偏差管理王社義

1、Deviation Managementand CAPA System偏差管理及糾正和預防措施偏差管理及糾正和預防措施Dr. Shawn WangDr. Shawn Wang王社義王社義 博士博士20122012年年1010月月目錄目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預防措施糾正行動和預防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差偏差偏差的定義：偏差的定義：- ICH Q7

2、A: : 偏差是對已批準的規(guī)程或規(guī)定的標準偏差是對已批準的規(guī)程或規(guī)定的標準的任何偏離的任何偏離Deviation Departure from an approved instruction or established standard.關鍵點：關鍵點：- 偏離偏離 什么？什么？- 沒有預先定義的規(guī)則沒有預先定義的規(guī)則/ /標準，就不會有偏離！標準，就不會有偏離！- 制定規(guī)則和標準是偏差管理的第一步，如生產(chǎn)工制定規(guī)則和標準是偏差管理的第一步，如生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等等。藝、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等等。出現(xiàn)偏差的可能性出現(xiàn)偏差的可能性為什么會出現(xiàn)偏差？為什么會出現(xiàn)偏差？

3、 人員人員 人無完人：操作失誤、培訓不當、玩忽職守、力不勝任，等等 設備設備/ /設施設施 故障、未按預設運行、停電、停水、校驗過期，等等 物料物料 來貨異常、質(zhì)量缺陷、錯誤貯存和/或運輸條件、供應商問題， 等等 方法方法 測試方法不符、工藝過程不穩(wěn)、清潔方法無效，沒有或不適當?shù)姆椒ɑ蚬に囼炞C，等等 環(huán)境環(huán)境 溫濕度超標、壓差過低、防蟲無效、環(huán)境微生物監(jiān)測漏做，等等 檢測檢測 儀器儀表故障/失靈、校驗失敗、儀器儀表不適用，等等沒有偏差記錄的可能原因沒有偏差記錄的可能原因人、機、物、法、環(huán)、測等都一直處于人、機、物、法、環(huán)、測等都一直處于完美狀態(tài)完美狀態(tài)，因此無偏差要記！因此無偏差要記！v 您相

4、信有這樣的工廠嗎？您相信有這樣的工廠嗎？ 沒有偏差記錄的可能原因：沒有偏差記錄的可能原因： 標準沒有建立或不適當、不具體，等。比如：比如：工藝驗證沒有正式驗證方案和接收標準。 偏差的定義或分類標準有漏洞或歧義。比如：比如：偏差只用于生產(chǎn)過程，其它部門不屬于偏差調(diào)查的范圍。 因理解不清楚，而不報告偏差。比如：比如：把偏差用“問題”或“異常情況”處理，而不進行正常的偏差調(diào)查處理。 故意不報、不記錄偏差!目錄目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的

5、可能原因偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預防措施糾正行動和預防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差調(diào)查的工具舉例和應用中國中國GMP (2010GMP (2010年版年版) )第二百四十七條第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條第二百四十八條企業(yè)應當建立建立偏差處理的操作規(guī)程操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。第二百四十九條第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛

6、在影響的程度將偏差分類偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察。第二百五十條第二百五十條任何偏離任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄均應當有記錄，并立即報告立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查進行徹底調(diào)查，并有調(diào)并有調(diào)查報告查報告。偏差調(diào)查報告應當由質(zhì)量管理部門質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字審核并簽字。企業(yè)還應當采取預防措施預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二

7、百五十一條第二百五十一條質(zhì)量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差管理的要義偏差管理的要義 偏差管理是質(zhì)量管理體系中的關鍵要素之一，是產(chǎn)品質(zhì)量放行放行的關鍵核查內(nèi)容。 偏差的出現(xiàn)是任何制造業(yè)都不可避免的現(xiàn)象，因此偏差管理應納入常態(tài)化質(zhì)常態(tài)化質(zhì)量管理的一部分量管理的一部分。 偏差管理決不只是“管理”而已，重點在于對偏差的調(diào)查處理調(diào)查處理。調(diào)查應建立在科學科學的基礎上，用各種技術技術手段，找出根本原因根本原因 (root cause)(root cause)，并采取適適當措施當措施。 和其它質(zhì)量管理的要素一樣，偏差處理決不是成本的絆腳石不是成本的絆腳石，而是企業(yè)能否保持長

8、期利潤提高長期利潤提高的關鍵因素之一。 偏差的出現(xiàn)既正常又不正常，關鍵在于其數(shù)量和重要程度。除人的因素外，不完善和不科學的驗證和確認驗證和確認是產(chǎn)生偏差的主要原因。 變更管理變更管理是防止偏差出現(xiàn)的有效手段，對變更的全面、科學的評估和采取的適當行動、措施是防止偏差的基礎。目錄目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預防措施糾正行動和預防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差

9、的分類偏差的分類為什么要對偏差分類？為什么要對偏差分類？有偏差，就有風險；有風險，就要評估；要評估，就要有系統(tǒng)；有系統(tǒng)，就便于最追蹤、分析和管理。v 偏差分類有利于系統(tǒng)化和標準化的管理。偏差的分類應考慮的因素：偏差的分類應考慮的因素：-偏差影響的范圍-偏差對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度-偏差是否影響患者的健康-偏差是否影響注冊文件，等等偏差分類可有不同的方式，企業(yè)應根據(jù)具體情況而定。偏差分類可有不同的方式，企業(yè)應根據(jù)具體情況而定。比如：-重大偏差，次要偏差 （中國GMP 2010版）-關鍵偏差，中等偏差，微小偏差-嚴重偏差，主要偏差，次要偏差偏差管理偏差管理- - 偏差調(diào)查的力度偏差調(diào)查的力度偏差管

10、理偏差管理就是管理管理由偏差引起的潛在的質(zhì)量風險。中國中國GMP(2010GMP(2010版）第十五條版）第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。次要偏差：次要偏差：不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，需要立即采取措施進行糾正，記錄在案。此類偏差根本原因(root cause)清晰，為孤立的情況，糾正措施可立即實施，一般不需要進行深入調(diào)查。主要偏差：主要偏差：可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響，需要進行深入調(diào)查，采取糾正措施進行整改。嚴重偏差：嚴重偏差：可能會對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生嚴重后果，導致產(chǎn)品報廢或召回，需要深入細致調(diào)查，找出根本原因(root c

11、ause)，除制定糾正措施外，還必須建立預防措施。例子例子偏差管理偏差管理- - 偏差分類舉例偏差分類舉例 ( (非無菌制劑非無菌制劑) )次要偏差：次要偏差：空調(diào)短暫停機，生產(chǎn)操作立即停止，密閉任何暴露產(chǎn)品；在生產(chǎn)使用之前發(fā)現(xiàn)庫房送的物料已過復檢期；物料投入機器后，在沒有混合之前，設備出現(xiàn)故障或停機；在使用之前，發(fā)現(xiàn)標識錯誤；等等。主要偏差：主要偏差：收率超過設定的范圍；使用了已經(jīng)過校驗期的儀器、設備；以配制好的包衣液，在使用之前發(fā)現(xiàn)溶液中有異物；多個同類次要偏差重復出現(xiàn)，可以合并當作主要偏差進行處理；等等。嚴重偏差：嚴重偏差：產(chǎn)品中有金屬等異物；使用的物料未經(jīng)質(zhì)量部放行；在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了

12、可能導致產(chǎn)品被污染的事件；確認了的關鍵質(zhì)量指標不能滿足標準（OOS, 特別是穩(wěn)定性試驗樣品）；成品包裝上的標識錯誤；等等。例子例子偏差管理的適用范圍偏差管理的適用范圍偏差系統(tǒng)的適用范圍應全面覆蓋偏差系統(tǒng)的適用范圍應全面覆蓋GMPGMP所要求的范圍，包括但不限于以下方所要求的范圍，包括但不限于以下方面：面：產(chǎn)品污染和交叉污染產(chǎn)品污染和交叉污染人員錯誤人員錯誤原輔料原輔料標簽和包裝材料標簽和包裝材料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝試驗室試驗室 (IPC(IPC和和QC)QC)有效期，復檢日期有效期，復檢日期貯存條件貯存條件變更管理變更管理記錄填寫記錄填寫追溯性追溯性( (數(shù)據(jù)完整性）數(shù)據(jù)完整性）生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境廠

13、房廠房/ /設施問題設施問題公用系統(tǒng)問題公用系統(tǒng)問題設備設備/ /儀器故障儀器故障計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)清潔劑使用，清潔和消毒方法清潔劑使用，清潔和消毒方法其它其它為方便跟蹤和趨勢分析，應給每個類別一個特定的編碼，例如：為方便跟蹤和趨勢分析，應給每個類別一個特定的編碼，例如：D01D01，D02D02，D03, D03, 等等。等等。偏差的根本原因偏差的根本原因例子例子根本原因根本原因次級根本原因次級根本原因分析儀器分析儀器的缺陷校準程序不合適 (inadequate)清潔程序不充分控制軟件失敗 (failure)分析方法分析標準的問題方法驗證不充分結果評估錯誤樣品處理/貯存問題設備/公用系

14、統(tǒng)控制系統(tǒng)/軟件問題確認方法不充分設備維護問題設備缺陷生產(chǎn)過程過程參數(shù)錯誤程序不適當(procedure inadequate)清潔不充分現(xiàn)場清潔整理不足(poor housekeeping)根本原因根本原因次級根本原因次級根本原因產(chǎn)品/物料和質(zhì)量設計起始物料的質(zhì)量問題中間物料的質(zhì)量問題產(chǎn)品穩(wěn)定性問題質(zhì)量標準 (specification)程序/過程/文件接口/通訊問題(interface/communication)程序/SOP不充分程序/SOP失敗人員錯誤人員錯誤文件不充分 (inadequate documentation)培訓不充分 (inadequate training)錯誤的操作

15、缺乏經(jīng)驗或監(jiān)管未遵守程序/SOP程序/SOP不清楚或缺失其他其他為方便跟蹤和趨勢分析，應給每個類別一個特定的編碼，例如：為方便跟蹤和趨勢分析，應給每個類別一個特定的編碼，例如：R1，R2，R3 ，等等。，等等。目錄目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預防措施糾正行動和預防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差的處理流程偏差的處理流程偏差發(fā)生偏差發(fā)生：可能出現(xiàn)在人、機、料

16、、法、環(huán)、測的各個環(huán)節(jié)之中。偏差識別偏差識別：可能在現(xiàn)場被發(fā)現(xiàn)/識別，也可能到后續(xù)的過程中被發(fā)現(xiàn)。偏差報告給質(zhì)量部門偏差報告給質(zhì)量部門：任何偏差都必須立即報告質(zhì)量管理部門，這是偏差管理的關鍵一步。偏差記錄和報告：偏差記錄和報告：相關人員應及時記錄/描述偏差及其觀察到的現(xiàn)象，并立即報告給主管。偏差分類和調(diào)查：偏差分類和調(diào)查：根據(jù)對偏差的初步了解和SOP的定義，確定偏差的類別，并組織調(diào)查。偏差糾正和預防偏差糾正和預防：根據(jù)調(diào)查和評估，提出糾正和/或預防措施，并應得到質(zhì)量管理部門的批準。完成偏差報告完成偏差報告：需要的糾正行動已完成，預防措施已進入CAPA系統(tǒng)，相關文件齊備，方可關閉偏差。根據(jù)：根據(jù)

17、：已批準的程序（指導文件）或標準。職能部門和職能部門和QAQA：執(zhí)行糾正和預防措施，跟蹤和核實完成情況。調(diào)查團隊：調(diào)查團隊：由跨部門人員調(diào)查偏差的根本原因，并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。主管主管/ /部門技術人員：部門技術人員：向質(zhì)量管理人員提供詳盡、真實全面的偏差信息。主管主管/ /員工員工/ /部門技術人員：部門技術人員：決定是否和如何采取緊急措施。識別能力識別能力：科學知識、技能、經(jīng)驗、培訓、認真負責的態(tài)度。偏差調(diào)查：一些基本問題偏差調(diào)查：一些基本問題文檔：文檔：是否有是否有SOPSOP或文檔描述這一活動？或文檔描述這一活動？當前文檔是否已被實施？當前文檔是否已被實施？文檔是否更新并反映驗

18、證狀態(tài)？文檔是否更新并反映驗證狀態(tài)？文檔中是否有錯誤？文檔中是否有錯誤？人員：人員：從事該活動的人員是否得到了培訓？從事該活動的人員是否得到了培訓？是否嚴格遵守文檔要求？是否嚴格遵守文檔要求？操作執(zhí)行是否有錯誤？操作執(zhí)行是否有錯誤？設備設備/ /設施：設施：涉及哪些設備涉及哪些設備/ /設施？設施？設備是否被正確操作、使用？設備是否被正確操作、使用？設備設備/設施是否被正確的驗證或校驗？設施是否被正確的驗證或校驗？涉及的工作是否在規(guī)定的房間區(qū)域內(nèi)進行？涉及的工作是否在規(guī)定的房間區(qū)域內(nèi)進行？物料：物料：是否使用了規(guī)定和批準的物料？是否使用了規(guī)定和批準的物料？所使用的物料是否在有效期內(nèi)？所使用的物

19、料是否在有效期內(nèi)？物料的貯存條件是否正確？物料的貯存條件是否正確？該偏差涉及該偏差涉及/ /影響到哪些產(chǎn)品影響到哪些產(chǎn)品/ /物料？它們物料？它們的物料號和批號是什么？的物料號和批號是什么？過程過程/ /程序：程序：操作步驟是否被嚴格遵循了？操作步驟是否被嚴格遵循了？對操作步驟和職責的描述是否清楚準確？對操作步驟和職責的描述是否清楚準確？文件是否充分齊全？文件是否充分齊全？環(huán)境：環(huán)境：環(huán)境參數(shù)是否符合預定的接受標準？環(huán)境參數(shù)是否符合預定的接受標準？回顧相關區(qū)域回顧相關區(qū)域/ /設備的歷史監(jiān)控數(shù)據(jù)是否設備的歷史監(jiān)控數(shù)據(jù)是否有缺陷或不足？有缺陷或不足？例子例子處理偏差的時限處理偏差的時限偏差處理的

20、及時性是衡量偏差管理體系是否有效的關鍵一步。偏差處理的及時性是衡量偏差管理體系是否有效的關鍵一步。偏差報告時限偏差報告時限中國中國GMP(2010GMP(2010版版) ) 第二百五十條任何偏離第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄應當有記錄，并立即報告立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門 企業(yè)應在偏差管理的SOP中定義偏差報告時限。比如：比如：嚴重/主要偏差：1天次要偏差：3天偏差調(diào)查和處理時限偏差調(diào)查和處理時限國際通行的實踐原則是要及時完成對偏差的調(diào)查和處理，使糾正和/或預防措施更及時執(zhí)行，避免同類偏差的重現(xiàn)。 企業(yè)應在偏差管理的SOP中定義

21、偏差報告時限。比如：比如：30天 在規(guī)定時間內(nèi)不能完成調(diào)查的偏差，應在規(guī)定時間內(nèi)寫出中期調(diào)查報告，并由質(zhì)量管理部門批準。偏差系統(tǒng)的趨勢分析偏差系統(tǒng)的趨勢分析企業(yè)可在使用偏差編碼的基礎上，對偏差進行各種簡單的趨勢分析，也可使用統(tǒng)企業(yè)可在使用偏差編碼的基礎上，對偏差進行各種簡單的趨勢分析，也可使用統(tǒng)計學工具進行更為詳盡的分析，以促進偏差系統(tǒng)管理的持續(xù)改進！計學工具進行更為詳盡的分析，以促進偏差系統(tǒng)管理的持續(xù)改進！常見的分析包括，但不限于以下幾種：常見的分析包括，但不限于以下幾種：- 不同類型的偏差比例如何，是否存在變化趨勢？- 不同部門偏差的比例如何，是否存在變化趨勢？- 具體偏差的關閉時限是否存

22、在變化趨勢？- 是否存在相同或類似偏差重復發(fā)生的趨勢？- 各部門偏差的根本原因是什么，變化趨勢如何？等等等等偏差系統(tǒng)的趨勢分析偏差系統(tǒng)的趨勢分析- - 某工廠偏差數(shù)量某工廠偏差數(shù)量例子例子偏差系統(tǒng)的趨勢分析偏差系統(tǒng)的趨勢分析- - 某部門偏差數(shù)量和根本原因某部門偏差數(shù)量和根本原因例子例子關注點關注點目錄目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預防措施糾正行動和預防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應用

23、偏差調(diào)查的工具舉例和應用中國中國GMP (2010GMP (2010年版年版) )第二百五十二條第二百五十二條企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。第二百五十三條第二百五十三條企業(yè)應當建立實施糾正和預防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應當采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法；（二）

24、調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關的原因；（三）確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發(fā)生；（四）評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性；（五）對實施糾正和預防措施過程中所有發(fā)生的變更應當予以記錄；（六）確保相關信息已傳遞到質(zhì)量受權人和預防問題再次發(fā)生的直接負責人；（七）確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。第二百五十四條第二百五十四條實施糾正和預防措施應當有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。ICH Q10 ICH Q10 制藥質(zhì)量體系制藥質(zhì)量體系藥品開發(fā)藥品開發(fā)技術轉移技術轉移商業(yè)化生產(chǎn)商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)在此期間，對產(chǎn)品和工藝的變化性進行了探索。 當糾正措施

25、和預防措施整合到反復設計和開發(fā)的流程中時，該方法論能有所作為。糾正措施和預防措施可被用作反饋、前饋和持續(xù)改進的有效體系。應運用糾正措施和預防措施，并應評估其效果。產(chǎn)品終止后，應繼續(xù)使用糾正措施和預防措施。應考慮到市場中仍存在對產(chǎn)品的影響因素，以及其他可能受到影響的產(chǎn)品。CAPACAPA的意義的意義為什么要建立糾正措施和預防措施為什么要建立糾正措施和預防措施(CAPA)(CAPA)系統(tǒng)？系統(tǒng)？-CAPA = Corrective Actions (糾正措施) and Preventive Actions (預防措施)-糾正措施 = 為防止當前事件的進一步發(fā)展而采取得行動，以防止此類事件的再次發(fā)生

26、-預防措施 = 通過對根本原因調(diào)查之后，為防止此類事件的發(fā)生而采取的行動-缺陷 = 未滿足于預期或規(guī)定用途有關的要求。 解決單個的偏差或缺陷不全面，一般不具有預防性 導致偏差或缺陷的根本原因一般不會是單一的、孤立的-其它產(chǎn)品線-其它同類設備-其它試驗室-其他分析師/操作員- CAPA是針對各種各樣的偏差和缺陷而建立的,有利于對問題進行有系統(tǒng)的綜合分析和全面理解 有利于從系統(tǒng)上解決問題，比如：程序、培訓、資源，等等 是持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一CAPA CAPA 系統(tǒng)的建立系統(tǒng)的建立CAPA CAPA 系統(tǒng)的管理系統(tǒng)的管理建立建立CAPACAPA系統(tǒng)管理的系統(tǒng)管理的SOPSOP

27、：- 定義錄入CAPA系統(tǒng)的項目和編號體系- 描述啟動CAPA項目的程序- 確定CAPA項目的完成時限- 明確CAPA管理的職責分配- 要求評估CAPA的實施效果- 制訂CAPA項目超期的處理辦法- 規(guī)定CAPA過程中形成的文件的管理辦法- 等等CAPA CAPA 項目的管理流程項目的管理流程例子例子CAPACAPA項目的跟蹤項目的跟蹤 CAPACAPA系統(tǒng)的有效性：能否及時、按時實施所制定的改進措施？系統(tǒng)的有效性：能否及時、按時實施所制定的改進措施？ 企業(yè)應有跟蹤所有企業(yè)應有跟蹤所有CAPACAPA項目執(zhí)行和完成情況的手段項目執(zhí)行和完成情況的手段/ /工具工具- 紙質(zhì)的CAPA系統(tǒng)管理表-

28、電子的CAPA管理系統(tǒng) 每一個每一個CAPACAPA項目都應明確定義：項目都應明確定義：- 行動的具體內(nèi)容是什么？- 誰要負責實施?- 什么時間完成？- 誰負責跟蹤其完成情況？- 誰負責評估其有效性？- 誰最終關閉該CAPA項目？要點要點 偏差管理是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)偏差管理是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié) 偏差管理是質(zhì)量受權人行使質(zhì)量管理決定權的關鍵職責之一偏差管理是質(zhì)量受權人行使質(zhì)量管理決定權的關鍵職責之一 所有偏差都應有與其相適應的評估和記錄所有偏差都應有與其相適應的評估和記錄 CAPACAPA系統(tǒng)是持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一系統(tǒng)是持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之

29、一 CAPACAPA系統(tǒng)的管理應保證系統(tǒng)的管理應保證CAPACAPA項目按預定期限完成項目按預定期限完成 所有所有CAPACAPA項目都應有記錄，并有系統(tǒng)追蹤性項目都應有記錄，并有系統(tǒng)追蹤性目錄目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差的處理流程、時限和趨勢分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動和預防措施糾正行動和預防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應用偏差調(diào)查的工具舉例和應用用于偏差調(diào)查處理的簡單而又實用的工具：用于偏差調(diào)查處理的簡單而又實用的工具： 魚骨圖魚

30、骨圖 5 5個為什么個為什么原因和作用圖解原因和作用圖解 (Ishikawa / (Ishikawa / 魚骨魚骨) )其組成結構用于鑒別和組織可能導致其組成結構用于鑒別和組織可能導致“一個特定問題一個特定問題”的原因的原因 主干：主干： 表示問題表示問題 主要分支：主要分支： 主要原因主要原因(“(“哪些原因哪些原因可能引起問題？可能引起問題？”)”) 小分支：小分支： 更詳細的原因更詳細的原因考慮將過度擁擠的考慮將過度擁擠的“魚骨魚骨”分開分開可應用于整個過程、各個單位的操作或分析方法可應用于整個過程、各個單位的操作或分析方法測量測量人員人員材料材料(主要分支主要分支)環(huán)境環(huán)境設備設備方法

31、方法問題陳述問題陳述主干主干小分支小分支5 WHYs（個為什么）（個為什么）Why?答案以及觀察到的現(xiàn)象答案以及觀察到的現(xiàn)象為什么潔凈區(qū)被金色葡萄球菌污染了？為什么潔凈區(qū)被金色葡萄球菌污染了？因為是操作員帶來了該污染。為什么操作員會帶來污染？為什么操作員會帶來污染？因為該操作員沒來參加工廠的衛(wèi)生培訓。為什么操作員沒來參加工廠的衛(wèi)生培訓？為什么操作員沒來參加工廠的衛(wèi)生培訓？因為該操作員在休假。.為什么操作員休假回來后沒對工廠的衛(wèi)生培訓進為什么操作員休假回來后沒對工廠的衛(wèi)生培訓進行追蹤？行追蹤？因為沒有操作規(guī)程規(guī)定對缺失的培訓進行追蹤。為什么沒有操作規(guī)程規(guī)定對缺失的培訓進行追蹤？為什么沒有操作規(guī)程

32、規(guī)定對缺失的培訓進行追蹤？因為操作規(guī)程沒有按照公司的質(zhì)量手冊模塊進行更新。為什么操作規(guī)程沒有按照公司的質(zhì)量手冊模塊進為什么操作規(guī)程沒有按照公司的質(zhì)量手冊模塊進行更新？行更新？因為沒有建立對SOP進行周期性回顧周期性回顧的程序?！皞€為什么個為什么”的應用的應用例子例子產(chǎn)品研發(fā)過程中使用的魚骨圖魚骨圖實例實例 車間因素崩解問崩解問題題干燥制粒原輔料壓片操作人溫度/濕度預壓主壓加料速度壓片速度沖孔貫穿深度溫度濕度氣流速度沖擊周期原料藥P .S.工藝條件干燥失重稀釋劑P .S.干燥失重其它滑潤劑崩解劑粘合劑水粘合劑溫度噴射速度霧化狀態(tài)P .S.刮去飛刀轉速攪拌速度終點功率時間老化工具安裝操作人培訓檢驗

33、方法取樣加料框37藥品的每一種關鍵質(zhì)量屬性都可以繪制出類似的因果進程?？梢曰跒槊恳粋€單元操作/輸入材料性質(zhì)定義的關鍵工藝參數(shù)（CPP）進行實驗設計(DOE)，以便為藥品的每一種關鍵質(zhì)量屬性確定設計空間。藥品關鍵質(zhì)量屬性 (CQA)因果進程因果進程: : 全面配方開發(fā)全面配方開發(fā)魚骨圖魚骨圖: :全面配方開發(fā)全面配方開發(fā)車間因素藥品純度碾壓混合輔料壓片HPLC方法溫度梯度流速pH色譜條件搖動時間混合器類型提取溶劑濾器類型提取液體積濾器丟棄體積樣品制備滑潤劑崩解劑粘合劑填充劑過氧化物水平金屬含量老化原料藥 混合均勻度 干燥失重 堆密度 粒徑分布混合4.12 裝填體積4.13 轉速rpm4.14

34、終點轉數(shù)干顆粒4.3 噴霧干燥乳糖粒徑分布4.4 微粉硅膠4.5 交聚維酮干燥失重4.6 交聚維酮粒徑分布4.7 微晶纖維素干燥失重4.8 微晶纖維素粒徑分布4.9 顆粒1和2堆密度4.10 顆粒1和2干燥失重4.11 顆粒1和2粒徑分布車間因素4.1 溫度4.2 相對濕度魚骨圖：混合工藝魚骨圖：混合工藝 CU 崩解度 溶出度 脆碎度壓片壓片5.9 預壓力5.10 主壓力5.11 噴霧潤滑率5.12 加料速度（布粉器）5.13 壓縮速度原輔料原輔料5.3 硬脂酸鎂粒徑分布5.4 總混粉干燥失重5.5 總混粉粒徑分布5.6 總混粉堆密度5.7 總混粉流動性5.8 總混粉均一性車間因素車間因素5.

35、1 溫度5.2 相對濕度魚骨圖魚骨圖:壓片工藝壓片工藝魚骨圖魚骨圖: : 色譜方法色譜方法 分析方法參數(shù)分析方法參數(shù)任何構成方法定義的因素，這些因素能連續(xù)不斷變化或可指定在某個可控水平。分析方法分析方法噪聲因素噪聲因素 任何不受控制的或允許在一特定總體內(nèi)隨機變化的因素。例如：操作人、地點、儀器型號（ waters vs. HP ）、試劑供應商、柱批號（不同批號的硅膠基質(zhì)、同一批號硅膠基質(zhì)上的不同鍵合反應）。關鍵分析方法因數(shù)關鍵分析方法因數(shù)(CAMF)指一種分析方法因素的可變性具有使分析方法達不到性能指標的高風險，因此應當被監(jiān)控或控制。質(zhì)量特性：質(zhì)量特性：-關鍵峰對分離度-保留時間窗-峰面積響應

36、-API拖尾-靈敏度-進樣精密度-殘留量11. 清洗溶劑11.1 有機成分11.2 pH11.3 存放時間9. 添加劑9.1 類別9.2 濃度7. 進樣7.1 進樣體積7.2 樣液濃度5. pH3. 強溶劑3.1 溶劑類別(不同賣主)3.2 過氧化物水平3.3 溶劑純度1. 緩沖液制備1.1 酸類別1.2 緩沖劑類別1.3 緩沖液存放時間1.4 過濾器類別12. 柱平衡12.1 時間10. 流速10.1 反壓力8. 溫度6. 柱6.1 不同批號的硅膠基質(zhì)6.2 同批號硅膠基質(zhì)上的不同鍵合反應4. 波長4.1 PDA/雙波長2. 梯度2.1 滯留體積2.2 起始有機相2.3 梯度斜率藥品制劑生產(chǎn)

37、過程中使用的魚骨圖實例魚骨圖：印字問題分析魚骨圖：印字問題分析例子例子測量測量物料物料人員人員環(huán)境環(huán)境方法方法設備設備油墨儲存濕度不符合要求刀片調(diào)節(jié)不能量化（標準化）印字燈光照強度不能測量皮帶張緊度測量不正確油墨可能失敗鋁箔表面不易印字印字模老化印字不清印字不清 ( (缺失、重影缺失、重影) )操作員沒有接受適當維護培訓對設備參數(shù)設置理解不準確調(diào)節(jié)墨盒等不夠熟練、準確 (墨輥、刀片)調(diào)節(jié)墨盒刀片方法不正確 (刀片壓板調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)壓力與下墨量參數(shù)不正確維護方法不全面墨盒清潔方法不當無備用墨盒規(guī)則 (24小時放置、先訂先用)印字機械故障(支撐軸、皮帶軸磨損，鋁箔導輪不平行)墨盒故障(刀片壓板松動，壓

38、力不均，刀片磨損密封不好，墨軸磨損)UV燈故障(1200-1500小時)提前更換魚骨圖：藥板下料不正問題分析魚骨圖：藥板下料不正問題分析例子例子測量測量物料物料人員人員環(huán)境環(huán)境方法方法設備設備內(nèi)外包兩房間壓差氣流過大釋放藥板角度不優(yōu)化(沖切站傳送帶釋放角度)藥板彎曲藥板窄、輕藥板下料不藥板下料不正導致停機正導致停機藥板撥打器與藥槽對正的調(diào)節(jié)技能真空度調(diào)節(jié)方法剔除模具的位置與裝料槽開口位置不匹配傳送帶吸藥板位置不正剔藥氣缸、電磁閥老化藥槽料位傳感器高度不準確藥板在傳送過程中被輕微碰撞驅(qū)動輪、齒形帶及傳送帶位置錯位、老化、不穩(wěn)定傳送帶的松緊度、老化度簡單的簡單的根本原因調(diào)查案例分析根本原因調(diào)查案例

39、分析以及糾正和預防措施以及糾正和預防措施案例案例1 1偏差偏差: :鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線偏差描述偏差描述 20102010年年0303月月3030日，當日，當QCQC檢驗檢驗員對乳膠劑鋁管（批號員對乳膠劑鋁管（批號 A0001A0001）進行清潔度檢查時，）進行清潔度檢查時，發(fā)現(xiàn)每個樣品的管身上均有發(fā)現(xiàn)每個樣品的管身上均有黑色劃痕。黑色劃痕。初步調(diào)查初步調(diào)查運輸、取樣未發(fā)現(xiàn)異常。運輸、取樣未發(fā)現(xiàn)異常。自自20072007年開始，這種情況是年開始，這種情況是第一次發(fā)生。第一次發(fā)生。例子例子案例案例1 1偏差偏差: :鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線通知供應商并進行根本原因調(diào)查通知供應商并進行

40、根本原因調(diào)查調(diào)查方向調(diào)查方向Possible reasons lead to Possible reasons lead to deviationdeviation？是否為導致偏差的可能因素是否為導致偏差的可能因素Root cause?Root cause?是否為根本原因是否為根本原因Personnel人員不是，所有操作均符合相關SOP的要求不是，可以排除。Material物料可能是，可能是物料本身的原因（如色牢度、涂層厚度等）導致該偏差的產(chǎn)生。不是，因為僅在樣品箱中發(fā)現(xiàn)該缺陷僅在樣品箱中發(fā)現(xiàn)該缺陷，在實物箱中和廠家留樣中均未發(fā)現(xiàn)類似問題?？梢耘懦achine機器不涉及不是，可以排除。Me

41、thod方法可能是，樣品箱的裝填和運輸方法可能導致缺陷的產(chǎn)生。是，詳見調(diào)查報告。Environment環(huán)境不涉及不是，可以排除。Measurement測量不是，因為操作符合SOP要求。不是，可以排除。案例案例1 1偏差偏差: :鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線Conclusion Conclusion 調(diào)查結論調(diào)查結論依據(jù)供應商的調(diào)查報告，樣品上的黑色劃痕是由樣品箱中的紙隔檔（僅在樣品箱中使依據(jù)供應商的調(diào)查報告，樣品上的黑色劃痕是由樣品箱中的紙隔檔（僅在樣品箱中使用）造成。用）造成。這個原因通過在實物箱中進行加取樣品后得到證實。同時，黑色劃痕的位置也和紙隔這個原因通過在實物箱中進行加取樣品后得到證

42、實。同時，黑色劃痕的位置也和紙隔檔的高度相符。檔的高度相符。案例案例1 1偏差偏差: :鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：經(jīng)證實，該缺陷僅在樣品箱中的鋁管發(fā)現(xiàn)。依據(jù)包材檢驗結果，在實物箱的樣品中沒有發(fā)現(xiàn)經(jīng)證實，該缺陷僅在樣品箱中的鋁管發(fā)現(xiàn)。依據(jù)包材檢驗結果，在實物箱的樣品中沒有發(fā)現(xiàn)類似的問題，且檢驗結果均合格。該批鋁管還未放行使用。類似的問題，且檢驗結果均合格。該批鋁管還未放行使用。由此可以判定，該偏差不會影響產(chǎn)品質(zhì)量。由此可以判定，該偏差不會影響產(chǎn)品質(zhì)量。CAPAs CAPAs 糾正及預防措施糾正及預防措施依據(jù)相關依據(jù)相關SOPSOP從實物箱中重新取樣檢

43、驗（糾正措施）。從實物箱中重新取樣檢驗（糾正措施）。要求供應商更換樣品箱的包裝材料（預防措施）。要求供應商更換樣品箱的包裝材料（預防措施）。該項目納入了該項目納入了CAPACAPA追蹤系統(tǒng)，并已于追蹤系統(tǒng)，并已于20102010年年0606月月3030日完成。日完成。案例案例投訴投訴: :產(chǎn)品產(chǎn)品“ABC”“ABC”的一個大箱內(nèi)短缺的一個大箱內(nèi)短缺2020盒盒一、事件描述一、事件描述 產(chǎn)品產(chǎn)品: : “ABC”“ABC”批號批號: : ABC123ABC123投訴原因投訴原因: : 某市中醫(yī)院發(fā)現(xiàn)有一箱某市中醫(yī)院發(fā)現(xiàn)有一箱“ABCABC”產(chǎn)品短缺產(chǎn)品短缺2020盒（兩捆）盒（兩捆）二、調(diào)查二、調(diào)查/ /評估評估1.1. 批文件復核批文件復核該批號使用的包裝設備為該批號使用的包裝設備為B1234(B1234(初包初包) )&C2345(&C2345(次包