FDA清潔驗證檢查指引中英文對照

1、FDA清潔驗證檢查指南（中英文對照）清洗過程驗證檢查指南GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES請注意：本指南是檢查官和其他FDA人員的參考材料。本指南不 受FDA約束，并沒有賦予任何人任何權(quán)利、特權(quán)、收益或豁免權(quán)。I.介紹I . INTRODUCTION自從機構(gòu)文件，包括原料藥化學(xué)制劑檢查指南和生物制劑檢查指 南，大體上提到該清洗問題以來，就出現(xiàn)了關(guān)于清洗過程驗證的 大量討論。這些機構(gòu)文件清晰的建立了要驗證的清洗過程需要達 到的要求。本指南是為了通過討論實際操作是可接受的（或不可接受的），來 建立檢查要求的一致性和統(tǒng)一性。同時，

2、對清洗驗證需要了解的 是，像其他過程驗證一樣，可能有不止一種方法來對過程進行驗 證。最后，任何驗證過程的測試就是指科學(xué)數(shù)據(jù)是否顯示出系統(tǒng) 與要求相符和產(chǎn)生的結(jié)果是否符合預(yù)先定義的參數(shù)指標(biāo)。本指南只適用于化學(xué)殘留物的設(shè)備清洗。II .背景對于FDA來說，要求設(shè)備在使用前進行清洗并不新奇。1963GMP 法規(guī)倍B分133.4）中指出設(shè)備*應(yīng)該按照清潔和有序的方式進 行維護*。在1978 CGMP法規(guī)中也包含了非常相似的有關(guān) 設(shè)備清洗的章節(jié)(211.67)。當(dāng)然，清潔設(shè)備的主要理由是防止藥 品被污染或摻假。在歷史上，F(xiàn)DA檢查官尋找由于對設(shè)備不當(dāng)?shù)?清洗和維護和/或不良的灰塵控制系統(tǒng)而帶來的總體不衛(wèi)

3、生情況。 而且，從歷史上來說，F(xiàn)DA對非青霉素藥品中的青霉素污染或藥 品中的活性激素或荷爾蒙交叉污染更加關(guān)注。有很多藥品在過去 十年中被撤回就是因為實際的或潛在的青霉素的交叉污染。導(dǎo)致FDA對由于不滿足要求的過程導(dǎo)致交叉污染的可能性的進 一步關(guān)注的案例是，1988年對成品藥消膽胺樹脂USP的撤回。 用于生產(chǎn)成品的原料藥被生產(chǎn)農(nóng)用殺蟲劑中產(chǎn)生的中間體和降解 物污染。本案例中的交叉污染被認(rèn)為是由于回收溶劑的重新使用。 回收溶劑由于缺乏對溶劑桶的重新使用的控制而被污染。用于儲 存殺蟲劑生產(chǎn)過程中的回收溶劑的溶劑桶，后來又用于儲存樹脂 生產(chǎn)過程的回收溶劑。公司沒有對這些溶劑桶進行適當(dāng)?shù)目刂疲?而且沒有

4、對桶中的溶劑進行適當(dāng)?shù)臏y試，也沒有對桶的清洗過程 進行驗證。一些被殺蟲劑污染的原料藥后來被運輸?shù)搅硗庖患以谄渌胤降?工廠進行最后加工。這導(dǎo)致了由于工廠的流體床干燥器被殺蟲劑 污染而把使用的包裝袋污染。結(jié)果導(dǎo)致了在該工廠地點生產(chǎn)的很 多批次被交叉污染，該地點在正常情況下是不生產(chǎn)殺蟲劑的。 FDA在1992年對使用普通設(shè)備生產(chǎn)的活性激素產(chǎn)品和非激素產(chǎn) 品的國外原料藥生產(chǎn)商提出了進口警告。該公司是多用途原料藥 制藥工廠。FDA認(rèn)為交叉污染的可能性非常大，并對公眾健康產(chǎn) 生嚴(yán)重威脅。公司只是在最近被檢查的時候才開始進行清洗驗證 程序，F(xiàn)DA認(rèn)為這是不夠的。其中的一個原因是，公司只尋找了 以前化合物缺

5、乏的證據(jù)。公司從沖洗水的TLC測試上有證據(jù)表明， 來自以前的過程中反應(yīng)副產(chǎn)品和降解物的殘留物的存在。皿常規(guī)要求FDA要求公司具有詳細(xì)地記錄設(shè)備各種零件的清洗過程的書面 程序（SOP's）。如果公司在清潔不同批次的相同產(chǎn)品時使用一 種清洗過程，而在清洗不同產(chǎn)品時使用一種不同的清洗過程，那 么我們要求書面程序能包括這些不同的細(xì)節(jié)。相似地，如果公司 在除掉可溶于水的殘留物時使用一種過程，而對于不可溶于水的 殘留物時使用另外一種過程，書面程序應(yīng)當(dāng)說明這兩種過程，并 且明確的闡述出何時應(yīng)該遵守已知的過程。原料藥公司也許會使 用特定的設(shè)備來進行特定的化學(xué)生產(chǎn)過程，這些過程會產(chǎn)生的焦 油狀或粘狀的殘

6、留物而可能很難被除掉。流體床的干燥器袋是很 難清洗的設(shè)備之一，經(jīng)常用于特定的產(chǎn)品。清洗過程本身留下的 任何殘留物也必須清除掉（清潔劑、溶劑等）。FDA要求公司具有驗證清洗過程的常規(guī)書面程序。FDA要求常規(guī)驗證程序說明負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗證研究的人員，驗 收標(biāo)準(zhǔn)以及所要求的再驗證時間。FDA要求公司在對每個生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備進行研究之前準(zhǔn)備特定 的書面驗證協(xié)議。這些協(xié)議應(yīng)當(dāng)涉及樣本程序，采用的分析方法 以及這些方法的靈敏性等問題。FDA要求公司按照協(xié)議來進行驗證研究，并將這些研究結(jié)果記錄 備案。FDA要求一份最終驗證報告，該報告需經(jīng)管理部門批準(zhǔn)并且指出 了該清洗過程是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)證明，殘留物級別已經(jīng)

7、達到可 接受的程度。認(rèn)清洗驗證的評估第一步應(yīng)該集中在驗證過程的目標(biāo)上，而且我們已經(jīng)知道一些公 司沒有實現(xiàn)這樣的目標(biāo)。生產(chǎn)商在清洗過程中使用大量的樣本和 驗證程序，而從未真正地對設(shè)備的清洗步驟進行有效性評估，這 樣的做法不足為奇。當(dāng)對清洗設(shè)備進行評估時，應(yīng)當(dāng)說明一些問 題。例如，認(rèn)為設(shè)備或系統(tǒng)是清潔的標(biāo)準(zhǔn)是什么？必須要用手擦 洗嗎？手擦清洗跟洗滌劑清洗相比應(yīng)該伴隨什么過程？從批次到 批次的手工清洗過程與從產(chǎn)品到產(chǎn)品有什么樣的變化？由于我們 必須確定整個過程的有效性，所以在檢查和評估清洗過程時，回 答這些問題的重要性是顯而易見的。對這些問題的回答也可能斷 定哪些步驟可以省略，來進行更有效的評估，并

8、為公司節(jié)省資源。 確定對每個設(shè)備部件的清洗過程的數(shù)量。在理想的情況下，每個 設(shè)備或系統(tǒng)的部件都應(yīng)該有相應(yīng)的一種清洗過程。但是，這要取 決于被生產(chǎn)的產(chǎn)品，以及清洗是否發(fā)生在同一產(chǎn)品的批次之間（如 在較大的清洗規(guī)模中），還是發(fā)生在不同產(chǎn)品的批次之間。當(dāng)在 同一產(chǎn)品的批次之間進行清洗時（或者在原料藥工藝中同一中間 體的不同批次之間），公司只需要達到設(shè)備看起來是清潔的 標(biāo)準(zhǔn)就行了。批次之間的清洗過程并不需要驗證。1 .設(shè)備設(shè)計檢查設(shè)備的設(shè)計。尤其是在那些大的系統(tǒng)中，可能使用了半自動 或全自動的實地清洗系統(tǒng)，這是非常令人擔(dān)心的。例如，應(yīng)當(dāng)使 用沒有球閥的清潔管道。當(dāng)使用不清潔球閥時（在原料藥企業(yè)中 很常

9、見），清洗過程會更困難些。當(dāng)這些系統(tǒng)都相同時，執(zhí)行清洗操作的人員應(yīng)該知道問題所在， 并且在清洗這些系統(tǒng)和閥門方面經(jīng)過特殊的訓(xùn)練。應(yīng)該確定清洗 工作人員是否了解這些系統(tǒng)以及在清洗系統(tǒng)中的訓(xùn)練程度和經(jīng)驗。 另外還要核對書面的經(jīng)核實的清洗過程來確定這些系統(tǒng)是否被正 確的鑒定和驗證。在一些更大的系統(tǒng)中，例如那些使用很長的傳送帶或管道系統(tǒng)， 應(yīng)該對流程圖和鑒定閥門的管道系統(tǒng)圖和書面的清洗程序進行檢 查。應(yīng)當(dāng)在管道和閥門上貼上標(biāo)簽，并且可以被執(zhí)行清洗過程的 工作人員很容易地辨認(rèn)出。有時，對閥門的示意圖和標(biāo)簽鑒定不 當(dāng)，會導(dǎo)致不正確的清洗操作。應(yīng)該經(jīng)常檢查清洗過程的文檔中是否保存了通常關(guān)鍵的因素；并 鑒定和

10、控制在過程結(jié)束和每個清洗步驟之間的時間長度。這對于 局部的、懸浮劑和原料藥操作尤其重要。在這些操作中，殘留物 的烘干將直接影響到清洗過程的效率。是否使用CIP系統(tǒng)清洗工藝設(shè)備，應(yīng)該考慮微生物部分的設(shè)備清 洗。這主要是指預(yù)防措施，而不是在玷污后再除掉污染物。應(yīng)該 證明，常規(guī)清洗設(shè)備和設(shè)備存儲時就不會有微生物繁殖。例如， 設(shè)備在存儲前應(yīng)該被干燥，任何情況下都不允許有污水留在清洗 后的設(shè)備中。在清洗完成之后，用于無菌處理和產(chǎn)品可以支持微生物生長而不 經(jīng)消毒處理的設(shè)備也許要進行殺菌和衛(wèi)生處理。這種殺菌和衛(wèi)生 處理程序已超出指導(dǎo)范圍。強調(diào)在充分的設(shè)備清洗和存儲中控制 生物負(fù)荷，從而保證接下來的殺菌或衛(wèi)生

11、處理程序達到確保無菌 是很重要的。因為設(shè)備殺菌過程不能夠獲得顯著的失活或除去熱 原質(zhì)，所以這對無菌處理熱原質(zhì)控制的立場來看也特別重要。2 .清洗過程記錄程序和記錄檢查通過驗證的清洗過程的程序的細(xì)節(jié)和特性，還有要求文件的 數(shù)量。我們已經(jīng)明白常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范（SOP）,而其他人使 用批記錄或要求明確記錄每個執(zhí)行步驟的日志系統(tǒng)。執(zhí)行不同的 清洗步驟或程序的必要文件數(shù)量因為系統(tǒng)和清洗過程的復(fù)雜性、 操作員的能力及對操作員的培訓(xùn)培訓(xùn)情況而變化。如果需要更復(fù)雜的清洗程序，記錄關(guān)鍵清洗步驟（如某種原料藥 的合成工藝）是很重要的。這種情況下，設(shè)備本身的詳細(xì)記錄文檔應(yīng)包括誰清洗的和這些清洗可維持的時間的信息。

12、然而，對于 相關(guān)簡易的清洗操作，執(zhí)行基本文件的全部清洗過程就足夠了。 其它因素，如清洗歷史、清洗后發(fā)現(xiàn)的殘留物級別、和測試結(jié)果 的可變性，也可支配需要文件的數(shù)量。例如，如果在清洗后發(fā)現(xiàn) 了不定的殘留物級別，特別是認(rèn)為可接受的清洗過程，那么就必 須確定過程和操作員的執(zhí)行是否有效。應(yīng)該做適當(dāng)?shù)脑u估，如果 認(rèn)為操作員的執(zhí)行有問題，就需要更多的文件（指南）和培訓(xùn)。3 .分析方法應(yīng)該確定用來檢測殘留物或污染物的分析方法的特征和靈敏度。 用分析技術(shù)能檢測生產(chǎn)和清洗過程中很低級別的殘留物。如果沒 有發(fā)現(xiàn)污染物或殘留物級別，并不意味著清洗后不存在殘留物污 染物。只能說明樣品中不存在高于分析方法靈敏度或檢測限度

13、的 污染物級別。公司應(yīng)該通過結(jié)合從設(shè)備表面重新找回殘留物及殘 留物回收率（如50%或者90%）的分析方法，對使用的分析方 法進行挑戰(zhàn)。這在根據(jù)取樣結(jié)果下結(jié)論前是很必要的。不好的取 樣技術(shù)會有相反的測試結(jié)果（見下）。4 .取樣通常有兩種可接受的取樣方法。最可取得方法是從設(shè)備表面直接 取樣。另一種方法是使用沖洗溶液。a.表面直接取樣-確定使用的取樣材料類型和對測試數(shù)據(jù)產(chǎn)生的 影響，因為取樣材料可以妨礙測試。例如，發(fā)現(xiàn)藥簽上粘合劑的 干擾樣品的分析。因此，在早期的確認(rèn)程序中，保證取樣媒介和溶劑（用于從媒介中萃?。┑臐M意度和它們可以被使用是很重要 的。直接取樣的好處是可以評估難以清洗和相當(dāng)容易接近的區(qū)

14、域， 使得可確定每個給出的表面區(qū)域的污染物或殘留物的級別。另 外，不能溶解的殘留物可以通過物理切除的方法來取樣。b.沖洗樣品-使用沖洗樣品的兩個好處是可以大面積的取樣，而且 可以對人為達不到或常規(guī)不能卸解的系統(tǒng)進行取樣和評估。沖洗樣品的一個缺點是，殘留物或污染物可能不溶解或堵塞在設(shè) 備中。用到的一種類似物是贓罐。在評價對不干凈的藥罐的 清洗時，特別是那種有干結(jié)殘留物的，不應(yīng)該只看沖洗水是否干 凈，而應(yīng)該看藥罐是否干凈。在驗證清洗過程時，要核實確保對沖洗水中的殘留物或污染物進 行直接測量。例如，只是簡單檢測沖洗水的質(zhì)量（它是否符合測 試綱要）而不檢測潛在的污染物的做法是不被認(rèn)可的。C.常規(guī)的生產(chǎn)

15、過程控制監(jiān)控，即間接檢測，如導(dǎo)電率測試，在清洗過程取得驗證之后， 就可作為常規(guī)監(jiān)控的數(shù)值。尤其對那些原料藥生產(chǎn)商來說，反應(yīng) 物，反應(yīng)堆或設(shè)備間的管道系統(tǒng)可以只是用沖洗溶液樣品取樣， 這樣做就很正確了。任何間接測試方法必須表明與設(shè)備的狀況有 關(guān)。在驗證期間，公司必須對檢測未清洗的設(shè)備的間接測試的結(jié) 果不被認(rèn)可進行記錄存檔。V .確立限度參數(shù)或方法。因為原料藥和成品劑型生產(chǎn)工業(yè)中使用設(shè)備和產(chǎn)品 中的巨大差異，F(xiàn)DA這么做不太可行。公司確定殘留物限度的根 據(jù)應(yīng)當(dāng)合理基于生產(chǎn)商對涉及的原料的了解，而且應(yīng)當(dāng)是做的到 并可證實的。為了確立合理的限度，明確分析方法的敏感性是很 重要的。行業(yè)代表在著作或陳述中

16、提到的一些限度包括分析檢測 級別如10ppM，生物活性級別如1/1000的正常治療劑量，器官 感覺級別如無可見殘留物。檢查限度確立的方式。不像化學(xué)殘留物（如活性成分，非活性成 分和清潔劑）已經(jīng)被清楚鑒定的成品藥物，原料藥生產(chǎn)工藝中也 許還有沒有進行化學(xué)鑒定的部分反應(yīng)物和多余的副產(chǎn)品。在確定 殘留物限度時，也許只是集中注意主要的反應(yīng)物做得并不夠，因 為也許有別的化學(xué)變異產(chǎn)物更難以除去。有的情況下，除了進行 化學(xué)分析，薄層色譜分析（TLC）也是必要的。在原料藥生產(chǎn)工 藝中，特別是某些如類固醇的高效化學(xué)制品生產(chǎn)中，如果設(shè)備不 是專用的，必須考慮副產(chǎn)品的問題。檢查的目的就是要保證任何 限度的根據(jù)都有科

17、學(xué)道理。VI .其它問題a.無效對照藥品（安慰劑）為了評估和驗證清洗過程，有的生產(chǎn)商在設(shè)備中按照與加工成品 完全相同的操作參數(shù)進行無效對照藥批次生產(chǎn)。然后檢測無效對 照藥批次的樣品的殘留物。然而，我們的文件可以證明在使用無 效藥驗證清洗過程時需要闡明的幾個重要問題。任何人都不能保證，污染物在整個系統(tǒng)中均勻分布。例如，如果 流出閥或摻和器的斜槽被污染，污染物就不可能均勻分布在無效 藥上，而是很可能集中在最初產(chǎn)出的批次上。另外，如果污染物 或殘留物上較大的顆粒，它也不可能均勻分布在無效藥上。有的公司假定，殘留物的污染物會均一的從設(shè)備表面消失；這也 不是一個有效的結(jié)論。最終，分析效果會被污染物的稀釋而大大 削弱。基于這些問題的存在，在沖洗，擦拭樣品時要結(jié)合使用無 效藥方法。b.清潔劑了清潔劑或肥皂，應(yīng)該確定和考慮試圖檢測殘留物時帶來的難度。 使用清潔劑的普遍問題就是其成分。許多清潔劑供應(yīng)商并沒有說 明清潔劑的成分，這使生產(chǎn)商難以評估殘留物。和產(chǎn)品殘留物一 樣，生產(chǎn)商評估除去殘留物的清洗過程的效用也是必要的和重要 的。然而，與產(chǎn)品殘留物不同的是，在