第四章 影響毒性作用的因素

1、第四章 影響毒性作用 的因素2 毒性作用是毒物與生物毒性作用是毒物與生物( (人或動物人或動物) )機體相互機體相互作用的結(jié)果。作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受五個方而的影響：毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受五個方而的影響：1 1、毒物因素；、毒物因素；2 2、毒物與機體所處的環(huán)境條件；、毒物與機體所處的環(huán)境條件；3 3、機體因素。、機體因素。4 4、聯(lián)合作用、聯(lián)合作用5 5、暴露因素、暴露因素345第一節(jié)第一節(jié) 毒物因素毒物因素 毒物的生物學(xué)活性與其毒物的生物學(xué)活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化特性化特性有關(guān)系，也受毒物的有關(guān)系，也受毒物的劑型、不純劑型、不純物含量、穩(wěn)定性物含量、穩(wěn)

2、定性等影響。等影響。 6一、化學(xué)結(jié)構(gòu)一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定毒物的毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定毒物的理化性質(zhì)理化性質(zhì)和和毒物的毒物的化學(xué)活性化學(xué)活性，后兩者又決定毒物的，后兩者又決定毒物的毒毒性性，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變可引起毒性作用，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變可引起毒性作用的變化。的變化。 結(jié)構(gòu)與毒性之間是什么關(guān)系？是否有規(guī)結(jié)構(gòu)與毒性之間是什么關(guān)系？是否有規(guī)律可循？律可循？7n結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系是構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系n構(gòu)效關(guān)系研究的好處：n1、開發(fā)高效低毒的新化合物n2、從分子水平推測新化合物的毒作用機制n3、預(yù)測新化合物的毒性效應(yīng)和安全限量8構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系n（一）取代基的影響n取代基不同，毒性不同n例如

3、，苯的急性毒性為n麻醉作用，慢性毒性為n抑制造血功能9101112（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型n六六粉有7種異構(gòu)體分別稱為：、-六六六，另有一對旋光異構(gòu)體。其中常用的是-、-、-、-六六六又被稱為甲體、乙體、丙體和丁體六六六。-六六六又稱為林丹13n-、-六六六急性毒性強n-六六六慢性毒性大n-、-、六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強的興奮作用n-、-六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用14n二取代苯15161718 飽和脂肪烴，甲烷和乙烷是惰性氣體，僅僅在飽和脂肪烴，甲烷和乙烷是惰性氣體，僅僅在高濃度時引起單純窒息作用，從丙烷開始，碳原子高濃度時引起單純窒息作用，從丙烷開始，碳原子愈多，則麻醉作用愈大。但碳原子

4、數(shù)超過愈多，則麻醉作用愈大。但碳原子數(shù)超過9 9時，麻醉時，麻醉作用反而下降。作用反而下降。 一般情況下，碳原子數(shù)相同時，毒性大小為：一般情況下，碳原子數(shù)相同時，毒性大小為： 直連直連 支鏈，成環(huán)支鏈，成環(huán) 開鏈開鏈，總體是：，總體是：成環(huán)成環(huán) 直連直連 支鏈支鏈（三）（三）. .同系物的碳原子數(shù)同系物的碳原子數(shù)19n碳原子數(shù)相同時，不飽和度越大，毒性越大n如， 毒性：乙炔乙烯乙烷（四）（四）. .不飽和度不飽和度20（五）（五）. .與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)的相似與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)的相似性性n與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)越相似越容易進越相似越容易進入體內(nèi)入體內(nèi)n如：氟尿嘧啶與尿嘧啶

5、如：氟尿嘧啶與尿嘧啶n 鉻、錳與鐵鉻、錳與鐵n 鉛與鈣鉛與鈣2122 化學(xué)物質(zhì)的理化特性對于它在外環(huán)境化學(xué)物質(zhì)的理化特性對于它在外環(huán)境中的穩(wěn)定性，進入機體的機會與體內(nèi)代中的穩(wěn)定性，進入機體的機會與體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。 二、理化性質(zhì)二、理化性質(zhì)23（一）（一）. .溶解度溶解度24脂水分配系數(shù)(lipo-hydro partition coefficient)n為化合物在脂相和水相間達(dá)到為化合物在脂相和水相間達(dá)到平衡時的濃度比值平衡時的濃度比值nP=Co/Cwn公式公式:脂水分配系數(shù)以脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機相中表示，化合物在有機相中濃度濃度Co，在水

6、相的濃度，在水相的濃度Cwn 脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水越易溶于水。 25 1 1、毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，、毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水水中溶解度越大，毒性愈大中溶解度越大，毒性愈大。 如雄黃如雄黃( (AsAs2 2S S2 2) )及雌黃及雌黃( (AsAs2 2S S3 3) )溶解度較砒霜溶解度較砒霜( (AsAs2 2O O3 3) )小小3 3萬倍，其毒性亦小。萬倍，其毒性亦小。262 2、影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在、影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中水中易溶易溶解的氟化氫解的氟化氫(

7、(HF)HF)、氨等主要作氨等主要作用于上呼吸道，而用于上呼吸道，而不易溶不易溶解的二氧化氮解的二氧化氮( (NONO2 2) )則可深入至肺泡，引起肺水腫。則可深入至肺泡，引起肺水腫。 27n3 3、脂溶性物質(zhì)易在、脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積脂肪蓄積，易侵犯，易侵犯神神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)系統(tǒng)。28（二）（二）. .粒子大小粒子大小包括包括顆粒大小顆粒大小和和分子大小分子大小 分散度指物質(zhì)被分散的程度分散度指物質(zhì)被分散的程度顆粒顆粒 ，分散度分散度 。毒物顆粒的大小可影響其毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶進入呼吸道的深度和溶解度解度，從而可影響毒性。，從而可影響毒性。29（三）.揮發(fā)性 吸入毒物吸

8、入毒物的毒性除與其半數(shù)致死濃度大小的毒性除與其半數(shù)致死濃度大小有關(guān)外，與其揮發(fā)性的大小亦有關(guān)有關(guān)外，與其揮發(fā)性的大小亦有關(guān)例如，例如，苯苯與與苯乙烯苯乙烯的的LCLC5050均為均為4545mgmgL L左右，但苯左右，但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大的揮發(fā)性較苯乙烯大1111倍，故其危害性遠(yuǎn)較苯倍，故其危害性遠(yuǎn)較苯乙烯為大。乙烯為大。30（四）、密度n密閉的、空氣不流通的空間，有毒氣體因密度不同而分層31（五）電離度n電離度影響其跨膜轉(zhuǎn)運32（六）血/氣分配系數(shù)n血/氣分配系數(shù) ，氣態(tài)物質(zhì)越容易被吸收33 在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，包

9、括一定數(shù)量的不純物，包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)物、原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)物、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、著色劑溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、著色劑等其中有些不等其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。三、不純物含量及毒物的穩(wěn)定性三、不純物含量及毒物的穩(wěn)定性34 工業(yè)品往往混有溶劑，未參加合成反應(yīng)的原料、工業(yè)品往往混有溶劑，未參加合成反應(yīng)的原料、原料中雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等。商品中往往還含有賦原料中雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等。商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至形劑或添加劑。

10、這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化合物的毒性或毒性效應(yīng)。改變原化合物的毒性或毒性效應(yīng)。 例如除草劑例如除草劑2 2，4 4，5-5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2(2，4 4，5-5-trichlorophenoxy acetic acidtrichlorophenoxy acetic acid，2 2，4 4，5-T)5-T)，由由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯- -對位對位- -二惡烷二惡烷( (TCDDTCDD二噁英二噁英)(30 mg/g)(30 mg/g)，此種雜質(zhì)毒性非常大，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口急性經(jīng)口LDLD5050( (雌大鼠雌大鼠) )

11、僅為僅為2 2，4 4，5-5-T T的雌大鼠經(jīng)口的雌大鼠經(jīng)口LDLD5050的的400400萬分之一。萬分之一。3536第二節(jié)第二節(jié) 機體因素機體因素 各種動物對同一毒物的反應(yīng)不一。不同各種動物對同一毒物的反應(yīng)不一。不同物種物種、品系品系( (strain)strain)和個體和個體對毒性的易感性對毒性的易感性( (susceptibility)susceptibility)可以有可以有質(zhì)與量的差異質(zhì)與量的差異。 如苯可以引起兔白細(xì)胞減少，對狗則引起白細(xì)胞升高；如苯可以引起兔白細(xì)胞減少，對狗則引起白細(xì)胞升高；-萘胺萘胺能引起狗和人膀胱癌，但對大鼠、兔和豚鼠則不能；反應(yīng)停對人和兔能引起狗和人膀

12、胱癌，但對大鼠、兔和豚鼠則不能；反應(yīng)停對人和兔有致畸作用，對其他哺乳動物則基本不能。又如小鼠吸入羰基鎳的有致畸作用，對其他哺乳動物則基本不能。又如小鼠吸入羰基鎳的LCLC5050為為20.78 20.78 mg/mmg/m3 3，而大鼠吸入的而大鼠吸入的LCLC5050為為176.8 176.8 mg/mmg/m3 3 ，其毒性比為其毒性比為1:81:8。37 有人據(jù)有人據(jù)154154種化合物的毒性試驗，所用動物有種化合物的毒性試驗，所用動物有3-63-6種，結(jié)果見種，結(jié)果見小鼠敏感者有小鼠敏感者有3838種，家兔敏感者種，家兔敏感者2828種，狗敏感者種，狗敏感者4444種，可見動物種，可見

13、動物對于不同毒物的敏感性有明顯差異。對于不同毒物的敏感性有明顯差異。人對毒物的作用一般比人對毒物的作用一般比動物敏感。動物敏感。 環(huán)境中某些毒物在一定條件環(huán)境中某些毒物在一定條件( (相同劑量及接觸條件相同劑量及接觸條件) )下作用于下作用于人群，其中人群，其中個體之間的反應(yīng)會有很大差異個體之間的反應(yīng)會有很大差異，可從無任何作用到出，可從無任何作用到出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷以至死亡。以服用藥物為例，同一種藥物，經(jīng)肝臟代現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷以至死亡。以服用藥物為例，同一種藥物，經(jīng)肝臟代謝出現(xiàn)于血漿中的半量數(shù)之間，可有謝出現(xiàn)于血漿中的半量數(shù)之間，可有3-113-11倍之差。即使在雙生子倍之差。即使在雙生子38 之間亦不

14、例外。這對于藥效、毒副反應(yīng)都會產(chǎn)生明之間亦不例外。這對于藥效、毒副反應(yīng)都會產(chǎn)生明顯影響；顯影響；那些出現(xiàn)異乎常人反應(yīng)的人被認(rèn)為對毒作那些出現(xiàn)異乎常人反應(yīng)的人被認(rèn)為對毒作用有敏感性用有敏感性( (susceptibility)susceptibility)，又稱為高危個體又稱為高危個體( (high risk individual)high risk individual)。 毒作用敏感性毒作用敏感性形成原因形成原因是多方面的。較重要的是多方面的。較重要的是：是：代謝酶的遺傳多態(tài)性；修復(fù)能力差異；代謝酶的遺傳多態(tài)性；修復(fù)能力差異；受體因素；宿主的其它因素。受體因素；宿主的其它因素。 一、代謝酶的

15、多態(tài)性一、代謝酶的多態(tài)性 許多種外源性化學(xué)物質(zhì)的代謝酶都具有多態(tài)性。許多種外源性化學(xué)物質(zhì)的代謝酶都具有多態(tài)性。39 ( (一一) )I I相酶相酶 1.1.氧化代謝酶氧化代謝酶 純化的細(xì)胞色素純化的細(xì)胞色素P-450P-450有有3030余種，其中多余種，其中多種酶參與外源性物質(zhì)代謝。這些酶的多態(tài)性使種酶參與外源性物質(zhì)代謝。這些酶的多態(tài)性使代謝功能出現(xiàn)很大差異，并影響到對某些毒物代謝功能出現(xiàn)很大差異，并影響到對某些毒物的敏感性。的敏感性。 40如細(xì)胞色素如細(xì)胞色素P-450P-450亞型亞型CYP1A1CYP1A1主要催化多環(huán)芳主要催化多環(huán)芳烴烴( (PAH)PAH)氧化成酚類及環(huán)氧化物。它的

16、活性可氧化成酚類及環(huán)氧化物。它的活性可為為B(a)PB(a)P及三甲基膽蒽所誘導(dǎo)。鹵族芳烴及三甲基膽蒽所誘導(dǎo)。鹵族芳烴( (如如TCDD)TCDD)、黃酮類、吲哚類、色氨酸的光衍生物黃酮類、吲哚類、色氨酸的光衍生物以及紫外線均可誘導(dǎo)以及紫外線均可誘導(dǎo)CYP1A1CYP1A1活性增高。活性增高。412.2.酯酶酯酶 酯酶參與多種化學(xué)毒物的酯酶參與多種化學(xué)毒物的水解水解。這些酶存。這些酶存在一些變異型，血液膽堿酯酶在一些變異型，血液膽堿酯酶( (AchE)AchE)就是一例。就是一例。423.3.環(huán)氧水化酶環(huán)氧水化酶( (epoxide hydrolaseepoxide hydrolase，EH)

17、EH) EH EH的作用具有二重性，它既是活化酶的作用具有二重性，它既是活化酶參與參與B(a)PB(a)P的代謝，又與的代謝，又與P-450P-450酶系一起使之酶系一起使之最后生成終致癌物。最后生成終致癌物。EHEH活性有明顯的個體差活性有明顯的個體差異，因而對攝取苯妥英與其它解痙藥后所產(chǎn)異，因而對攝取苯妥英與其它解痙藥后所產(chǎn)生致畸效應(yīng)的敏感性亦有不同。生致畸效應(yīng)的敏感性亦有不同。EHEH活性低者，活性低者，獲得出生缺陷的可能性較大。獲得出生缺陷的可能性較大。43 ( (二二)相酶相酶 1.1.谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶( (GST)GST) 許多種疏水性及親電物質(zhì)通過許多種疏水性及親

18、電物質(zhì)通過GSTGST與谷胱甘與谷胱甘肽結(jié)合形成硫醚酸經(jīng)尿排出體外。肽結(jié)合形成硫醚酸經(jīng)尿排出體外。GSTGST還可在細(xì)還可在細(xì)胞內(nèi)與膽紅素及一些有機陰離子結(jié)合。胞內(nèi)與膽紅素及一些有機陰離子結(jié)合。 已知已知、三種類型三種類型GSTGST均有多態(tài)性。均有多態(tài)性。GSTGST參與氧化烴類參與氧化烴類 包括包括B(a)PB(a)P的代謝，因而有的代謝，因而有學(xué)者認(rèn)為這類缺乏與肺癌敏感性有密切關(guān)系。學(xué)者認(rèn)為這類缺乏與肺癌敏感性有密切關(guān)系。442.2.其它其它相酶相酶 包括包括硫轉(zhuǎn)移酶硫轉(zhuǎn)移酶( (ST)ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶( (MT)MT)、乙乙?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶( (NAT)NAT)等。以等

19、。以NATNAT為例，不同為例，不同NATNAT表表型的人與服用異煙肼出現(xiàn)副反應(yīng)的輕重關(guān)系，型的人與服用異煙肼出現(xiàn)副反應(yīng)的輕重關(guān)系，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)肼類的神經(jīng)毒性，與藥物有關(guān)的以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)肼類的神經(jīng)毒性，與藥物有關(guān)的紅斑性狼瘡，芳香胺類所致膀胱癌與紅斑性狼瘡，芳香胺類所致膀胱癌與NATNAT代謝代謝表型有密切關(guān)系。表型有密切關(guān)系。45 二、修復(fù)功能的個體差異二、修復(fù)功能的個體差異 機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，將空出部分按原樣合成一個新

20、的部分予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異?，F(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。46 聚聚( (二磷酸腺苷二磷酸腺苷- -核糖核糖) )多聚酶多聚酶( (polyADP-ribosepolymerasepolyADP-ribosepolymerase，PARP)PARP)是另一類參與是另一類參與DNADNA斷裂修復(fù)的酶。每當(dāng)斷裂修復(fù)的酶。每當(dāng)DNADNA出現(xiàn)斷裂時，出現(xiàn)斷裂時，PARPPARP先與斷裂部位結(jié)合，并出現(xiàn)聚先與斷

21、裂部位結(jié)合，并出現(xiàn)聚( (二磷酸腺苷二磷酸腺苷- -核糖核糖) )合成和自身修飾，合成和自身修飾，然后才使其它修復(fù)酶與斷裂部位接近，并出現(xiàn)切割修復(fù)，使斷裂然后才使其它修復(fù)酶與斷裂部位接近，并出現(xiàn)切割修復(fù)，使斷裂得以重接。得以重接。 三、受體與毒作用敏感性三、受體與毒作用敏感性 蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體異性與敏感性結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體47 蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于

22、不同的受體上。受蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表而上分布的數(shù)量在不同個體、不體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表而上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。同的生理狀態(tài)下均可有差異。 由于骨骼肌鈣釋放通道受體的缺陷所致，正常受體內(nèi)氨基酸由于骨骼肌鈣釋放通道受體的缺陷所致，正常受體內(nèi)氨基酸序列上的精氨酸變成了半胱氨酸。序列上的精氨酸變成了半胱氨酸。 二惡烷二惡烷( (TCDD)TCDD)是另一類通過活化受體起作用的物質(zhì)，它可以是另一類通過活化受體起作用的物質(zhì)，它可以結(jié)合到結(jié)合到AhAh受體上使之活化。受體上使之活化。AhAh受體活化后，與轉(zhuǎn)錄

23、因子受體活化后，與轉(zhuǎn)錄因子( (AhAh受體受體轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白) )形成異種二聚體。形成異種二聚體。48 這種三元復(fù)合物結(jié)合到這種三元復(fù)合物結(jié)合到DNADNA的調(diào)控序列上，使某的調(diào)控序列上，使某些蛋白些蛋白( (例如例如CYP1A1CYP1A1、1A2)1A2)的表達(dá)出現(xiàn)改變，的表達(dá)出現(xiàn)改變，而其中某些蛋白與毒物的活化過程有關(guān)。而其中某些蛋白與毒物的活化過程有關(guān)。 另一方而，受體可以出現(xiàn)變異型，其生物另一方而，受體可以出現(xiàn)變異型，其生物活性會產(chǎn)生變化，因而影響對于相應(yīng)外源化學(xué)活性會產(chǎn)生變化，因而影響對于相應(yīng)外源化學(xué)物的反應(yīng)。物的反應(yīng)。 49四、宿主其它因素對于毒作用敏感性影響四、宿主其它因素

24、對于毒作用敏感性影響 宿主的宿主的健康狀況健康狀況( (疾病、免疫狀態(tài)疾病、免疫狀態(tài)) )、生理狀況、生理狀況( (年年齡、性別等齡、性別等) )、營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)狀況、生活方式等生活方式等因素對于毒作用的因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響，是研究毒作用敏感性敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響，是研究毒作用敏感性不可忽略的方面。不可忽略的方面。50 (一一)健康狀況健康狀況 一些遺傳缺陷或一些遺傳缺陷或遺傳遺傳與毒作用敏感性有關(guān)系。例與毒作用敏感性有關(guān)系。例如著色性干皮病如著色性干皮病(XP)、共濟失調(diào)性毛細(xì)血管擴張共濟失調(diào)性毛細(xì)血管擴張(AT)和先天性全血細(xì)胞減少癥和先天性全血細(xì)胞減少癥(

25、FA)都是常染色體隱性遺傳都是常染色體隱性遺傳病，由病，由DNA損傷的修復(fù)缺陷，上述疾病的雜合子對紫損傷的修復(fù)缺陷，上述疾病的雜合子對紫外線、烷化劑或某些化學(xué)致癌物作用的敏感性增高。外線、烷化劑或某些化學(xué)致癌物作用的敏感性增高。51 當(dāng)一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種毒物作用當(dāng)一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種毒物作用的部位或方式相同，一旦接觸這種毒物，往往會加劇或的部位或方式相同，一旦接觸這種毒物，往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。加速毒作用的出現(xiàn)。 例如患有嚴(yán)重肝炎與肝硬化的病人，可見肝內(nèi)細(xì)胞例如患有嚴(yán)重肝炎與肝硬化的病人，可見肝內(nèi)細(xì)胞P-450P-450含量下降含量下降5050；患有急性化

26、學(xué)性肝壞死的病人血漿；患有急性化學(xué)性肝壞死的病人血漿內(nèi)苯巴比妥、安替比林的半減期延長一倍。腎功能下降內(nèi)苯巴比妥、安替比林的半減期延長一倍。腎功能下降或衰竭時，許多化學(xué)物的排泄半減期以延長，從而影響或衰竭時，許多化學(xué)物的排泄半減期以延長，從而影響藥效和毒性。藥效和毒性。52免疫狀態(tài)免疫狀態(tài)對于某些毒作用的對于某些毒作用的反應(yīng)性質(zhì)和程度有直接影響，反應(yīng)性質(zhì)和程度有直接影響，過低或過高的免疫反應(yīng)水平過低或過高的免疫反應(yīng)水平都可能帶來不良的后果。都可能帶來不良的后果。53 ( (二二) )生理狀態(tài)生理狀態(tài) 年齡年齡對于敏感性是一種重要的影響因素，各對于敏感性是一種重要的影響因素，各個系統(tǒng)和器官的功能狀

27、態(tài)在不同年齡有明顯的個系統(tǒng)和器官的功能狀態(tài)在不同年齡有明顯的差異。差異。 新生兒新生兒對于大多數(shù)的毒物來說都比成年人敏對于大多數(shù)的毒物來說都比成年人敏感。新生大鼠對于多數(shù)的受試藥物或毒物的致感。新生大鼠對于多數(shù)的受試藥物或毒物的致死效應(yīng)的敏感性比成鼠高出約死效應(yīng)的敏感性比成鼠高出約0.10.12020倍倍。54 幼兒幼兒的血腦屏障發(fā)育不完備，因此幼兒攝入的血腦屏障發(fā)育不完備，因此幼兒攝入磺胺酰胺時，由于它先與血漿蛋白結(jié)合，使血內(nèi)磺胺酰胺時，由于它先與血漿蛋白結(jié)合，使血內(nèi)膽紅素游離并通過發(fā)育不完全的血腦屏障進入中膽紅素游離并通過發(fā)育不完全的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而造成損害。樞神經(jīng)系統(tǒng)而造成損害

28、。 老年人老年人對于毒作用的對于毒作用的敏感性常明顯高于中、敏感性常明顯高于中、青年人青年人，這與老年人多個系統(tǒng)或器官的功能出現(xiàn)，這與老年人多個系統(tǒng)或器官的功能出現(xiàn)下降有關(guān)。代謝速度變慢，使游離毒物在體內(nèi)停下降有關(guān)。代謝速度變慢，使游離毒物在體內(nèi)停留的時間延長。留的時間延長。55 ( (三三) )生活方式生活方式 酗酒、吸煙等生活習(xí)慣酗酒、吸煙等生活習(xí)慣本身對于機體的有本身對于機體的有害影響是已知的，當(dāng)這些的人在接觸其它毒物害影響是已知的，當(dāng)這些的人在接觸其它毒物時，一般認(rèn)為可能會時，一般認(rèn)為可能會增加某些毒物作用的敏感增加某些毒物作用的敏感性性。 56( (四四) )營養(yǎng)條件營養(yǎng)條件 機體的

29、營養(yǎng)狀況對于毒物的代謝、儲存和機體的營養(yǎng)狀況對于毒物的代謝、儲存和毒性都有密切影響。例如低蛋白食物可使微粒體毒性都有密切影響。例如低蛋白食物可使微粒體酶活性下降。脂肪酸缺乏可減少為微粒體酶的水酶活性下降。脂肪酸缺乏可減少為微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡等代謝減少。平和活性，使乙基嗎啡等代謝減少。57 近年有一些學(xué)者研究了限量飲食近年有一些學(xué)者研究了限量飲食( (dietary dietary restrictionrestriction，DR)DR)對于動物的影響。對于動物的影響。DRDR是指給是指給予動物應(yīng)有飼料量的予動物應(yīng)有飼料量的6060，但補充足夠的維生，但補充足夠的維生素和礦物質(zhì)。

30、有人認(rèn)為它可以延長動物的壽命，素和礦物質(zhì)。有人認(rèn)為它可以延長動物的壽命，對于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘痛有抑制作用。對于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘痛有抑制作用。動物試驗證明了動物試驗證明了DRDR可增加大鼠肝和腎臟的可增加大鼠肝和腎臟的GSTGST活活性，使致癌物所形成的加合物減少。因此，性，使致癌物所形成的加合物減少。因此，DRDR在什么條件下發(fā)生這種有益作用，在什么條件下發(fā)生這種有益作用，DRDR對人類是對人類是否也有同樣作用？否也有同樣作用？58 造成機體對于毒物敏感的造成機體對于毒物敏感的原因看來是原因看來是多方面的多方面的。這些因素之間。這些因素之間相互影響相互影響，最，最后形成一個后形成一

31、個綜合的機體敏感性綜合的機體敏感性。59第二節(jié)第二節(jié) 環(huán)境因素環(huán)境因素60一、氣象條件一、氣象條件二、季節(jié)或晝夜節(jié)律二、季節(jié)或晝夜節(jié)律三、毒物進入機體的途徑三、毒物進入機體的途徑四、毒物的容積和濃度四、毒物的容積和濃度五、溶劑五、溶劑六、噪聲、振動和紫外線六、噪聲、振動和紫外線七、防護措施七、防護措施61 一、氣象條件一、氣象條件 1.1.溫度溫度 環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變，如改變某些生理功能某些生理功能( (通氣、循環(huán)、體液、中間代通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等謝等) )并影響毒

32、物的吸收、代謝、毒性等。并影響毒物的吸收、代謝、毒性等。62 有人比較了有人比較了5858種化合物在不同環(huán)境溫度種化合物在不同環(huán)境溫度88、2626和和36)36)下對于大鼠下對于大鼠LDLD5050的影響。結(jié)果表明，的影響。結(jié)果表明，5555種化合物在種化合物在3636高溫環(huán)境下毒性最大，高溫環(huán)境下毒性最大，2626環(huán)境下毒性最小。環(huán)境下毒性最小。 化合物在化合物在3636高溫環(huán)境下毒性最大，高溫環(huán)境下毒性最大，2626環(huán)境下毒性最小。引起體溫下降的毒物如氯丙環(huán)境下毒性最小。引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在嗪在88時毒性最高。時毒性最高。 63一般在正常生理狀況下，一般在正常生理狀況下，高溫高溫

33、引起動物皮膚毛引起動物皮膚毛細(xì)血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減細(xì)血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮膚和經(jīng)呼吸少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮膚和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。642.2.氣濕氣濕 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗增加機體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進

34、一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。65 3.3.氣壓氣壓 一般變化不大。一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而氣壓降低可以因降低氧分壓而增加增加COCO的毒性。的毒性。6667 二、季節(jié)或晝夜節(jié)律二、季節(jié)或晝夜節(jié)律 生物體的許多機能活動常有周期性的波動。生物體的許多機能活動常有周期性的波動。毒物的毒性可因每日紿藥的時間不同或給藥的毒物的毒性可因每日紿藥的時間不同或給藥的季節(jié)不同而有差異。季節(jié)不同而有差異。

35、人排出某些藥物的速度亦人排出某些藥物的速度亦顯示有晝夜節(jié)律。顯示有晝夜節(jié)律。 例如口服水楊酸，于早上例如口服水楊酸，于早上8 8時服，排出速度慢，時服，排出速度慢，在體停留時間最長，而晚上在體停留時間最長，而晚上8 8時服，排出速度快，在體時服，排出速度快，在體內(nèi)停留時間最短。這種機能活動的晝夜節(jié)律有的是受體內(nèi)停留時間最短。這種機能活動的晝夜節(jié)律有的是受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制，如切除腎上腺后的大鼠其晝夜內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制，如切除腎上腺后的大鼠其晝夜節(jié)律變得不明顯；有的是受外環(huán)境因素如進食、睡眠、節(jié)律變得不明顯；有的是受外環(huán)境因素如進食、睡眠、光、溫度等所調(diào)節(jié)。光、溫度等所調(diào)節(jié)。68 此外，某些毒物的毒性尚有