第九章液體制劑-第六節(jié)混懸劑

1、1第六節(jié)第六節(jié) 混懸劑混懸劑 2臨床常用混懸劑實(shí)例臨床常用混懸劑實(shí)例復(fù)方磺胺嘧啶復(fù)方磺胺嘧啶混懸液混懸液 爐甘石爐甘石洗劑洗劑復(fù)方硫磺洗劑復(fù)方硫磺洗劑鋇餐鋇餐布洛芬懸液布洛芬懸液3掌握與熟悉 1. 1. 熟練熟練掌握提高混懸劑穩(wěn)定性的方法掌握提高混懸劑穩(wěn)定性的方法 2. 2. 掌握影響混懸劑穩(wěn)定性的因素掌握影響混懸劑穩(wěn)定性的因素（StokesStokes定律）定律）（次重點(diǎn)）（次重點(diǎn)） 3. 3. 熟悉混懸劑的一般制備方法熟悉混懸劑的一般制備方法 4. 4. 熟悉混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)。熟悉混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)。4內(nèi)容提要l1.1.概述概述l2. 混懸劑的物理穩(wěn)定性混懸劑的物理穩(wěn)定性l3. 混懸劑的穩(wěn)定

2、劑混懸劑的穩(wěn)定劑l4. 混懸劑的制備混懸劑的制備l5. 混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)5l混懸劑混懸劑(suspensions)(suspensions)系系指難溶性固體藥物以微粒狀指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。l分散相微粒一般分散相微粒一般0.5m0.5m10 m10 m，也可達(dá)也可達(dá)50m50ml干混懸劑干混懸劑是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖，即可迅速分散末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖，即可迅速分散成混懸劑。成混懸劑。l為為動(dòng)力學(xué)和

3、熱力學(xué)不穩(wěn)定體系動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。l舉例：紅霉素混懸劑、氫氧化鎂鋁混懸劑、頭孢拉定舉例：紅霉素混懸劑、氫氧化鎂鋁混懸劑、頭孢拉定干混懸劑干混懸劑混懸劑的定義6難溶性藥物或在給定溶劑體積內(nèi)藥物劑量超過溶解度難溶性藥物或在給定溶劑體積內(nèi)藥物劑量超過溶解度而而不能以溶液劑形式不能以溶液劑形式應(yīng)用應(yīng)用- -醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松； 在水中易水解或具有異味難服用的藥物可在水中易水解或具有異味難服用的藥物可制成難溶性制成難溶性的鹽或酯等形式的鹽或酯等形式應(yīng)用應(yīng)用- -提高穩(wěn)定性；提高穩(wěn)定性； 兩種溶液混合時(shí)藥物溶解度降低析出固體藥物；兩種溶液混合時(shí)藥物溶解度降低析出固體藥物； 為使藥物產(chǎn)生緩

4、釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面為使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等高度分散等胰島素鋅混懸液；胰島素鋅混懸液； 毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。適合制備混懸劑的藥物注意注意7l藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；期間含量應(yīng)符合要求；l混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；同要求；l粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；l應(yīng)有一定的粘度

5、要求；應(yīng)有一定的粘度要求；l外用混懸劑應(yīng)容易涂布。外用混懸劑應(yīng)容易涂布。三、混懸劑的質(zhì)量要求三、混懸劑的質(zhì)量要求8二、混懸劑的物理穩(wěn)定性二、混懸劑的物理穩(wěn)定性 （本節(jié)重點(diǎn)，（本節(jié)重點(diǎn)，p153）l混懸劑屬動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)不穩(wěn)定體系混懸劑屬動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)不穩(wěn)定體系l1. 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的原因動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的原因 混懸劑中的微粒混懸劑中的微粒在重力作用下，發(fā)生沉降現(xiàn)象在重力作用下，發(fā)生沉降現(xiàn)象l2. 熱力學(xué)不穩(wěn)定性的原因熱力學(xué)不穩(wěn)定性的原因 混懸劑中的分散微粒比較小，相界面比較大，混懸劑中的分散微粒比較小，相界面比較大，分散度大，因此分散度大，因此微粒間易出現(xiàn)相互聚結(jié)微粒間易出現(xiàn)相互聚結(jié)，以降低，以

6、降低微粒表面的自由能，使體系趨于穩(wěn)定。微粒表面的自由能，使體系趨于穩(wěn)定。（一）混懸粒子的沉降速度（一）混懸粒子的沉降速度 Stokes定律：定律：V = 2 r2( 1- 2)g / 9 沉降沉降速度速度微粒微粒密度密度介質(zhì)密介質(zhì)密度度微粒微粒半徑半徑分散介分散介質(zhì)的黏質(zhì)的黏度度 重力重力加速加速度度10oStokesStokes沉降速度定律意義沉降速度定律意義 （掌握）（掌握） 由由StokesStokes沉降速度定律可知，微粒沉沉降速度定律可知，微粒沉降速度降速度V V與微粒半徑平方與微粒半徑平方r r2 2、微粒與分、微粒與分散介質(zhì)的密度差散介質(zhì)的密度差1122成正比，與分成正比，與分散

7、介質(zhì)的粘度散介質(zhì)的粘度成反比。成反比。o混懸劑中微粒的沉降速度要比計(jì)算結(jié)果混懸劑中微粒的沉降速度要比計(jì)算結(jié)果小的多。小的多。（一）混懸粒子的沉降速度（一）混懸粒子的沉降速度 11由Stokes定律得出l提高混懸劑穩(wěn)定性的方法提高混懸劑穩(wěn)定性的方法 1. r （最有效），（最有效），但但r值不能太小，值不能太小，否則會(huì)增加其熱力學(xué)不穩(wěn)定性。否則會(huì)增加其熱力學(xué)不穩(wěn)定性。 2. 或或( 1- 2) ，要求加入，要求加入助懸劑助懸劑。12沉降速度沉降速度微粒的荷電與水化微粒的荷電與水化絮凝與反絮凝絮凝與反絮凝結(jié)晶微粒的長大結(jié)晶微粒的長大分散相的濃度和溫度分散相的濃度和溫度影響混懸劑物理穩(wěn)定性的因素13

8、（一）（一） 沉降速度沉降速度影響混懸劑物理穩(wěn)定性的因素14混懸劑微粒因自身混懸劑微粒因自身解離解離或吸附分散介質(zhì)中的或吸附分散介質(zhì)中的離子離子而而荷電，具有荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)與雙電層結(jié)構(gòu)與電位電位（主）（主）雙電層中離子因水化形成的雙電層中離子因水化形成的水化膜水化膜，阻止了微粒間，阻止了微粒間的相互聚結(jié)的相互聚結(jié) （疏水性藥物弱）（疏水性藥物弱） 向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層的構(gòu)向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層的構(gòu)造和厚度，使混懸劑聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝。造和厚度，使混懸劑聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝。（二）混懸微粒的荷電與水化（二）混懸微粒的荷電與水化15（三）（三） 絮凝與反絮凝絮凝與

9、反絮凝影響混懸劑物理穩(wěn)定性的因素常用的絮凝劑和反絮凝劑：常用的絮凝劑和反絮凝劑： 酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，氯化鋁酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，氯化鋁16l l l n吸附層和擴(kuò)散層構(gòu)成的電性相反的電層稱吸附層和擴(kuò)散層構(gòu)成的電性相反的電層稱雙電層，兩層之間的電位差為雙電層，兩層之間的電位差為-電位電位（勢），進(jìn)入吸附層離子越多，留在擴(kuò)散（勢），進(jìn)入吸附層離子越多，留在擴(kuò)散層離子越少，層離子越少， -電勢越小。電勢越小。溶液為中性吸附層擴(kuò)散層n負(fù)電反離子17 在混懸劑中加入在混懸劑中加入適適量電解質(zhì)量電解質(zhì)，使，使電位電位降低降低到到一定程度一定程度后，后，混懸劑中的混懸劑中的微粒形成微粒形成疏松的絮狀聚集體的

10、疏松的絮狀聚集體的過程過程，稱，稱絮凝。絮凝。向絮凝狀態(tài)的混懸向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)劑中加入電解質(zhì)（ -電勢升高，電勢升高，增加微粒間的電荷增加微粒間的電荷的排斥力），使絮的排斥力），使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，稱狀態(tài)的過程，稱反反絮凝絮凝 絮凝特點(diǎn)：絮凝特點(diǎn)：沉降速度快沉降速度快沉降體積大沉降體積大振搖后能迅速恢復(fù)均勻振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)混懸狀態(tài)2025 mV 絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑與反絮凝劑主要是不同價(jià)數(shù)的主要是不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)電解質(zhì)( (三三) )絮凝與反絮凝絮凝與反絮凝18l當(dāng)當(dāng)V VA A稍大于稍大于V VR R時(shí)，可形成時(shí)，可形成疏松的聚集體，疏

11、松的聚集體，絮凝。絮凝。l當(dāng)當(dāng)V VR RVVA A時(shí)，非絮凝時(shí)，非絮凝。 當(dāng)當(dāng)V VA AVVR R時(shí)，時(shí)，結(jié)餅。結(jié)餅。非絮凝非絮凝結(jié)餅結(jié)餅 絮凝絮凝影響混懸劑穩(wěn)定性的因素斥力斥力引力引力19（四）結(jié)晶微粒的長大（四）結(jié)晶微粒的長大 Ostwald FreundlichOstwald Freundlich方程：方程： 微粒小于微粒小于0.1um0.1um時(shí)時(shí), ,Log(SLog(S2 2/S/S1)1)=(1/r=(1/r2 2-1/r-1/r1 1)2)2 M/M/ RTRT（掌握方程名稱與公式的對(duì)應(yīng)）（掌握方程名稱與公式的對(duì)應(yīng)） S S1 1和和S S2 2分別為半徑為分別為半徑為 r

12、 r1 1、r r2 2的藥物的溶解度，的藥物的溶解度， 為表面為表面張力，張力， 為氣體常數(shù)，為氣體常數(shù)，T T為絕對(duì)溫度。為絕對(duì)溫度。 混懸劑體系中，微粒的半徑相差愈多，溶解度相差愈混懸劑體系中，微粒的半徑相差愈多，溶解度相差愈大，大，混懸劑中的小微粒逐漸溶解變得愈小，大微粒變得混懸劑中的小微粒逐漸溶解變得愈小，大微粒變得愈來愈大，沉降速度加快，致使混懸劑的穩(wěn)定性降低。愈來愈大，沉降速度加快，致使混懸劑的穩(wěn)定性降低。20（五）分散相的濃度和溫度（五）分散相的濃度和溫度l同一分散介質(zhì)中同一分散介質(zhì)中分散相濃度增加分散相濃度增加 ，混懸劑穩(wěn)定性，混懸劑穩(wěn)定性 降低。降低。l溫度溫度-溶解度、溶

13、解速度、沉降溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破壞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)速度、絮凝速度、破壞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞混懸劑的物理穩(wěn)定性或藥效破壞混懸劑的物理穩(wěn)定性或藥效21（一）（一） 加入助懸劑加入助懸劑 (suspending (suspending agents)agents)助懸劑的定義：助懸劑的定義：能增加分散介質(zhì)的能增加分散介質(zhì)的粘度粘度以降低微以降低微粒的沉降速度或增加微粒粒的沉降速度或增加微粒親水性親水性的附加劑。的附加劑。提高混懸劑穩(wěn)定性的方法提高混懸劑穩(wěn)定性的方法（熟練掌握）（熟練掌握）助懸劑的作用助懸劑的作用（掌握）（掌握） 增加分散介質(zhì)黏度，降低微粒的沉降增加分散介質(zhì)黏度，降低微粒的沉降速度

14、；速度； 被微粒表面吸附，形成機(jī)械性或電性被微粒表面吸附，形成機(jī)械性或電性保護(hù)膜，防止微粒聚集或晶型轉(zhuǎn)變；保護(hù)膜，防止微粒聚集或晶型轉(zhuǎn)變； 對(duì)疏水性藥物，可增加微粒的親水性。對(duì)疏水性藥物，可增加微粒的親水性。 231低分子低分子助懸劑：助懸劑：甘油、糖漿等。甘油、糖漿等。2高分子助懸劑高分子助懸劑 l(1) 天然的高分子助懸劑天然的高分子助懸劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、海：阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。l(2) 合成或半合成高分子助懸劑合成或半合成高分子助懸劑：甲基纖維素、羧甲：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波姆（卡波普）等?；w維素鈉、羥丙基

15、纖維素、卡波姆（卡波普）等。l(3) 硅皂土硅皂土：天然的含水硅酸鋁，不溶于水，但水中：天然的含水硅酸鋁，不溶于水，但水中體積膨脹體積膨脹10倍，具高粘度、觸變性和假塑性。倍，具高粘度、觸變性和假塑性。(4) 觸變膠：觸變膠：靜置時(shí)成凝膠防止微粒沉降，振搖時(shí)為靜置時(shí)成凝膠防止微粒沉降，振搖時(shí)為溶膠可倒出，利于混懸劑穩(wěn)定。溶膠可倒出，利于混懸劑穩(wěn)定。常用的助懸劑常用的助懸劑（suspending agents,熟練掌握熟練掌握）24舉例說明混懸劑中常用的助舉例說明混懸劑中常用的助懸劑有哪些？懸劑有哪些？常用的助懸劑有：常用的助懸劑有：l1、低分子助懸劑，如甘油、糖漿劑等；、低分子助懸劑，如甘油、

16、糖漿劑等；l2、天然的高分子助懸劑，如阿拉伯膠、西黃蓍、天然的高分子助懸劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等；膠、桃膠等；l3、合成或半合成高分子助懸劑，如甲基纖維素、合成或半合成高分子助懸劑，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波普、聚維羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波普、聚維酮、葡聚糖等；酮、葡聚糖等；l4、硅皂土；、硅皂土；l5、觸變膠、觸變膠。觸變膠觸變膠l1. 觸變膠為觸變膠為凝膠和溶膠的等溫互變體系凝膠和溶膠的等溫互變體系，具有，具有觸變性，觸變性，只用機(jī)械力只用機(jī)械力(振搖等振搖等)，不需加熱就可使，不需加熱就可使凝膠變?yōu)槿苣z；不需冷卻，只需靜置一定時(shí)間，凝膠變?yōu)槿苣z；不

17、需冷卻，只需靜置一定時(shí)間，又由溶膠變?yōu)槟z。又由溶膠變?yōu)槟z。常用作混懸劑中的穩(wěn)定劑，常用作混懸劑中的穩(wěn)定劑，可使微粒穩(wěn)定地分散于介質(zhì)中而不易聚集沉降?？墒刮⒘７€(wěn)定地分散于介質(zhì)中而不易聚集沉降。l2. 實(shí)例：實(shí)例：2%硬脂酸鋁在植物油中可形成觸變膠；硬脂酸鋁在植物油中可形成觸變膠；六偏磷酸鈉與檸檬酸鈉以適當(dāng)比例六偏磷酸鈉與檸檬酸鈉以適當(dāng)比例(1:0.81:1.2)配合成的溶液可得觸變膠。配合成的溶液可得觸變膠。振搖振搖靜置靜置注：注：觸變膠：（凝膠觸變膠：（凝膠 溶膠），與溫敏性凝膠不同溶膠），與溫敏性凝膠不同 26l（二）加入潤濕劑；（二）加入潤濕劑；l（三）加入絮凝劑和反絮凝劑：（三）加入

18、絮凝劑和反絮凝劑：酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，氯化鋁；氯化鋁；l（四）加入抑制劑，阻止結(jié)晶的溶解和生長；（四）加入抑制劑，阻止結(jié)晶的溶解和生長；l（五）提高分散相的溫度；（五）提高分散相的溫度；l（六）降低分散相的濃度。（六）降低分散相的濃度。提高混懸劑穩(wěn)定性的方法提高混懸劑穩(wěn)定性的方法（掌握）（掌握）27潤濕劑-聚氧乙烯蓖麻油類(Cremophor EL，CrEL)l1. 聚氧乙烯蓖麻油聚合物聚氧乙烯蓖麻油聚合物CrEL是是非離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑，作為難溶藥物的增溶劑靜脈給藥。常見的含作為難溶藥物的增溶劑靜脈給藥。常見的含CrEL的注的注射劑有克蘭氟脲、射劑有克蘭

19、氟脲、紫杉醇紫杉醇、丙泊酚等。、丙泊酚等。l2. 增溶機(jī)理（以紫杉醇為例）：增溶機(jī)理（以紫杉醇為例）：CrEL通過形成團(tuán)將紫通過形成團(tuán)將紫杉醇包裹在高疏水的膠團(tuán)內(nèi)部增大其溶解度。杉醇包裹在高疏水的膠團(tuán)內(nèi)部增大其溶解度。 l 3. CrEL的副作用：具有一定的生物學(xué)活性，可產(chǎn)生嚴(yán)的副作用：具有一定的生物學(xué)活性，可產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)、高脂血癥、脂蛋白異常、紅血球聚集、重過敏反應(yīng)、高脂血癥、脂蛋白異常、紅血球聚集、外周神經(jīng)病變。還影響藥物的分布。外周神經(jīng)病變。還影響藥物的分布。28四、混懸劑的制備l1. 1. 機(jī)械分散法機(jī)械分散法l2. 2. 凝聚法凝聚法l（1 1）物理凝聚法）物理凝聚法l（2 2）

20、化學(xué)凝聚法）化學(xué)凝聚法291. 機(jī)械分散法機(jī)械分散法l含義：含義：將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度，再分散于分散劑微粒要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法。介質(zhì)中制成混懸劑的方法。l步驟：步驟：粗顆粒粗顆粒粉碎粉碎分散。分散。l常用設(shè)備：常用設(shè)備：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨等乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨等l分散法制備混懸劑時(shí)，可根據(jù)藥物的親分散法制備混懸劑時(shí)，可根據(jù)藥物的親水性、硬度等選用不同方法。水性、硬度等選用不同方法。30l對(duì)于對(duì)于親水性藥物：親水性藥物： “ “加液研磨法加液研磨法”：藥物粉碎時(shí)加入適當(dāng)量的液體進(jìn)藥物粉碎時(shí)加入適當(dāng)量的液體進(jìn)行

21、研磨。加液研磨使藥物粉碎得更細(xì)，通常行研磨。加液研磨使藥物粉碎得更細(xì)，通常1 1份藥物加份藥物加0.4-0.60.4-0.6份液體。份液體。 “水飛法水飛法” ：將藥物加適量的水研磨至細(xì)，再加入將藥物加適量的水研磨至細(xì)，再加入大量水?dāng)嚢?，稍加靜置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮顆大量水?dāng)嚢瑁约屿o置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮顆粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反復(fù)至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。將上清液靜反復(fù)至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得。置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得?！八w

22、法水飛法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度對(duì)于一些可使藥物粉碎到極細(xì)的程度對(duì)于一些質(zhì)硬或貴重藥物質(zhì)硬或貴重藥物可可采用。采用。31l對(duì)于對(duì)于疏水性藥物：疏水性藥物： 應(yīng)先將其與應(yīng)先將其與潤濕劑（如表面活性劑）潤濕劑（如表面活性劑）研磨，研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。 潤濕劑：潤濕劑：界面張力，界面張力，疏水性藥物的親水性，疏水性藥物的親水性，促使疏水微粒被水濕潤。常用促使疏水微粒被水濕潤。常用HLBHLB值在值在7 71111之間之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧的表面活性劑，如聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油類等乙烯蓖麻油類

23、等 32舉例：復(fù)方硫磺洗劑（舉例：復(fù)方硫磺洗劑（compound sulphur lotion）【處方】【處方】沉降硫磺沉降硫磺 30g 30g （主藥一）（主藥一） 硫酸鋅硫酸鋅 30g 30g （主藥二）（主藥二） 樟腦醑樟腦醑 250ml 250ml （主藥三）（主藥三） 甘油甘油 100ml 100ml （潤濕劑）（潤濕劑） 羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉 5g 5g （助懸劑）（助懸劑） 蒸餾水蒸餾水 適量加至適量加至1000ml 1000ml （溶劑）（溶劑） 【制法】【制法】【注解】【注解】 沉降硫磺為強(qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤濕劑，使沉降硫磺為強(qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤濕劑，使硫

24、磺能在水中均勻分散。硫磺能在水中均勻分散。 羧甲基纖維素鈉為助懸劑，增加混懸劑穩(wěn)定性。羧甲基纖維素鈉為助懸劑，增加混懸劑穩(wěn)定性。 樟腦醑系樟腦醑系10%10%樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。沉降硫磺洗劑沉降硫磺洗劑甘油羧甲基纖維羧甲基纖維素鈉膠漿素鈉膠漿硫酸鋅硫酸鋅溶液溶液樟腦醑樟腦醑制法制法 制法：制法：取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀；取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于硫酸鋅溶于200ml200ml水中；另將水中；另將CMC-NaCMC-Na溶于溶于200ml200ml

25、蒸餾水中，在蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。全量，攪勻，即得。342. 凝聚法凝聚法（1）物理凝聚法）物理凝聚法含義：含義：將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加入于另一將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。分散介質(zhì)中凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。主主要指微粒結(jié)晶法。要指微粒結(jié)晶法。操作過程：操作過程：藥物藥物+適當(dāng)溶劑適當(dāng)溶劑熱飽和溶液熱飽和溶液

26、另一種泠另一種泠溶劑溶劑析晶沉降物析晶沉降物混懸于分散介質(zhì)中混懸于分散介質(zhì)中即得；可得即得；可得到到10 m以下的微粒占以下的微粒占8090%的的混懸液?；鞈乙骸?5注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)： 本法制得的微粒大小是否符合要求，關(guān)鍵本法制得的微粒大小是否符合要求，關(guān)鍵在藥物結(jié)晶時(shí)如何選擇一個(gè)適宜的過飽和度。在藥物結(jié)晶時(shí)如何選擇一個(gè)適宜的過飽和度。 該過飽和度受藥物量、溶劑量、溫度、攪該過飽和度受藥物量、溶劑量、溫度、攪拌速度、加入速度等多種因素的影響，應(yīng)通過拌速度、加入速度等多種因素的影響，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)才能得到適當(dāng)粒度、重現(xiàn)性好的結(jié)晶條件。實(shí)驗(yàn)才能得到適當(dāng)粒度、重現(xiàn)性好的結(jié)晶條件。舉例：醋酸可的松滴眼劑

27、舉例：醋酸可的松滴眼劑 醋酸可的松醋酸可的松+ +氯仿氯仿汽油汽油析晶沉降物析晶沉降物濾濾過，真空干燥過，真空干燥混懸于水中混懸于水中即得。即得。36（2）化學(xué)凝聚法）化學(xué)凝聚法l含義：含義：是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種或兩種以上的藥是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種或兩種以上的藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑。中制成混懸劑?；瘜W(xué)凝聚法現(xiàn)已少用，如氫氧化學(xué)凝聚法現(xiàn)已少用，如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑。化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑。l制備注意事項(xiàng)：制備注意事項(xiàng)：為了得到較細(xì)的微粒，其化學(xué)為了得到較細(xì)的微粒，其化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)急速攪拌。反應(yīng)在稀溶

28、液中進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)急速攪拌。37舉例：舉例：磺胺嘧啶混懸劑磺胺嘧啶混懸劑（Sulfadiazine Suspension）【處方】【處方】磺胺嘧啶磺胺嘧啶 100 g 100 g （主藥）（主藥） 氫氧化鈉氫氧化鈉 16 g 16 g （化學(xué)反應(yīng)劑）（化學(xué)反應(yīng)劑） 枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉 50 g 50 g （化學(xué)反應(yīng)劑）（化學(xué)反應(yīng)劑） 枸櫞酸枸櫞酸 29 g 29 g （化學(xué)反應(yīng)劑）（化學(xué)反應(yīng)劑） 單糖漿單糖漿 400 ml 400 ml （矯味劑、助懸劑）（矯味劑、助懸劑） 4%4%尼泊金乙酯乙醇液尼泊金乙酯乙醇液 10 ml 10 ml （防腐劑）（防腐劑） 蒸餾水蒸餾水 適量加至適量加至100

29、0 ml 1000 ml （溶劑）（溶劑） 【制法】【制法】將磺胺嘧啶混懸于將磺胺嘧啶混懸于200 ml200 ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷適量蒸餾水溶解，過濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出細(xì)微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇攪拌，析出細(xì)微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇

30、液，并加蒸餾水至液，并加蒸餾水至1000 ml1000 ml，搖勻，即得，搖勻，即得。備注備注: 磺胺嘧啶混懸劑磺胺嘧啶混懸劑（Sulfadiazine Suspension）【作用與用途】【作用與用途】磺胺類抗菌藥。用于溶血性鏈球菌、腦膜炎球磺胺類抗菌藥。用于溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。菌、肺炎球菌等感染?！咀⒔狻俊咀⒔狻勘酒废涤没瘜W(xué)凝聚法制成的混懸劑，粒子大小均在本品系用化學(xué)凝聚法制成的混懸劑，粒子大小均在30um30um以下。以下。 若直接將磺胺嘧啶分散制成混懸劑，其粒子在若直接將磺胺嘧啶分散制成混懸劑，其粒子在30-30-100um100um的占的占95%95%，大于，大

31、于100um100um的占的占10%10%，從沉降容積比看，前，從沉降容積比看，前者者1 1小時(shí)為小時(shí)為1 1，9696小時(shí)為小時(shí)為0.920.92，后者分別為，后者分別為0.930.93、0.610.61。兩。兩者在家兔體內(nèi)相對(duì)生物利用度有顯著差異者在家兔體內(nèi)相對(duì)生物利用度有顯著差異(P0.05)(P0.05)，前者明，前者明顯高于后者。顯高于后者。39五、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法（一）（一）微粒大小的測定微粒大小的測定（二）（二）沉降容積比的測定沉降容積比的測定（實(shí)驗(yàn)內(nèi)容）（實(shí)驗(yàn)內(nèi)容）（三）絮凝度的測定（三）絮凝度的測定（四）重新分散性（四）重新分散性（五）（五）電位測定電位測定25 mV，絮

32、凝狀態(tài)，絮凝狀態(tài) 50-60 mV反絮凝狀態(tài)反絮凝狀態(tài)（六）流變學(xué)測定（六）流變學(xué)測定（七）（七）中國藥典中國藥典相關(guān)檢查項(xiàng)目相關(guān)檢查項(xiàng)目40（一）微粒大小測定 質(zhì)量和穩(wěn)定性質(zhì)量和穩(wěn)定性混懸劑微粒大小及其分布混懸劑微粒大小及其分布 藥效和生物利用度藥效和生物利用度隔一定時(shí)間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變隔一定時(shí)間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變化，可大概預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性?；纱蟾蓬A(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性。測定方法：測定方法：顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。射法、漫反射法、沉降法等。41l沉降容積比沉降容積比(sedime

33、ntation ratio)(sedimentation ratio)：是指是指沉降物的沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。容積與沉降前混懸劑的容積之比。（掌握定義，（掌握定義，p156p156）l測定方法：測定方法：將混懸劑置于量筒內(nèi)，混勻，測定混懸將混懸劑置于量筒內(nèi)，混勻，測定混懸劑的總?cè)莘e劑的總?cè)莘eV V0 0，靜置一定時(shí)間后，觀察沉降面不再，靜置一定時(shí)間后，觀察沉降面不再改變時(shí)沉降物的容積改變時(shí)沉降物的容積V V，其沉降容積比，其沉降容積比F F= =V V/ /V V0 0= =H H/ /H H0 0 ，F(xiàn) F值在值在0 0 1 1 之間之間，F(xiàn) F值值愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定。愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定。（二）沉降容積比的測定（二）沉降容積比的測定42l絮凝度絮凝度(flocculation value)(flocculation value) F/F F-F-絮凝混懸劑的沉降容積比；絮凝混懸劑的沉降容積比；F F-去絮凝混去絮凝混懸劑的沉降容積比懸劑的沉降容積比l表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)， 值愈值愈大，絮凝效果愈好，混懸液的穩(wěn)定性愈高。大，絮凝效果愈好，混懸液的穩(wěn)定性愈高。 l 值值是評(píng)價(jià)混懸劑絮凝程度的重要參