藥物合成反應(yīng)第八章有機(jī)合成的設(shè)計(jì)ppt課件

1、有有 機(jī)機(jī) 合合 成成 設(shè)設(shè) 計(jì)計(jì)一 有機(jī)合成化學(xué)的歷史和義務(wù)1 有機(jī)合成化學(xué)的歷史有機(jī)合成化學(xué)的歷史 1828年年, Wohler由無機(jī)物氰酸銨合成了有機(jī)由無機(jī)物氰酸銨合成了有機(jī)物尿素，提出了有機(jī)化學(xué)概念；物尿素，提出了有機(jī)化學(xué)概念； 1857年年,凱庫和古柏爾提出了碳原子的四價(jià)凱庫和古柏爾提出了碳原子的四價(jià)概念，奠定了有機(jī)構(gòu)造實(shí)際；概念，奠定了有機(jī)構(gòu)造實(shí)際； 19世紀(jì)末世紀(jì)末,范特何甫和勒貝爾勝利分別了酒范特何甫和勒貝爾勝利分別了酒石酸的異構(gòu)體，拉開了立體化學(xué)的序幕；石酸的異構(gòu)體，拉開了立體化學(xué)的序幕； 二十世紀(jì)初開展了電子效應(yīng)，二十世紀(jì)四十年代提出了有機(jī)構(gòu)造空間效應(yīng)，為后來的有機(jī)合成奠定

2、了實(shí)際根底； 有機(jī)合成化學(xué)中的幾次艱苦突破： 20世紀(jì)50-70年代，Woodward合成了利血平，膽甾醇，維生素B12和紅霉素18個(gè)手性中心等，將有機(jī)合成開展到前所未有的程度； 1965年，我國(guó)勝利合成出了胰島素，是我國(guó)極有希望得到諾貝爾獎(jiǎng)的成就； 20世紀(jì)60年代，Merrifield開展了固相合成技術(shù)。 20世紀(jì)70年代，Corey開展了手性合成實(shí)際和方法。 1989年，Kishi合成了?？舅胤肿邮剑篊129H223N3O54,分子量2680，64個(gè)手性中心，7個(gè)骨架內(nèi)雙鍵，被稱為是世紀(jì)工程。 20世紀(jì)90年代，開展了組合化學(xué)合成實(shí)際和技術(shù)。OOOH2NOHOHOHOOHOHMeHOO

3、HOHOHOHOHHOOOHOHHOOHOOHOHOHOOHOHMeOHOHHOOHOHOHOOMeMeMeOHOHOHOHHOONHOHHOOHOHOHMeOHOOHNHHOOOH?？舅谻129H223N3O54C129H223N3O54, ,分子量分子量26802680，6464個(gè)手性中心個(gè)手性中心碳基球分子碳基球分子C60、C702 新世紀(jì)有機(jī)合成化學(xué)的義務(wù)新世紀(jì)有機(jī)合成化學(xué)的義務(wù)1 1有機(jī)合成化學(xué)與生命科學(xué)的結(jié)合有機(jī)合成化學(xué)與生命科學(xué)的結(jié)合 - -化學(xué)生物學(xué)化學(xué)生物學(xué) 化學(xué)生物學(xué)化學(xué)生物學(xué): : 以化學(xué)的實(shí)際、研以化學(xué)的實(shí)際、研討方法和手段探求生物醫(yī)學(xué)的科學(xué)討方法和手段探求生物醫(yī)學(xué)的

4、科學(xué). .2 2有機(jī)合成化學(xué)與資料科學(xué)的結(jié)合有機(jī)合成化學(xué)與資料科學(xué)的結(jié)合 有機(jī)導(dǎo)體有機(jī)導(dǎo)體 有機(jī)超導(dǎo)體有機(jī)超導(dǎo)體 高分子資料高分子資料 納米化學(xué)納米化學(xué) 分子工程分子工程3 3有機(jī)合成化學(xué)與環(huán)境科學(xué)的結(jié)合有機(jī)合成化學(xué)與環(huán)境科學(xué)的結(jié)合 綠色化學(xué)綠色化學(xué) 綠色合成化學(xué)綠色合成化學(xué) 原子經(jīng)濟(jì)性原子經(jīng)濟(jì)性3 有機(jī)合成化學(xué)的內(nèi)容有機(jī)合成化學(xué)的內(nèi)容 有機(jī)合成化學(xué)的內(nèi)容: 主要包括有機(jī)合成反響、合成方法和合成設(shè)計(jì)。1) 有機(jī)合成反響有機(jī)合成反響: 是有機(jī)合成的根底。據(jù)是有機(jī)合成的根底。據(jù)統(tǒng)計(jì)，曾經(jīng)研討得比較清楚的有機(jī)反響有統(tǒng)計(jì)，曾經(jīng)研討得比較清楚的有機(jī)反響有3000多個(gè)，其中在有機(jī)合成中有著廣泛運(yùn)多個(gè)，其中

5、在有機(jī)合成中有著廣泛運(yùn)用的有用的有200多個(gè)。多個(gè)。 2) 合成方法合成方法: 包括常規(guī)方法和特殊方法。包括常規(guī)方法和特殊方法。 3) 有機(jī)合成設(shè)計(jì)有機(jī)合成設(shè)計(jì): 是指對(duì)一項(xiàng)詳細(xì)合成是指對(duì)一項(xiàng)詳細(xì)合成義務(wù)，在實(shí)施以前對(duì)其合成道路及實(shí)施義務(wù)，在實(shí)施以前對(duì)其合成道路及實(shí)施方法加以設(shè)計(jì)，得出較縝密的實(shí)施方案方法加以設(shè)計(jì)，得出較縝密的實(shí)施方案的過程。逆合成分析法是有機(jī)合成設(shè)計(jì)的過程。逆合成分析法是有機(jī)合成設(shè)計(jì)的重要方法。的重要方法。一.合成道路設(shè)計(jì)是有機(jī)合成的關(guān)鍵1、有機(jī)合成：利用化學(xué)反響，將簡(jiǎn)單的有機(jī)物轉(zhuǎn)變成復(fù)雜的有機(jī)物的過程。 對(duì)于同一目的化合物Target Molecule，TM可以有多條合成道

6、路，不同道路在合效果率上反響步數(shù)、總產(chǎn)率、反響條件、原料來源、反響時(shí)間、中間體和產(chǎn)物純度等存在差別，這些道路都是合理的，但不一定是適用的，適用的道路須根據(jù)實(shí)踐情況確定。然而，適用的道路必需來自合理的道路。合成設(shè)計(jì)的必要性：有機(jī)化學(xué)早期，有機(jī)物的合成，主要依托閱歷，采用簡(jiǎn)單類比如法進(jìn)展，這對(duì)于簡(jiǎn)單有機(jī)物是行之有效的。隨著有機(jī)合成化學(xué)的開展，TM越來越復(fù)雜，依托閱歷和簡(jiǎn)單類比法，難以到達(dá)目的，這就要求在制備TM前，進(jìn)展合成設(shè)計(jì)。1976年，哈佛大學(xué)的Corey提出合成的概念和原那么合成子synthon；切斷法disconnection；1978年，劍橋大學(xué)的Warrer發(fā)表“Designing o

7、rganic synthesis。后來，Tunner 等對(duì)合成設(shè)計(jì)從不同角度進(jìn)展了進(jìn)一步論述，使有機(jī)合成設(shè)計(jì)自成體系，成為有機(jī)化學(xué)中的重要分支。2 2、合成設(shè)計(jì)道路設(shè)計(jì)、合成設(shè)計(jì)道路設(shè)計(jì) 合成設(shè)計(jì)，又稱有機(jī)合成的方法論，即在有機(jī)合成中，對(duì)擬采用的種種方法進(jìn)展評(píng)價(jià)和比較，從而確定一條最經(jīng)濟(jì)有效的合成道路。對(duì)知合成方法進(jìn)展歸納、演繹、分析和綜合等邏輯思想方式；在學(xué)術(shù)研討中的發(fā)明性思想方式。包括3、有機(jī)反響是合成的根底， 道路設(shè)計(jì)是合成的關(guān)鍵.Eg. 顛茄酮的合成方法一：1901年， R. Willstatter的合成，總步數(shù)21，總收率0.75%著眼于分子骨架，經(jīng)過變換官能團(tuán)到達(dá)目的方法二：191

8、7年， R . Robinson的方法，道路如下三步)：CHOCHOCO2CO2O+H2NMe +-2H2ONMeCO2-OCO2-H+,-2CO2NMeO反響混合物在PH57下放置數(shù)日，生成顛茄酮二羧酸鈣，加熱得TM，收率40%。改良： C. Schpof etal 用緩沖法將PH堅(jiān)持為5，產(chǎn)率提高到90%。二、逆合成法Retrosynthesis1、逆合成法：在設(shè)計(jì)合成道路時(shí)，從產(chǎn)物TM一步步 逆推，直至得到原料。目的分子 中間體 原料 (TM) intermediate starting material(SM) 在設(shè)計(jì)合成道路時(shí)，為什么要采用逆合成法呢？理由很簡(jiǎn)單，由于此時(shí)所面對(duì)的僅僅

9、是TM，除了由產(chǎn)物逆推出原料外，沒有其它方法采用。2、逆向合成法中常用術(shù)語a.合成子與合成等效劑合成子Synthon：指在逆向合成法中，經(jīng)過切斷 disconnection 化學(xué)鍵而拆開TM分子后，得到的各個(gè)組成構(gòu)造單元。 C2H5CC6H5OHCH3C2H5 +C6H5+CCH3OHd-合成子a-合成子d:donora:acceptor(還有-合成子，e-合成子) 合成等效劑Synthetic Equivalent，SE：指能起合成子作用的試劑。eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;b. 逆向切斷、逆向銜接及逆向重排 逆向切斷Antithetical Disconn

10、ection：經(jīng)過切斷化學(xué)鍵，把TM分子骨架切割成不同性質(zhì)的合成子，稱逆向切斷，用一條曲線表示。C6H5+CCH3OHC6H5CCH3O 逆向銜接Antithetical Connection：把TM分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚佑没瘜W(xué)鍵銜接起來，稱逆向銜接。它是實(shí)踐合成中氧化斷裂反響的逆過程。CH3CH2CHCH3OHCH3CH2- +H+CCH3OHCHO+CHOeg.CHOCHOeg. 逆向重排Antithetic Rearrangerment：把目的分子骨架拆開和重新組裝，稱逆向重排。它是實(shí)踐合成中重排反響的逆反響。C. 逆向官能團(tuán)變換 在不改動(dòng)目的分子根本骨架的前提下，變換官能團(tuán)的性質(zhì)或位置

11、。普通包括以下三種變換： 逆向官能團(tuán)互換Antithetical Functional Group Interconvertion，F(xiàn)GIeg.CH3CH3CCCH3OCH3CH3CH3CCOHCH3CH3OH 逆向官能團(tuán)添加逆向官能團(tuán)添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)OOHeg.僅是官能團(tuán)種類的變換，而位置不變。eg.OOCOOHOeg.CH3OCH3C(CH3)3CH3OCH3 逆向官能團(tuán)除去逆向官能團(tuán)除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR 運(yùn)用這些變換的主要目的是：運(yùn)用這些變換

12、的主要目的是：將將TM變換成合成上更易制備的可替代的目的分子變換成合成上更易制備的可替代的目的分子Alternative TM.為了作逆向切斷、銜接或重排等變換，須將為了作逆向切斷、銜接或重排等變換，須將TM中原來不中原來不適用的官能團(tuán)變換成所需方式，或暫時(shí)添加某些必需官能團(tuán)。適用的官能團(tuán)變換成所需方式，或暫時(shí)添加某些必需官能團(tuán)。添加某些活化基、維護(hù)基或阻斷基，以提高化學(xué)區(qū)域選擇添加某些活化基、維護(hù)基或阻斷基，以提高化學(xué)區(qū)域選擇性或立體選擇性。性或立體選擇性。三、逆向切斷技巧三、逆向切斷技巧1、優(yōu)先思索骨架的構(gòu)成、優(yōu)先思索骨架的構(gòu)成 有機(jī)物由碳骨架與官能團(tuán)兩部分組成，在合成過程有機(jī)物由碳骨架與

13、官能團(tuán)兩部分組成，在合成過程中，總存在碳骨架與官能團(tuán)的變化。有機(jī)合成問題，中，總存在碳骨架與官能團(tuán)的變化。有機(jī)合成問題，假設(shè)著眼于官能團(tuán)與碳骨架的變化，有以下四種類型：假設(shè)著眼于官能團(tuán)與碳骨架的變化，有以下四種類型：a. 碳骨架與官能團(tuán)均不變，僅官能團(tuán)位置變化。碳骨架與官能團(tuán)均不變，僅官能團(tuán)位置變化。eg.COOH稀NaOHCOOHb. 碳骨架不變，官能團(tuán)變化。c. 官能團(tuán)不變，碳骨架變化。eg.CCl3+ H2OCa(OH)2COOHeg.CH3(CH2)5CH3CH2N2紫外光CH3(CH2)6CH3+ CH3CH(CH2)4CH3CH3+CH3CH2CH(CH2)3CH3CH3+(CH3

14、CH2CH2)2CHCH3d. 碳骨架、官能團(tuán)都變化。其中最重要的是碳骨架由小到大的變化. 優(yōu)先思索碳骨架的構(gòu)成合成設(shè)計(jì) 同時(shí)不能脫離官能團(tuán)2. 碳-雜鍵優(yōu)先切斷 C-雜鍵不如C-C鍵穩(wěn)定，且在合成時(shí)也易構(gòu)成，合成時(shí)，C-雜鍵放在最后幾步完成，較為有利。一方面防止C-雜鍵遭到早期反響的干擾，另一方面也可在較溫暖的條件下銜接，防止在eg.CH2CHCH2COHOOC2H5H+CH3CHCH-COOH后期反響中破壞已引進(jìn)的官能團(tuán)。合成中后期構(gòu)成的鍵，在分析時(shí)應(yīng)先切斷。eg.設(shè)計(jì)O的合成路線分析OOH+BrCH3COOEt +Br(需活化)EtOOCFGIOHFGI合成CH2(COOEt)2Br(E

15、tO2C)2CHH+,H2OEtOH/H+EtO2CLiAlH4HOPBr3BrONaTMEtONa3. 目的分子活性部位先切斷。目的分子活性部位先切斷。 TM中官能團(tuán)部位和某些支鏈部位可先切斷，由于這些中官能團(tuán)部位和某些支鏈部位可先切斷，由于這些部位是最活潑、最易結(jié)合的位置。部位是最活潑、最易結(jié)合的位置。4. 添加輔助基團(tuán)后切斷添加輔助基團(tuán)后切斷 某些化合物構(gòu)造上沒有明顯的官能團(tuán)，或沒有明顯可切某些化合物構(gòu)造上沒有明顯的官能團(tuán)，或沒有明顯可切斷的鍵。此時(shí)，可在分子中適當(dāng)位置添加某個(gè)官能團(tuán)，以斷的鍵。此時(shí)，可在分子中適當(dāng)位置添加某個(gè)官能團(tuán)，以便于找到相應(yīng)的合成子，但同時(shí)應(yīng)思索到該官能團(tuán)的除去。

16、便于找到相應(yīng)的合成子，但同時(shí)應(yīng)思索到該官能團(tuán)的除去。設(shè)計(jì)的合成路線分析TMFGAOOOOO+OO+CH3I5、逆推到適當(dāng)階段再切斷、逆推到適當(dāng)階段再切斷 有些分子不能直接切斷，或切斷后得到的合成子在有些分子不能直接切斷，或切斷后得到的合成子在正向合成時(shí)，無適宜方法將其銜接起來。此時(shí)，應(yīng)將正向合成時(shí)，無適宜方法將其銜接起來。此時(shí)，應(yīng)將TM逆推到某一替代的逆推到某一替代的TM后再切斷。后再切斷。合成O(i-C3H7)2NLi/THFCH3IOCH3NaOEtOONaOEtO(CH3)2CuLiON2H4,KOHTMeg.合成CH3CHOHCH2CH2OHCH3CHOH+CH2CH2OH無合成等效劑

17、FGI;Dis+CH2CHO 即可CH3CHOH設(shè)計(jì)O的合成路線分析TMOH OH2O合成2OMg-Mg萃取OH OHH+TMOOOOO設(shè)計(jì)的合成路線分析 TMFGAO+O合成R2NHH+NR2OO-OHOR2NH/H+C2H5IOLiAlH4Ac2O,吡啶液氮TM O6. 利用分子的對(duì)稱性利用分子的對(duì)稱性eg. 設(shè)計(jì)分析HOEtHHEtOH的合成路線TMHOCHClEtHOCHCHCH3CH3OCHCHCH3茴香腦（大豆茴香油為原料）2 CH3OCHCHCH3合成HCl2 CH3OCHEtClFe2 CH3OCHCHEtEtOCH3HITM設(shè)計(jì)（CH3）2CHCH2CCH2CH2CH(CH3

18、)2O的合成路線。分析TM（CH3）2CHCH2C C CH2CH(CH3)22(CH3)2CHCH2Br +HC CH合成HCCH+2(CH3)2CHCH2Br（CH3）2CHCH2CCCH2CH(CH3)2NaNH2/液NH3稀H2SO4HgSO4TM四、常見有機(jī)物的逆向切斷法四、常見有機(jī)物的逆向切斷法1.-氰醇或-羥基酸2. -二醇 對(duì)稱的-二醇OHOHO2RCROHCOOHFGIRCROHCNRCRO+ HCN 不對(duì)稱的-二醇R1R2R3R4OH OHFGIR1R2R3R4R1CR2O+ph3pCR3R4設(shè)計(jì)phOHOH的合成路線分析TMFGIphO + ph3pph合成phBrph3

19、pBuLiphPph3OphKMnO4或OsO4TM3. ，-不飽和羰基化合物或不飽和羰基化合物或-羥基羰基化合物羥基羰基化合物OFGIOHOHO+O設(shè)計(jì)phCHCH COHC CHph 的合成路線分析phCHCH COHC CHph2phCHO +CH3COCH3合成2phCHO +CH3COCH3稀NaOHTM4. 1,3-4. 1,3-二羰基化合物二羰基化合物OOOOOEtOOOEt,O,CN設(shè)計(jì)C6H5CHCO2EtCO2Et的合成路線分析 TMabphCH2CO2Et+phCH2CO2Et +(CO2Et)2(EtO-COCOEt)O草酸二乙酯EtOCOEtO(碳酸二乙酯)合成a法p

20、hCH2CO2Et+(CO2Et)2NaOEtb法 phCH2CO2Et + EtOCOEtONaOEtTMphCHCO2EtCOCO2EtTMOOCH3TMOHOHOCH3OHOOCH3HOHOCH3HCO2Et設(shè)計(jì)分析的合 成路線FGI+合 成OHOHCO2Et+NaOEtOONaONaTMH+設(shè)計(jì)(CH3)3CCCH2CO2CH3O的合成路線(CH3)3CCCH2O分析CO2CH3(CH3)3CCCH3O+(CO2Me)2合成(CH3)3CCCH3O+(CO2Me)2MeONa水解(CH3)3CCCH2OCO2CH3COcatTM設(shè)計(jì)C6H5CCHOCO2Et(CH2)3CH3的合成路線

21、分析 TMFGIphCOHC(CH2)3CH3COOHFGIphCOHC(CH2)3CH3CNphCO2Et+CH3(CH2)3CH2CN合成phCO2Et+CH3(CH2)3CH2CNEtONaphCOHC(CH2)3CH3CNEtOHHClTM 5、1，4-二羰基化合物二羰基化合物 1，4-二羰基化合物可由二羰基化合物可由-鹵代酮或鹵代酮或-鹵代酸酯與鹵代酸酯與含含- 活潑氫的羰基化合物作用而得。活潑氫的羰基化合物作用而得。+CORCH2CO2EtCCH2ROXCCH2CH2ROCRO設(shè)計(jì) 的合成道路CH2CCH3OH3CCH2CO例如：例如：分析分析合成合成CH2CCH3OH3CCH2C

22、OCH3CCH2COEtOO+ BrCH2CCH3O 假設(shè)含-活潑氫的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇鈉作用下與-鹵代酸酯反響時(shí)得到的是、-環(huán)氧酸酯，即發(fā)生Darzens反響。例如：CH3CCH2CO2EtOCH3CCHCO2EtOCH2COCH3目的分子BrCH2COCH3EtONa稀KOHH+O+BrCO2EtCH3ONaOCO2Et 假設(shè)要使它們得到-環(huán)己酮基乙酸乙酯，需將環(huán)己酮轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊南┌范竭_(dá)目的。ONBrCH2COOEt甲醇回流+NCH2CO2EtNHH+H2OOCH2CO2EtO設(shè)計(jì) 的合成道路OH+NBrOOONHH+/H2O堿目標(biāo)分子OOOOBrO+分析:合成:6、1，5-

23、二羰基化合物二羰基化合物 含有活潑氫的化合物與含有活潑氫的化合物與、-不飽和化合物發(fā)生不飽和化合物發(fā)生Michael加成反響是合成加成反響是合成1，5-二羰基化合物的重要反二羰基化合物的重要反響，故響，故1，5-二羰基化合物常用下述切斷法：二羰基化合物常用下述切斷法：RROOabaRCO+RObRO+RO 設(shè)計(jì) 的合成道路OOO+CH2（CO2Et）2EtONaEtOHOONaEtO2COEtKOH/H2OH3O+目標(biāo)分子OOOOOEtOOEtO+需要活化分析:合成:OPh設(shè)計(jì) 的合成道路OPhPhOOOPhOOHCHOCO2EtOPhBr+分析:合成PhOOOCO2EtPhBrCO2EtHC

24、HO，（CH3）2NH，H+CH3IO+N（CH3）3堿PhOCO2EtOPhCO2EtH3O+目標(biāo)分子堿7、1, 6-二羰基化合物二羰基化合物ORORRR 1,6-二羰基化合物可由環(huán)己烯或其衍生物氧化而得，故常作以下逆推：PhCO2HO設(shè)計(jì) 的合成道路合成:PhBrMg,Et2OOHOPhH3PO4PhO3,H2O2目標(biāo)分子OOPhHOPhPhHOOPhMgBrFGI+分析:設(shè)計(jì) 的合成道路HO2CCO2HCO2HHO2C 某些環(huán)己烯衍生物可用Diels-Alder反響得到；環(huán)己二烯衍生物也可用Birch 復(fù)原法將苯部分復(fù)原而制得。HO2CCO2HCO2HHO2CCO2HCO2H+CO2HC

25、O2HOOOOOOO3HO2CHO2COOOOH-H2O+目標(biāo)分子分析:合成:設(shè)計(jì) 的合成道路OHH3CO2COHH3CO2CFGICHOH3CO2COCH3OCH3CH3分析:合成:OCH3OCH3CH3Na，液NH3t-BuOHO3OCHOOCH3NaBH4目標(biāo)分子 合成中最重要的周環(huán)反響是Diels-Alder 反響。 在環(huán)的雙鍵的對(duì)面一側(cè)上帶有一個(gè)吸電子基團(tuán)的環(huán)己烯可進(jìn)展下述切斷：Z(Z)Z(Z)+Z= COR、CO2Et、CN、NO2 等8、周環(huán)反響、周環(huán)反響OCO2MeCO2Me設(shè)計(jì) 的合成道路OCO2MeCO2MeO+CO2MeCO2MeOCO2MeCO2MeO+CO2MeCO2

26、Me分析:合成:設(shè)計(jì) 的合成道路CO2H分析：首先切斷、-不飽和酸，這樣就出現(xiàn)了一個(gè) 顯而易見的Diels-Alder切斷.CO2HCH3CO2H+CHO+CHOOHOHOFGI2CH3CCH3合成:O2CH3CCH3OHOHCHOMg-Hg苯Al2O3CHOCH2（CO2H）2吡啶目標(biāo)分子9、雜原子和雜環(huán)化合物、雜原子和雜環(huán)化合物1). 雜原子雜原子醚和胺醚和胺設(shè)計(jì) 的合成道路PhO在碳鏈中的任何雜原子O、N或S都是好的切斷之處。PhOPhONa+BrFGIOH分析：應(yīng)該選取離芳香環(huán)較遠(yuǎn)的醚鍵，由于 PhBr上的置換反響幾乎是不能夠進(jìn)展的。雙鍵離羥基太遠(yuǎn)，所以在繼續(xù)進(jìn)展切斷之前必需先進(jìn)展如下

27、變換OHFGIEtO2CCH2（CO2Et）+Br活潑的稀丙基溴合成:NaOEtBrEtO2CLiAlH4HOPBr3BrPhONaCH2（CO2Et）（EtO2C）2CHH+/H2OEtOH/H+目標(biāo)分子 胺類的切斷比較費(fèi)事，由于并不能直接進(jìn)展類似上述醚類的切斷: 由于產(chǎn)物的親核性比原料強(qiáng)，要防止多烷基化將是不能夠的，所以要將胺進(jìn)展?；侔阉傻孽０窂?fù)原成我們所需的胺。PhHNPhNH2+BrN（CH3）2設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 的合成道路的合成道路分析合成N（CH3）2FGAN（CH3）2COCl+HN（CH3）2BrMg CO2SOCl2COClN（CH3）2HN（CH3）2LiAlH4目標(biāo)分子

28、設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 的合成道路的合成道路H3COH3CONH2分析：根據(jù)腈或硝基化合物的復(fù)原性，可以有兩種普通的 合成道路.1腈的道路FGIH3COH3COCNFGIH3COH3COClH3COH3CO+HCHO+HClH3COH3CONH2合成合成:H3COH3CONH2H3COH3COHCHO，HClZnCl2H3COH3COClNaCNH3COH3COCNH2硝基化合物的道路硝基化合物的道路H3COH3CONH2H3COH3CONO2FGIFGAH3COH3CONO2CHOH3COH3CO+CH3NO2合合 成成:CHOH3COH3CO+CH3NO2H3COH3CONO2OH-HH3COH3CON

29、H2PhNH2設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 的合成道路的合成道路分析分析合成合成PhNH2FGIPhNO2FGAPhNO2PhNO2+PhCHOCH3NO2+PhCHOCH3NO2+OH-PhNO2PhNO2PhNH2H2-Pd2). 雜環(huán)化合物雜環(huán)化合物 分子內(nèi)反響比分子間反響既快又完全。因分子內(nèi)反響比分子間反響既快又完全。因此，當(dāng)我們希望構(gòu)成一個(gè)環(huán)內(nèi)的此，當(dāng)我們希望構(gòu)成一個(gè)環(huán)內(nèi)的C-N鍵時(shí)，鍵時(shí)，不再需求采取任何特殊的預(yù)防措施，利用不再需求采取任何特殊的預(yù)防措施，利用氮親核試劑就可以。例如，化合物氮親核試劑就可以。例如，化合物可采用下述方法進(jìn)展切斷?？刹捎孟率龇椒ㄟM(jìn)展切斷。NCH3ONCH3OEtO2CNHC

30、H3EtO2CBr + CH3NH2 只需把CH3NH2和-溴代酯混合起來，經(jīng)過一步反響就能生成雜環(huán)。 設(shè)計(jì) 的合成道路。 NPhCO2EtOOPhNPhCO2EtOOPhNH3PhCO2EtPhEtO2CCO2Et分析：一次切斷兩個(gè)C-N鍵較快些。于是，就變成了一個(gè)熟習(xí)的1，5-二碳基問題，另一個(gè)-CO2Et通知我們應(yīng)該在什么地方切斷。合成:CO2EtCO2Et+PhCO2EtPh-CHO + CH3CO2EtPhCHO(1)CH2(CO2H)2等(2)EtOH/HPhCO2EtCH2(COEt)EtONaCO2EtPhCO2EtEtO2CPhNH2目標(biāo)分子NHO設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 的合成道路的合成道

31、路分析： 在這個(gè)例子中運(yùn)用了另一種親電試劑，親電試劑是一個(gè)烯酮，由于用逆邁克爾反響可將C-N鍵切斷。NHOOH2NNCONCOHCFGIO于是，我們就得到了兩個(gè)可以按任何次序加以切斷的1，5-二羰基化合物。合成：該化合物是斯托克Stork合成盾籽Aspidosperma生物堿中的一個(gè)中間體。斯托克法實(shí)踐是在我們提出的方法上的一種變通法。HO(1)R2NH烯胺(2)CO2MeOHCMeO2C(1)R2NHo(2)OOHC熱 HOAcOMeO2C(1)OHOH,H(2)NH4OHOH2NOCO(1)LiAlH4(2)H+/H2ONH2OOH-目標(biāo)分子MeO2C設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路設(shè)計(jì)以下化合物

32、的合成道路:NPhCO2MeMeRRONHNRRH+分析：對(duì)于不飽和雜環(huán)化合物，假設(shè)環(huán)中的一個(gè)氮原子和雙鍵相連，那么就成了一個(gè)環(huán)狀的烯胺，和通常的烯胺合成一樣，這種環(huán)狀烯胺可從胺和羰基化合物制得。 因此，對(duì)于這種環(huán) 狀烯胺可以采用下述切斷，切斷時(shí)在恰當(dāng)?shù)奈恢蒙辖由弦粋€(gè)胺基和一個(gè)羰基。上述目的分子就可以利用這種方法進(jìn)展切斷。RRONHNRRNPhCO2MeMeOPhCO2MeMeNH2OHC+CHOPh+CO2MeO合成CO2MeOCO2MeNHMePhCHO哌啶，EtOH，回流目標(biāo)分子 77%PhMeO設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路:分析：許多不飽和雜環(huán)化合物是直接從二羰基化

33、合物制得的。OPhMePhMeO OClOPh+CO2EtOMe合成PhMeO OClOPhCO2EtO(1)EtONa(2)CO2Et水解和脫羧PhMeO OH+目標(biāo)分子1010、合成小環(huán)三元，四元環(huán)的特殊方法、合成小環(huán)三元，四元環(huán)的特殊方法1. 1. 三元環(huán)三元環(huán) 以以下合成實(shí)例來闡明三元環(huán)的合成以以下合成實(shí)例來闡明三元環(huán)的合成方法方法. .1 1設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 的的合成道路。合成道路。O對(duì)于環(huán)丙基酮, 采取下述切斷方法是比較好的：O鹵OOHOFGI（-）O+O（-）合成合成CO2EtOEtONaOOEtOOOHH3O+,BrOOHO堿目標(biāo)分子OPh2設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路設(shè)計(jì)以下化合物的合成

34、道路:分析：應(yīng)思索三元環(huán)的兩種可供選擇的切斷:OPhBrOPhaAOPhBrOPhbB由于負(fù)離子進(jìn)攻的目的是環(huán)氧化物中取代基較少的碳，故制得的是B而不是A。因此，可繼續(xù)進(jìn)展切斷。BrOPhFGIOPh+EtO2COEtI+CO2EtO合成合成CO2EtOEtONaEtICO2EtOEtONaOPhCO2EtOOHPhH3O+,OPhOHHBrOPhBr堿目標(biāo)分子OO設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路:分析:OOOOOEtO2CO+OOOH+O(1)CO2EtO,EtONa(2)H+/H2O , 加熱O自動(dòng)閉環(huán)H2O2，堿目標(biāo)分子合成:PhOCH3O4設(shè)計(jì)以下化合物的合成道路:Ph

35、OCH3OOCH3PhRCO3H +維悌希反應(yīng)PhCH2Br(1)Ph3P(2)堿PhCH=PPh3OCH3OHCOCH3PhRCO3H目標(biāo)分子合成合成:分析分析:2. 四元環(huán)四元環(huán)用于四元環(huán)的最重要的切斷，是烯烴的光化學(xué)用于四元環(huán)的最重要的切斷，是烯烴的光化學(xué)2+2環(huán)加成反響環(huán)加成反響.+光設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)的合成道路。+AB分析分析:A很易制得，但B的合成就不那么簡(jiǎn)單，而且最好不要從一元醇，而是從二元醇來制備它HOOHHBrBrBrZnB制備化合物C可采用下述切斷方法，經(jīng)過二羰基化合物復(fù)原反響制備。HOOHCHO CHO或CO2Et CO2Et這些1，5-二羰基合物可經(jīng)過邁克爾反響來制備。CO2Et

36、 CO2EtEtO2CCO2Et+CO2EtO+ CH2（CO2Et）2Na CH2（CO2Et）2OR2NH，H+CO2EtCO2Et CH2（CO2Et）2CO2EtCO2EtCO2EtCO2Et（1）水解（2）脫羧（3）H+/EtOHCO2Et CO2Et二甲苯OOHNaBH4HOOH（1）HBr（2）Zn目標(biāo)分子分析：不經(jīng)思索就分開兩個(gè)環(huán)這種做法是得不到正確的切斷的，而對(duì)于上述目的分子翻開環(huán)丁烯就給出如下的化合物。OOOOOO如今需求一個(gè)Diels-Alder反響了，因此必需去掉一個(gè)雙鍵。OOO+OOO FGI合成+OOOOOOBr2OOOBrBr堿OOO光目標(biāo)分子9.4 9.4 導(dǎo)向

37、基和維護(hù)基的運(yùn)用導(dǎo)向基和維護(hù)基的運(yùn)用1 1 導(dǎo)向基導(dǎo)向基 有機(jī)合成中往往存在著兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)反響或者競(jìng)有機(jī)合成中往往存在著兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)反響或者競(jìng)爭(zhēng)反響位置。要抑制這些競(jìng)爭(zhēng)的不利要素，就需爭(zhēng)反響位置。要抑制這些競(jìng)爭(zhēng)的不利要素，就需求引入控制要素。導(dǎo)向基可以使反響有區(qū)域選擇求引入控制要素。導(dǎo)向基可以使反響有區(qū)域選擇性，可以提高反響選擇性?，F(xiàn)代的高反響選擇性性，可以提高反響選擇性。現(xiàn)代的高反響選擇性的反響很多就運(yùn)用了導(dǎo)向基。的反響很多就運(yùn)用了導(dǎo)向基。 需求留意的是，無論引入任何基團(tuán)，雖然需求留意的是，無論引入任何基團(tuán)，雖然在合成道路中導(dǎo)向基可以起到預(yù)期的作用，但這在合成道路中導(dǎo)向基可以起到預(yù)期的作用，但這些官

38、能團(tuán)在合成的過程最終都必需再除去。這樣些官能團(tuán)在合成的過程最終都必需再除去。這樣“ “引入再除去，無論是對(duì)合效果率，任務(wù)效率還引入再除去，無論是對(duì)合效果率，任務(wù)效率還是本錢來講，都是不合算的，所以只需在有必要是本錢來講，都是不合算的，所以只需在有必要時(shí)，才思索引入導(dǎo)向基。時(shí)，才思索引入導(dǎo)向基。PhOO+BrCH2PhO+2 BrCH2PhPhOTGTCOOEtO+BrPhBPhOCOOEt脫 羧PhOOOO+O需活 化導(dǎo)向COOEtOOOOOO需活化 導(dǎo)向COOEtOHCHO+TGTOOCOOEtOOOOO+COOEtOOH-OOCOOEtOH-H+OH-CH2O, EtONaOH-OCOOE

39、tOH-3 鈍化導(dǎo)向鈍化導(dǎo)向 引入某些官能團(tuán)使得某些位置的反響活性降低，從而引入某些官能團(tuán)使得某些位置的反響活性降低，從而產(chǎn)生多個(gè)位置間的活性差別，提高反響的選擇性。產(chǎn)生多個(gè)位置間的活性差別，提高反響的選擇性。 PhHNPhNH2 +BrTGTClOPhHNOLiAlH4BrPhHNNPhNPhBrPhNH2PhNH2NH2BrNH2NHCOCH3NHCOCH3BrTGTNH2Br2NH2BrBrBr白色3HBrN CHOCH3NH2NO2NH2 NH3 NH2乙 酐NHCCH3O濃 H2SO4SO3HNHCOCH3HNO3NHCOCH3NO2SO3H57%H2SO4煮 沸TGTOHBrOHO

40、HOHCO2+KHCO3Kolbe React.OHOHCOOH57-60%Br2,HOAc 30-35oC57-63%OHOHCOOHBr水 溶液 回流 24小 時(shí)90-92%TGTOHClClOH(CH3)2C=CH2H2SO4OHC(CH3)3Cl2FeOHC(CH3)3ClCl蒸 汽 通 過 一 種 活 性 白 土275-350oCTGT 5 維護(hù)基 運(yùn)用維護(hù)基，就是使某些官能團(tuán)發(fā)生構(gòu)造上的變化，從而防止某個(gè)基團(tuán)或某些敏感的位置遭到下步反響的破壞。 維護(hù)劑的運(yùn)用非常廣泛，尤其是在多官能團(tuán)、復(fù)雜化合物的合成中。早期的維護(hù)基過多的依賴酸或堿的水解脫去，并且經(jīng)常在溶劑的沸騰溫度下進(jìn)展，顯然這

41、些方法具有很大的局限性。如今化學(xué)家努力于尋覓在溫暖條件下脫維護(hù)的方法， 例如：運(yùn)用特效試劑，光裂解或者某些選擇性強(qiáng)的反響等。 在維護(hù)基中，數(shù)目添加最多最快的是胺基，亞胺基，醇，羧酸和磷酸所用的維護(hù)基，主要緣由在于人們對(duì)于肽，低聚核苷酸和碳水化合物的合成具有極大的興趣和固相合成技術(shù)的需求。 理想的維護(hù)基應(yīng)具有以下條件：理想的維護(hù)基應(yīng)具有以下條件：a a ：可以在不損傷分子其他部分的條件下，容：可以在不損傷分子其他部分的條件下，容易地引入到所要維護(hù)的基團(tuán)上；并且所運(yùn)用易地引入到所要維護(hù)的基團(tuán)上；并且所運(yùn)用的試劑應(yīng)該是容易得到而穩(wěn)定的。的試劑應(yīng)該是容易得到而穩(wěn)定的。b b ：它能勝任所賦予的維護(hù)義務(wù)

42、。：它能勝任所賦予的維護(hù)義務(wù)。c c ：義務(wù)完成后，應(yīng)該在不損傷分子其他部分：義務(wù)完成后，應(yīng)該在不損傷分子其他部分的條件下，容易脫去。的條件下，容易脫去。d d ：維護(hù)基的引入和脫去，所用反響的收率要：維護(hù)基的引入和脫去，所用反響的收率要求可以接近定量。求可以接近定量。e e ：脫去維護(hù)基后的化合物，要求易與反響中：脫去維護(hù)基后的化合物，要求易與反響中的其他化合物分別。的其他化合物分別。 5.1 胺基維護(hù)基 胺基具有易被氧化、烷化及?；忍匦裕栽摴倌軋F(tuán)的維護(hù)都是為了防止這些反響。 NHH+NHOHNHNHPhCH2Cl堿NCH2PhH2,PtNHNH(CH3CO)2O放 熱NCCH3O回 流H+或 OH-NHNHHOOOCNCOO對(duì) 酸 相 對(duì) 穩(wěn) 定NH2NH2,H2ONHH幾 乎 定 量OOOOOOOClDi-tert-butyl dicarbonate 二碳酸二叔丁酯Boc Anhydride Boc酸酐Benzyl Chloroformate 氯甲酸芐酯Carbobenzoxy Chloride 苯甲氧羰酰氯Z-Cl or Cbz-ClNHHNBoc2ONHNOO85%Z-Cl95%NHNOO1. Boc2O2. H2, Pd/C, AcOH/MeOH, rtNHNOONHNOO1. PhCH2Cl2. 40%