HER陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

1、曲妥珠單抗使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代 分子靶向分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003化化療療放放療療 3000 BC 1500s 1800s手手術(shù)術(shù)激素治激素治療療 1937 1950 1997HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療HER-2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:1

2、77182.時(shí)間（月）時(shí)間（月）總生存概率總生存概率無疾病生存概率無疾病生存概率HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2擴(kuò)增（5個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（5個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（2個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（2個(gè)拷貝）HER-2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān)HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是靶向HER-2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)后因素（所有患者） TNM 分期 組織學(xué)分級(jí) 組織學(xué)類型 激素受體狀態(tài) HER-2 表達(dá) 淋巴結(jié)和脈管浸潤(rùn)霍臨明等,乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2006;10:631-633

3、顯色原位雜交(FISH(FISH） 操作和判讀方法與IHC相似 同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估 與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行 檢測(cè)成本約1500 RMB/例 準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高 3000 RMB/例 國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少 HER-2 檢測(cè)方法比較檢測(cè)方法比較 成熟的技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡(jiǎn)單 成本80120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHCIHC） 檢測(cè)HER2受體蛋白過度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平H

4、ER-2 檢測(cè)現(xiàn)狀 國(guó)際多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的誤差 國(guó)內(nèi)陽(yáng)性率報(bào)道 6 50 % (實(shí)際上 20 %左右) 普遍存在假陽(yáng)性 (過去) 假陰性 (現(xiàn)在) 病理醫(yī)生的”保守心理” 樣品固定、保存很重要 內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要首次檢測(cè)采用IHC 4實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開展I H C方法檢測(cè)HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合IHC檢測(cè)IHC 0, +IHC +IHC +將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室HER-2（）交界性結(jié)果5HER-2（+）FISH檢測(cè)首次檢測(cè)采用FISH 4實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開展FISH方法檢測(cè)HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合FISH檢測(cè)將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室FISH（）交界

5、性結(jié)果6FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC檢測(cè)再次FISH檢測(cè)計(jì)數(shù)更多細(xì)胞HER-2（）交界性結(jié)果美國(guó) ASCO乳腺癌HER2檢測(cè)病理學(xué)指南 我國(guó)中華病理學(xué)會(huì)2009乳腺癌HER2檢測(cè)指南1. Wolff AC. et al. J Clin Oncol.2007;25:118-1472. 乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.HER-2檢測(cè)原則1, 2, 3浸潤(rùn)性乳腺癌浸潤(rùn)性乳腺癌HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 （1）1、HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向HER-2藥 物的預(yù)測(cè)指標(biāo)2、

6、靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽(yáng)性乳腺癌HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 （2）1.如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2 陽(yáng)性2.或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)建議進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè)可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測(cè)免疫組化檢測(cè)HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或或 HER-2 (-) HER-2陽(yáng)性陽(yáng)性再進(jìn)行再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確檢測(cè)以明確HER-2陰陰性性比值比值2.2HER-2陽(yáng)性陽(yáng)性結(jié)合免疫組結(jié)合免疫組化結(jié)果確化結(jié)果確HER-2陰陰性性

7、FISH檢測(cè)檢測(cè)臨界值臨界值：1.8-2.2比值比值1.8HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的首選治療含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療HER-2陽(yáng)性根據(jù)激素受體狀況分類ER和和/或或PR陽(yáng)性陽(yáng)性HER-2陽(yáng)性陽(yáng)性接受過接受過內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 未接受過未接受過內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 卵巢切除卵巢切除/抑制，再按絕經(jīng)后抑制，再按絕經(jīng)后予內(nèi)分泌治療予內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)后內(nèi)臟危象內(nèi)臟危象考慮開始化療（考慮開

8、始化療（曲妥珠單抗曲妥珠單抗化療）化療）絕經(jīng)前絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)后內(nèi)臟危象內(nèi)臟危象卵巢切除卵巢切除/抑制，再按絕經(jīng)后抑制，再按絕經(jīng)后予內(nèi)分泌治療予內(nèi)分泌治療 或或 抗雌激素治療抗雌激素治療芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑 或或 抗雌激素治療抗雌激素治療考慮初始化療（考慮初始化療（曲妥珠單抗曲妥珠單抗化療）化療）ER和和PR陰性；陰性；或或ER和和/或或PR陽(yáng)性及內(nèi)陽(yáng)性及內(nèi)分泌治療耐分泌治療耐藥；藥；HER-2陽(yáng)性陽(yáng)性僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移或或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如果沒有內(nèi)分泌治療耐藥，考慮嚴(yán)格遵循如果沒有內(nèi)分泌治療耐藥，考慮嚴(yán)格遵循GCP原則原則試用一次內(nèi)分泌治療試用一次內(nèi)

9、分泌治療是是曲妥珠單抗曲妥珠單抗化療化療之前接受過蒽環(huán)類、之前接受過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗紫杉類和曲妥珠單抗治療者；卡培他濱治療者；卡培他濱+拉拉帕替尼帕替尼否否1.Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.2.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24.3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠單抗

10、聯(lián)合化療作為一線治療進(jìn)一步延長(zhǎng)延長(zhǎng)MBCMBC生存生存中位生存（月）IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007時(shí)間 (月)H0648g:曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著1.00.80.60.40.20時(shí)間 (月)0510152

11、025303540455018月25月生存概率+40%曲妥珠單抗+ 紫杉醇紫杉醇7個(gè)月生存期Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392M77001:曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長(zhǎng)患者總生存期Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. 1.0生存概率生存概率36P = 0.0325+8.5 +8.5 個(gè)月個(gè)月22.7月月31.2月月曲妥珠單抗曲妥珠單抗+ + 多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630時(shí)間時(shí)間 ( (月月) )紫杉類治療失敗的HER-

12、2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合其他化療藥物l曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療:長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他濱吉西他濱: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他濱卡培他濱: 77% RR (Xu, SABC 2004)TanDEM：曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長(zhǎng)PFS103483117141311941100A + HNo. at risk10436229542100000A概率概率1.00.80.60.40.2051015202530354045505560月月95% CI3.7, 7.02

13、.0, 4.6p 值0.0016中位 PFS4.8 月2.4 月事件8799CI, 可信區(qū)間可信區(qū)間Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.*Wilcoxon 檢驗(yàn)較 log-rank 檢驗(yàn)更注重早期時(shí)點(diǎn)總生存率月11.395% CI22.8, 42.47.6, 38.1Wilcoxonp 值*0.048中位 OS(月)28.517.2發(fā)生事件5820An + H (n=103)An (n=31)TanDEM：曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長(zhǎng)OSKaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療

14、專家共識(shí)HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（1）HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益紫杉類治療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物HER-2與激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療蒽環(huán)類化療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案 曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗還是停藥?可能的幾種選擇：繼續(xù)曲妥珠單抗，換用化療藥物同時(shí)停用曲妥

15、珠單抗和化療曲妥珠單抗聯(lián)合其他非細(xì)胞毒藥物的方案 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（2）曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后第一選擇 繼續(xù)用曲妥珠單抗，聯(lián)合其他化療 HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可繼續(xù)保留曲妥珠單抗，而換用其他聯(lián)合化療方案治療2,0001,5001,0005000010203040506070對(duì)照組曲妥珠單抗治療天數(shù)腫瘤體積 (mm3)Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549曲妥珠單抗停藥會(huì)導(dǎo)致HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞重新快速生長(zhǎng)體外研究：體外研究：持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制HER-2表

16、達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)KPL-4細(xì)胞株：曲妥珠單抗單藥耐藥Hermine隊(duì)列研究：疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)總生存期Extra et al 200616.840350515250.00.21.00.80.60.4月月102030概率概率疾病進(jìn)展后繼續(xù)停用曲妥珠單抗16.812.5, 19.4中位隨訪中位隨訪: 24.1 月月CI, 可信區(qū)間; NR, 未及疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗0.0001-30.4, NR中位中位 OS,月月p 值值95% CIOS 從初始治療開始觀察Hermine隊(duì)列研究：疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)總生存期300515250.00.21.00.8

17、0.60.41020概率概率4.6中位中位OS,月月p 值值4.695% CI2.8, 10.4Extra et al 200621.30.000121.317.8, 29.3OS 從疾病進(jìn)展開始觀察中位隨訪中位隨訪: 24.1 月月月月疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后繼續(xù)停用曲妥珠單抗GBG-26： 聯(lián)合曲妥珠單抗方案無進(jìn)展生存時(shí)間更具優(yōu)勢(shì)von Minckwitz et al 2007曲妥珠單抗曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱卡培他濱卡培他濱TTP概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110時(shí)間(周)a中位隨訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間: 1

18、1.8 月月 1.00.80.60.40.2 0GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存74776668505933472127101586312120.4aHR=0.76 (雙側(cè)檢驗(yàn)雙側(cè)檢驗(yàn) p=0.26;單側(cè)檢驗(yàn)單側(cè)檢驗(yàn) p=0.13)25.5aa a中位生存月中位生存月von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.曲妥珠單抗曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱卡培他濱卡培他濱01.00.80.60.40.2 010203040自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月)OS概率 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) HER-2陽(yáng)

19、性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（3）曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后第二選擇 改用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱第三選擇 還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的非細(xì)胞毒藥物的方案曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間卡培他濱拉帕替尼 + 卡培他濱0.00004P值 (log-rank, 單側(cè)檢驗(yàn))72 49進(jìn)展或死亡19.136.7中位 TTP, 周161163患者例數(shù)0.49 (0.34, 0.71)風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)0.20.40.60.80.01.00PFS概率概率102030405060時(shí)間時(shí)間 (周周)70Cameron D et

20、 al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543 曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長(zhǎng)總生存0.72P 值 (log-rank, 雙側(cè)檢驗(yàn))3536死亡0.92 (0.58, 1.46)風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)NR58.9 周中位 OS161163患者例數(shù)時(shí)間（周）時(shí)間（周）0102030405070生存概率生存概率00.20.40.60.81.0卡培他濱拉帕替尼 + 卡培他濱6080 患者為接受過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗*Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 5335

21、43 106050曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長(zhǎng)PFS 1.OShaughnessy,et al.ASCO 20082.Blackwell,et al.J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.21.443710080604020 0無進(jìn)展生存率（無進(jìn)展生存率（%）6個(gè)月個(gè)月PFS死亡或進(jìn)展，例數(shù)死亡或進(jìn)展，例數(shù)中位數(shù)，月中位數(shù)，月風(fēng)險(xiǎn)比（風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rank P值值拉帕替尼拉帕替尼（L )N =1451288.10.73(0.57,0.93)0.008拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠單抗曲妥珠單抗（L +T)N =14612712.0隨機(jī)化后時(shí)間（

22、月）隨機(jī)化后時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)LL+T53732142132758020203040148148曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長(zhǎng)OSBlackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.10080604020 050101520253035生存率（生存率（%）隨機(jī)化后時(shí)間（月）隨機(jī)化后時(shí)間（月）6個(gè)月個(gè)月OS12個(gè)月個(gè)月OS死亡，例數(shù)（死亡，例數(shù)（%）中位數(shù)，月中位數(shù)，月風(fēng)險(xiǎn)比（風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rank P值值拉帕替尼拉帕替尼（L )N =145113(78)9.50.74(0.57,0.97)0.026拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠

23、單抗曲妥珠單抗（L +T)N =146105(72)14風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)L+TL1211028865644743282512170% 41% HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療34超過13,000例病例，4項(xiàng)早期輔助治療NCCTG 98311年曲妥珠單抗 4 x AC12 x 紫杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHERAHER2 +IHC or FISH允許的化療AC, EC, FAC, FEC, ET, AT,

24、CMFObservationBCIRG 006Adjuvant Breast Cancer淋巴結(jié)陽(yáng)性和高危淋巴結(jié)陰性HER2 +FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他賽100 mg/m26 x多西他賽和鉑類75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2 +IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉醇175 mg/m2HER2 +IHC or FISH1年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗 2年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗 超過13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有DFS優(yōu)勢(shì)343中位隨

25、訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間, 年年DFS 獲益B-31 / N9831 ACPH HERA 化療化療曲妥珠單抗曲妥珠單抗 1 年年BCIRG 006 ACTH012傾向傾向曲妥珠單曲妥珠單抗抗治療治療 傾向非傾向非曲妥珠單曲妥珠單抗抗治療治療HRGianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 年年4OS 獲益BCIRG 006 ACTH3傾向傾向曲妥珠單曲妥珠單抗抗治療治療 傾向非傾向非曲妥珠單曲妥珠單抗抗治療治療HR中位隨訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間, 年

26、年Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005超過13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有OS優(yōu)勢(shì)選擇赫賽汀治療選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研究設(shè)計(jì)HER2-陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102手術(shù)手術(shù) + (新新)輔助化療輔助化療 + 放療放療赫賽汀赫賽汀 q3w x 1 年年觀察組觀察組Herceptin q3w x 2 years2005年年5月月16日時(shí)觀察組患者情況日時(shí)觀察組患者情況1698

27、 例患者初始分配至觀察組1354 例患者無病生存 5月月16日日2005344 例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪 198 例出現(xiàn)DFS 事件后仍生存344 例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)885 例交叉 接受曲妥珠單抗治療469 繼續(xù)留在觀察組Gianni et al 2009HERA：1年的曲妥珠單抗治療顯著延長(zhǎng)年的曲妥珠單抗治療顯著延長(zhǎng)DFS1008060402000612182430483642隨機(jī)化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)事件4583694年DFS72.278.6HR

28、0.7695% CI0.66, 0.87p 值0.00011年曲妥珠單抗觀察6.4%患者患者 (%)Gianni et al 20091008060402000無病生存患者 (%)612182430364248觀察組: 2005年5月16日時(shí)無病生存患者隨機(jī)分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Gianni et al 2009HERA：交叉治療的患者也可獲益，延長(zhǎng)DFSHER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專

29、家共識(shí)曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)機(jī) 推薦AC - TH 不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用 TCH 也可以完成化療后開始 H 輔助治療已經(jīng)結(jié)束, 處于無病狀態(tài)的患者可以使用H ( HERA ) 曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案AC - TH 阿霉素(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1 / 21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療 2 mg/kg（首劑 4 mg/kg） 或三周一次 6 mg/kg（首劑8mg/kg），共 1年TCH（多西紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗）方案 多西紫杉醇75 mg/m2，卡鉑 AUC 6， 每 21天一療程共6周期， 同時(shí)曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗6

30、mg/kg，三周一次，至1年 標(biāo)準(zhǔn)化療后單用曲妥珠單抗治療 1年 曲妥珠單抗治療方案為 6 mg/kg,（首劑 8 mg/kg） 每 3周方案，治療時(shí)間為1年 HERA 2008中期分析中期分析:曲妥珠單抗2 年 vs 1 年治療組目前無結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè) 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 0.80 DFS 絕對(duì)值減少4.9% 5-年 DFS 1-年組: 70% 5-年 DFS 2-年組: 74.9% p 值 55 5050 50心衰 %Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005cum, 累計(jì)發(fā)病率

31、00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.31.60.4曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性NSABP B-31、N9831和HERA三項(xiàng)試驗(yàn)中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的心臟死亡心臟死亡, n1010100000HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)心臟安全性若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)更高( 如每6-8周一次 )，出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF： LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降16。 LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降10。 48周內(nèi)L

32、VEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降15，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。 LVEF持續(xù)下降（8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。 臨床實(shí)踐中建議在對(duì)既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖LVEF基線評(píng)估后，開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)心功能HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）是生存的重要指標(biāo)Rastogi P, et al. J Clin

33、 Oncol 2008;26:77885B-18生存生存 (%)100非非 pCRpCR5988626614分組分組n死亡死亡HR 02806040200468101214 16手術(shù)后時(shí)間（年）手術(shù)后時(shí)間（年）0.32p0.0001B-270.000110008060402002468手術(shù)后時(shí)間（年）手術(shù)后時(shí)間（年）非非pCRpCR185739749042分組分組n死亡死亡HR0.36ppCR, 病理學(xué)完全緩解率; IBC, 炎性乳腺癌;AC, 多柔比星, 環(huán)磷酰胺; D 多西他賽; E, 表柔比星; L, 拉帕替尼; T, 紫杉醇;V, 長(zhǎng)春瑞濱; X, 卡培他濱; FEC, 5-FU, 表

34、柔比星, 環(huán)磷酰胺; CMF, 環(huán)磷酰胺, 氨甲喋呤, 5-FU新輔助治療：多種方案和療效Untch et al 2005, n=230Limentani et al 2007, n=31D + V + H (含含IBC)Cristofanilli et al 2006, n=30T + L (僅僅IBC )Bines et al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40T + H (含含 IBC)Kelly et al 2006, n=37AC T + H (含含IBC)Harris et al 2003, n=40V + H (含含IBC)Hurle

35、y et al 2002, n=48D + 順鉑順鉑+ H (i含含IBC)Griggs et al 2005, n=18D + HLybaert et al 2006, n=89X + D + HGianni et al 2007, n=115AT T CMF + HCoudert et al 2005, n=33D + HBuzdar et al 2007, n=64T FEC + HPernas et al 2006, n=16T FEC + HAT T CMF + H (僅僅IBC)Baselga et al 2007, n=310102030405060708090100EC T +

36、 H (i含含IBC)pCR (%)EC+H T (TX,T-X)+HUntch et al 2008, n=452曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為分期為 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 陽(yáng)性陽(yáng)性P q3w x 4FEC q3w x 4H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治療局部治療隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組FEC = 氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epir

37、ubicin,環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH = 赫賽汀Herceptin; P = 紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊(duì)列隊(duì)列1 2001 年年6月月2003年年10月月隊(duì)列隊(duì)列2 2004 年年2月月2005年年3月月實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)修正修正H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為分期為 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 陽(yáng)性陽(yáng)性H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治療局部治療N=22MDACC新輔助治療：加入曲妥珠單抗提高PCR 26.3%n=1965.2%n=2395% CI(43

38、84%)p=0.016(n=42)pCR (%)P + FECH + (P FEC)Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007曲妥珠單抗新輔助治療 ：NOAH 研究設(shè)計(jì)HER2, 人表皮生長(zhǎng)因子受體人表皮生長(zhǎng)因子受體2; LABC, 局灶進(jìn)展性乳腺癌局灶進(jìn)展性乳腺癌; IHC, 免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué);FISH, 熒光素原位雜交熒光素原位雜交; H, 赫賽汀赫賽汀(8 mg/kg 起始劑量后起始劑量后 6 mg/kg); A, 阿霉素阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋呤

39、甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受體陽(yáng)性的患者接受內(nèi)分泌治療激素受體陽(yáng)性的患者接受內(nèi)分泌治療 Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER2-陰性陰性LABC(IHC 0/1+)ATq3w x 3Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手術(shù)n=99Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手術(shù)HER2-陽(yáng)性陽(yáng)性 LABC(IHC 3+ 或或FISH+)n=113n=115H + ATq3w x 3H + Tq3w x 4H q3w x 4 + CMFDays 1, 8 q4w x 3手術(shù)H

40、 q3w x 7放療aATq3w x 3放療放療NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高加入曲妥珠單抗顯著提高PCR01020304050加入曲妥珠單抗HER2 陰性患者（患者（%）HER2陽(yáng)性陽(yáng)性43%23%17%p=0.29p=0.002Gianni et al SABCS 2008 abstract:31.無曲妥珠單抗NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高加入曲妥珠單抗顯著提高EFS1.000.750.500.250.0006121824303642, EFS概率概率月H + CTCT事件事件3652風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比a0.56pa0.006患者患者115112中位隨訪中位隨訪3 年年A未按分層因素調(diào)整未按

41、分層因素調(diào)整: 調(diào)整后調(diào)整后HR=0.55, p=0.0062CI, 可信區(qū)間可信區(qū)間; CT, 化療化療95% CI0.36-0.85Gianni et al ASCO 2007, poster 53206121824303642總生存概率總生存概率月事件事件1722患者患者115112風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比0.65p0.18中位隨訪3 年95% CI0.34-1.23H + CTCT1.000.750.500.250.00NOAH：新輔助化療加入曲妥珠單抗提高OSGianni et al ASCO 2007, poster 532曲妥珠單抗治療期間和結(jié)束后的LVEF情況HER2陽(yáng)性 對(duì)照組20406

42、080HER2陽(yáng)性 曲妥珠單抗CMF治療末曲妥珠單抗結(jié)束18月曲妥珠單抗結(jié)束24月基線20406080LVEF曲妥珠單抗結(jié)束12月Gianni et al ASCO 2007, poster 532CMF治療末曲妥珠單抗結(jié)束18月曲妥珠單抗結(jié)束24月基線曲妥珠單抗結(jié)束12月曲妥珠單抗治療的累計(jì)心衰發(fā)生率Patients at risk845215703913654921隨機(jī)化后月61218243036-1024HER2 陽(yáng)性，曲妥珠單抗HER2 陽(yáng)性，無曲妥珠單抗HER2 陰性a2.1%aHER2陰性組的累計(jì)充血性心衰的發(fā)生率仍為0%充血性心衰定義為紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)III 0%, 0%a531

43、患者,%Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)新輔助治療（1）臨床應(yīng)用時(shí), 要注意短期的使用可能獲得更高的pCR, 但并不一定獲得更長(zhǎng)的無病生存, 更難以確定OS的改善, 也不能代替后續(xù)長(zhǎng)期的輔助治療設(shè)計(jì)方案要謹(jǐn)慎考慮科學(xué)性和倫理學(xué)原則HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)新輔助治療（2）HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者如果術(shù)前新輔助治療未用過曲妥珠單抗，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗治療術(shù)前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程 1年 Thank you！顯色原位雜交(FISH(FISH） 操作和判讀方法與IHC相似 同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估 與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行 檢測(cè)成本約1500 RMB/例 準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高 3000 RMB/例 國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少 HER-2 檢測(cè)方法比較檢測(cè)方法比較 成熟的技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡(jiǎn)單 成本80120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHCIHC） 檢測(cè)HER2受體蛋白過度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平 曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)