磺脲類藥物通過上述作用機制僅促進成熟胰島素磺脲類藥物通過上述作用機制僅促進成熟胰島素的釋放，而不會增加胰島素原的釋放的釋放，而不會增加胰島素原的釋放 對對細(xì)胞和心血管系統(tǒng)具有一定的保護作用細(xì)胞和心血管系統(tǒng)具有一定的保護作用Kumukura S. Diabetes Pract. 1995 Aug;29(2):107-12Kahn SE, et al

15、. Diabetes 1997; 46: 1725-32磺脲類藥物與磺脲類藥物與細(xì)胞保護細(xì)胞保護R.R. Hoiman/Metabolism Clinical and Experimental 55 (Suppl 1) (2006) S2-S50 1 2 34 5 66543210衰減衰減4%/年年隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）正常體重正常體重超重超重常規(guī)治療常規(guī)治療磺脲類藥物磺脲類藥物二甲雙胍二甲雙胍100806040200-細(xì)胞功能（細(xì)胞功能（% ）使用HOMA平均值評估超重/非超重2型糖尿病患者確診后的6年里-細(xì)胞功能（%）。這些患者維持原治療/分組，進行常規(guī)治療（單純飲食控制

16、）或單藥強化治療（磺脲類藥物或二甲雙胍僅針對超重患者）?；请孱愃幬镏委煹幕请孱愃幬镏委煹拈L期血糖控制及并發(fā)癥的發(fā)生長期血糖控制及并發(fā)癥的發(fā)生-UKPDS后續(xù)后續(xù)10年隨訪觀察年隨訪觀察UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.對患者的后續(xù)監(jiān)測對患者的后續(xù)監(jiān)測常規(guī)治療常規(guī)治療（n880）磺脲磺脲/胰島素胰島素（n2，118）二甲雙胍二甲雙胍（n279）19972002臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)2007常規(guī)治療常規(guī)治療（n379）磺脲磺脲/胰島素胰島素（n1，010）二甲雙胍二甲雙胍（n136）死亡率死亡率 44% (1，852)失訪率失訪率3.5% (14

17、6) 平均年齡平均年齡:628歲歲問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.對對HbA1C的后續(xù)監(jiān)測的后續(xù)監(jiān)測磺脲磺脲/胰島素胰島素 vs 常規(guī)治療常規(guī)治療UKPDS 結(jié)果發(fā)表結(jié)果發(fā)表70p=0.008P=0.14p=0.82p=0.84p=0.992001P=0.71199719991998HbA1C(%)200020028910UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.糖尿病相關(guān)終點糖尿病相關(guān)終點干預(yù)試驗干預(yù)試驗 （中位隨訪（中位隨訪10.0年）年）隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）干預(yù)試驗干預(yù)試驗

18、+ 后續(xù)監(jiān)測后續(xù)監(jiān)測（中位隨訪（中位隨訪16.8年）年）常規(guī)治療常規(guī)治療磺脲磺脲/胰島素胰島素1015520250.00.20.40.60.81.00事件發(fā)生率事件發(fā)生率9P=0.029隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）常規(guī)治療常規(guī)治療磺脲磺脲/胰島素胰島素0.00.20.40.60.81.0101550P=0.040事件發(fā)生率事件發(fā)生率UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.血管并發(fā)癥血管并發(fā)癥UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥P=0.011.00.80.60.40.20.0051015202

19、5常規(guī)治療常規(guī)治療磺脲磺脲/胰島素胰島素隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）事件發(fā)生率事件發(fā)生率(心肌梗死心肌梗死)P=0.010510152025常規(guī)治療常規(guī)治療磺脲磺脲/胰島素胰島素隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）事件發(fā)生率事件發(fā)生率0.80.60.40.20.01.0結(jié)論：結(jié)論：2型糖尿病患者應(yīng)盡早強化干預(yù)型糖尿病患者應(yīng)盡早強化干預(yù)盡管強化治療組和常規(guī)治療組的血糖差異在很盡管強化治療組和常規(guī)治療組的血糖差異在很早就已消失，但強化治療組的微血管事件減少早就已消失，但強化治療組的微血管事件減少在后續(xù)的在后續(xù)的10年隨訪中卻持續(xù)存在，而且逐漸顯年隨訪中卻持續(xù)存在，而且逐漸顯示出示出

20、心梗心梗和和全因死亡全因死亡發(fā)生率也顯著降低發(fā)生率也顯著降低2008ADA/EASD 2型糖尿病治療專家共識型糖尿病治療專家共識Diabetes Care 2008;31(12):1-11第一步第一步第二步第二步第三步第三步一經(jīng)診斷：一經(jīng)診斷：生活方式生活方式二甲雙胍二甲雙胍一級推薦治療方案：有良好證據(jù)的核心治療一級推薦治療方案：有良好證據(jù)的核心治療二級推薦治療方案：良好證據(jù)少的治療二級推薦治療方案：良好證據(jù)少的治療基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素磺脲類藥物磺脲類藥物吡格列酮吡格列酮GLP-1激動劑激動劑注：無低血糖；水腫注：無低血糖；水腫/CHF；骨質(zhì)減少；骨質(zhì)減少注：注：無低血糖；體重減輕；惡心無低血

21、糖；體重減輕；惡心/嘔吐嘔吐強化胰島素治療強化胰島素治療吡格列酮吡格列酮基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素理想的促泌劑理想的促泌劑 全面且平穩(wěn)的血糖控制全面且平穩(wěn)的血糖控制 更少的低血糖發(fā)生率更少的低血糖發(fā)生率 不會過度促進胰島素的分泌不會過度促進胰島素的分泌 方便的給藥方式方便的給藥方式 高性價比高性價比瑞易寧采用先進的瑞易寧采用先進的“胃腸道治療系統(tǒng)（胃腸道治療系統(tǒng)（GITS）”控釋技術(shù)控釋技術(shù)半透膜半透膜活性藥物層活性藥物層激光微孔激光微孔吸水膨脹的推動層吸水膨脹的推動層釋放前釋放前無藥理活性的聚合物推動層無藥理活性的聚合物推動層釋放前釋放前釋放后釋放后瑞易寧瑞易寧平穩(wěn)的血藥濃度平

22、穩(wěn)的血藥濃度 男性男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速釋片或每天一次瑞易寧型糖尿病患者服用格列吡嗪速釋片或每天一次瑞易寧5天后在天后在24小時內(nèi)的平均（小時內(nèi)的平均（標(biāo)準(zhǔn)誤）血漿格列吡嗪濃度標(biāo)準(zhǔn)誤）血漿格列吡嗪濃度Chung M, et al. J Clin Pharmacol. 2002 Jun;42(6):651-7. 時間（小時）時間（小時）0100200300400500600700800900100002468 10 12 14 16 18 20 22 24格列吡嗪速釋片格列吡嗪速釋片瑞易寧瑞易寧平均血漿格列吡嗪濃度（平均血漿格列吡嗪濃度（ng/ml) 控釋制劑與緩釋制劑的比較控釋制劑與

23、緩釋制劑的比較 緩釋、控釋制劑與常規(guī)制劑的血藥濃度示意圖緩釋、控釋制劑與常規(guī)制劑的血藥濃度示意圖常規(guī)制劑常規(guī)制劑時間時間緩釋制劑緩釋制劑緩釋：血藥濃度先高后低緩釋：血藥濃度先高后低初期低血糖危險增加，后期次日空腹血糖控制欠佳初期低血糖危險增加，后期次日空腹血糖控制欠佳零級控釋制劑零級控釋制劑控釋：血藥濃度恒定，降糖作用一致控釋：血藥濃度恒定，降糖作用一致血藥濃度血藥濃度瑞易寧一日一次瑞易寧一日一次提供可靠的全天血糖控制提供可靠的全天血糖控制寧光、許曼音、陳家倫等 中華內(nèi)分泌代謝雜志1998，14(3):193-195隨機對照研究，觀察隨機對照研究，觀察12周，共計周，共計60例例2型糖尿病患者

24、型糖尿病患者-28.2-28.1-40.7-51.7-32.8-26.7-40.5-49.8-30.8-19.4-30.7-33.3-25.1-17空腹空腹早餐后早餐后2小時小時午餐前午餐前午餐后午餐后2小時小時晚餐后晚餐后2小時小時睡前睡前晚餐前晚餐前0-10-20-30-40-50-60血糖的變化血糖的變化(mg/dl)瑞易寧瑞易寧n=30格列吡嗪速釋片格列吡嗪速釋片n=30* P 0.05*瑞易寧不過度促進胰島素的分泌瑞易寧不過度促進胰島素的分泌Mary F. Carroll, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(11): 52485254.

25、在相似的C肽水平(無統(tǒng)計學(xué)差異)下，瑞易寧組空腹?fàn)顟B(tài)下的血漿胰島素水平接近對照組，無明顯增高，而另兩組則顯著增高*: p0.05 vs.安慰劑NS空腹胰島素(pmol/L) 020406080100120140160對照組對照組瑞易寧瑞易寧速釋片速釋片那格列奈那格列奈一日一次瑞易寧低血糖發(fā)生率低一日一次瑞易寧低血糖發(fā)生率低 研究研究試驗試驗人數(shù)人數(shù)低血糖事件低血糖事件嚴(yán)重嚴(yán)重 低血糖低血糖 事件事件瑞易寧瑞易寧格列吡嗪格列吡嗪普通片普通片瑞易寧與格列吡嗪普瑞易寧與格列吡嗪普通片平行對照試驗通片平行對照試驗160010瑞易寧與格列吡嗪普瑞易寧與格列吡嗪普通片交叉對照試驗通片交叉對照試驗21321001.陳家倫、許曼音等，中華內(nèi)分泌代謝雜志：1998；14（3） 193-1952.Berelowitz M，etc. Diabetes Care.1994;17:1460-146