腫瘤生物學(xué)總結(jié)

1、第一章第一章 緒論緒論 一、部分癌癥介紹一、部分癌癥介紹1 呼吸系統(tǒng)：喉癌、轉(zhuǎn)移肺癌2. 心血管系統(tǒng)：血管瘤、血管球瘤、心臟粘液瘤3. 胃腸道系統(tǒng)：胃癌、結(jié)腸腺癌4 消化腺：肝細(xì)胞癌、腮腺多形瘤癌5. 泌尿系統(tǒng)：威爾姆斯氏瘤、腎細(xì)胞癌、膀胱癌6. 腦7. 生殖系統(tǒng)：乳癌8. 眼：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤9. 白血?。郝粤馨图?xì)胞白血病腫瘤發(fā)生的特點 無物種之分 無人種之別 無年齡的不同 無男女之差 無組織器官之異 誘發(fā)腫瘤病因各異，病理結(jié)果相同 癌癥發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素互為因果 二、基本概念二、基本概念1、腫瘤（Tumor）屬贅生性（Neoplasia）疾病，為局部組織或細(xì)胞的擴張性增生。贅生物(N

2、eoplasm)：為一種腫塊(mass)，其生長和周圍組織不一致，而且在缺乏誘發(fā)刺激時仍能留存。（1） 、良性腫瘤（Benign tumor）良性腫瘤生長緩慢，顯微鏡下極少見到細(xì)胞有絲分裂，其細(xì)胞排列整齊且分化良好。（2） 、惡性腫瘤 (Malignant tumor) 具有侵潤和轉(zhuǎn)移能力惡性腫瘤：組織結(jié)構(gòu)不規(guī)則，生長迅速，無包膜，有大量正常和非正常的有絲分裂現(xiàn)象存在，染色體異常， 具有侵潤和轉(zhuǎn)移能力。腫瘤侵襲（Tumor invasion）：癌細(xì)胞移行到臨近的組織腫瘤轉(zhuǎn)移（Metastasis）：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到其他部位繼續(xù)生長，并形成與原發(fā)部位腫瘤組織學(xué)類型

3、相同的腫瘤，這個過程叫轉(zhuǎn)移。原發(fā)部位的腫瘤叫原發(fā)瘤， 所形成的新腫瘤叫繼發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤。2. 良性生長和惡性生長的比較 見 PPT 表格三、分類與命名三、分類與命名 1、-oma 腫瘤，代表良性腫瘤例如：纖維瘤、脂肪瘤、軟骨瘤、神經(jīng)瘤、腺瘤2、三種后綴代表惡性腫瘤 carcinoma, sarcoma, blastoma(1)、來源于上皮細(xì)胞的癌癥，將所涉及的細(xì)胞類型的名字置于詞綴“carcinoma”前，另需鑒定上皮的類型 鱗狀上皮可形成鱗狀細(xì)胞癌 例如 子宮頸鱗狀細(xì)胞癌 腺上皮可形成腺癌 例如 前列腺癌 prostatic adenocarcinoma2） 、來源于非上皮細(xì)胞的癌癥 來源于間

4、充質(zhì)細(xì)胞（結(jié)締組織、肌肉組織）的癌癥命名時將涉及的細(xì)胞類型的名字置于詞綴”sarcoma”之前 例如間葉細(xì)胞腫瘤 來源于造血組織 包括免疫系統(tǒng) 例如白血病 來源于中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng) 例如 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤3、其他類型 例如 黑瘤四、腫瘤的分級和分期四、腫瘤的分級和分期 腫瘤的分級（組織學(xué)概念）：是腫瘤惡性程度的一種指征，根據(jù)其分化程度的高低來確定惡性程度的級別，分為高分化（惡性程度低） 、中分化（惡性程度中度 ） 、低分化（惡性程度高）三級。對于決定治療方案和判定預(yù)后有一定意義。 腫瘤的分期（臨床學(xué)概念 ）則用來描述原發(fā)灶的大小，侵襲程度，淋巴結(jié)受影響和轉(zhuǎn)移的情況。國際上常用 TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)。

5、 生存率 生存率是指惡性腫瘤患者經(jīng)治療后，患者存活的百分比。生存率通常作為判斷某項綜合療法治療惡性腫瘤效果的重要指標(biāo)，同時也是經(jīng)過治療后判斷患者預(yù)后的指標(biāo)。生存率的判斷通常分 1 年、2 年、3 年、5 年和 10 年生存率。 五年生存率 以病人從確診后再經(jīng)治療生存 5 年的病人數(shù)占同期病人總數(shù)的百萬分比。用 5 年生存率去評價治療效果和判斷患者的預(yù)后。5 年生存率愈高，說明治療效果也愈好，其預(yù)后也愈理想。 五、癌如何殺死機體五、癌如何殺死機體 器官衰竭 胃腸道、導(dǎo)管和空腔臟器梗阻 惡病質(zhì)和感染（惡病質(zhì)指晚期腫瘤患者極度虛弱、消耗的狀態(tài)，是由患者的饑餓和虛弱引起的）六、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的現(xiàn)狀與發(fā)

6、展（略）六、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的現(xiàn)狀與發(fā)展（略）1.腫瘤的產(chǎn)生：腫瘤的產(chǎn)生： 顯微鏡觀察可知，腫瘤和正常組織一樣，是由大量的細(xì)胞組成的。 病理組織學(xué)比較表明，腫瘤是由失去組裝和產(chǎn)生正常形態(tài)和功能的能力的細(xì)胞產(chǎn)生的，即是由故障細(xì)胞引起的疾病。2.腫瘤發(fā)生機制腫瘤發(fā)生機制 增生：細(xì)胞通過分裂繁殖而數(shù)目增多的現(xiàn)象。 由正常組織少量分裂形成，但是超出正常范圍的過多增生可能導(dǎo)致非正常增生。 化生：一種分化成熟的組織轉(zhuǎn)變成另一種成熟組織可逆轉(zhuǎn)的適應(yīng)現(xiàn)象。一種正常細(xì)胞層被另一種該組織的該部位非正常存在的細(xì)胞層所代替。 發(fā)育異常：一種更加稍微不正常的組織，被認(rèn)為是從完全良性生長物到癌變前生長物的過渡狀態(tài)。 更為不

7、正常的生長物是在上皮組織中存在的腺瘤、息肉、腺瘤狀息肉、乳頭狀瘤和在皮膚中的 疣。 癌：在局部組織或細(xì)胞中擴張性增生，具有侵襲能力。3. 腫腫瘤瘤是是單單克克隆隆生生長長物物 ：一個腫瘤塊擁有共同的、高度特異性的基因或生化標(biāo)志物。 證明： 位于 X 染色體上的 G6PD。 G6PD 雜合的病人的癌細(xì)胞能夠表達(dá)一種或幾種 G6PD 酶。 單克隆抗體分子：一個病人的所有骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生同一種抗體分子 染色體組型比較4. 腫腫瘤瘤肝肝細(xì)細(xì)胞胞研研究究腫瘤干細(xì)胞是具有干細(xì)胞特征的、由于基因突變（包括染色體數(shù)目的異常和結(jié)構(gòu)的異常）或分子異常（包括癌基因、抗癌基因、耐藥相關(guān)分子異常等）而導(dǎo)致的細(xì)胞功能異常的

8、一類惡性增生細(xì)胞。七七、腫腫瘤瘤的的診診斷斷與與治治療療 早早診診斷斷、早早發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)、 早早治治療療（略） （診斷：腫瘤標(biāo)志物檢測）八八、我我國國的的腫腫瘤瘤研研究究（略略）第二章第二章 Tumor virus 腫瘤病毒腫瘤病毒 一一 Rous sarcoma virus (RSV) Rous 肉瘤病毒肉瘤病毒病毒感染是否引起腫瘤？腫瘤傳染嗎？Rous 在雞中誘導(dǎo)肉瘤的過程1 發(fā)現(xiàn)這種肉瘤可以通過一種“可以濾過的病毒”從一種動物傳給另一種動物，2 但是自從 Rous 發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象后的半個多世紀(jì)，人們還未能了解這種病毒的分子特性及擴增的方式。3 發(fā)現(xiàn) Rous 肉瘤病毒可以使培養(yǎng)的感染細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)

9、化。 用相差顯微鏡發(fā)現(xiàn)了一個 RSV 病毒感染的雞胚胎成纖維細(xì)胞集落（圓形，代謝與腫瘤類似）4 RSV 感染的細(xì)胞會失去接觸抑制。轉(zhuǎn)化 指一種正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞的過程。5 這種轉(zhuǎn)化狀態(tài)的維持是否需要 RSV 的持續(xù)存在？ 1970 年 Steve Martin 分離了一種重要的 RSV 突變株：a 當(dāng)溫度升高時失去轉(zhuǎn)化能力，溫度降低時又回重新轉(zhuǎn)化，b 這個基因后來稱為 SRC。它是引起并維持轉(zhuǎn)化狀態(tài)所必須。二二 DNA Tumor virus 1 DNA 病毒也能引起癌癥。1933 年 Richard Shope 發(fā)現(xiàn)：引起巨疣（乳頭狀瘤）的一種病毒存在于美國西南部地區(qū)野生型白尾灰兔的皮

10、膚上。2 二十世紀(jì)五六十年代，人們相繼發(fā)現(xiàn)了各種其他的 DNA,RNA 腫瘤病毒。三三 腫瘤病毒能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞表型的改變，包括致瘤性腫瘤病毒能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞表型的改變，包括致瘤性（一）轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特性1 形態(tài)改變（圓形，在相差顯微鏡下具有折射性）2 失去接觸抑制（能夠疊加生長）3 黏著非依賴性生長。 （細(xì)胞在懸液中能夠擴增的能力可作為這種細(xì)胞在體內(nèi)形成腫瘤的一種很好的預(yù)測標(biāo)志）檢測黏著非依賴性生長的方法為軟瓊脂實驗（使細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中懸??；阻止細(xì)胞接觸培養(yǎng)皿底部）4 減少了對有絲分裂因子的需要5 高飽和密度（能夠在培養(yǎng)皿中聚集大量的細(xì)胞）6 在缺少生長因子的情況下能繼續(xù)生長7 增加了葡萄糖

11、的運輸。8 致瘤性（裸鼠異種移植實驗）（二）正常細(xì)胞與轉(zhuǎn)化細(xì)胞的區(qū)別正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞必死行永生接觸抑制失去接觸抑制需要生長因子減少了對生長因子的需求附著依賴性生長附著非依賴性生長正常形狀各種核型（三）腫瘤病毒基因組通過成為宿主細(xì)胞 DNA 的一部分而持續(xù)存在于病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞里。1 為什么病毒基因組能夠成功的復(fù)制并能夠有效地?zé)o限傳代？ Permissive host cells：病毒 DNA 作為染色體外的分子自主復(fù)制，細(xì)胞裂解并死亡。 Non- permissive cell：病毒 DNA 通常但并不總是整合到細(xì)胞染色體的隨機位點上，只有病毒的部分基因會表達(dá)。病毒的結(jié)構(gòu)蛋白不會產(chǎn)生，也沒有病毒

12、后代釋放。SV40 病毒會使細(xì)胞裂解，如幾種猴子的腎細(xì)胞。2 采用抗 LT 的單克隆抗體來染轉(zhuǎn)染了 SV40 的鼠細(xì)胞（SV40 表達(dá) large T （LT）抗原）3 運用離心技術(shù) 蔗糖梯度離心：DNA 分子通過離心沉降進(jìn)行分離4 運用核苷酸雜交技術(shù)表明：SV40 病毒的 SV40 DNA 序列會與其轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的高分子量染色體一起共沉淀5 運用限制酶切圖譜可以揭示整合到宿主細(xì)胞染色體上的 SV40 的基因組結(jié)構(gòu)。6 反轉(zhuǎn)錄病毒基因組可整合到感染細(xì)胞的染色體上。 RSV 通過什么方式在一個細(xì)胞系里成功的在很多代傳遞遺傳物質(zhì)？（1） RSV 感染細(xì)胞，脫包被。（2） 反轉(zhuǎn)錄：DNA/RNA 然后

13、 DNA/DNA 雙鏈（3） 病毒 DNA 整合到宿主染色體上。（4） 轉(zhuǎn)錄形成很多 RNA 拷貝。（5） 翻譯：衣殼蛋白，包被蛋白和反轉(zhuǎn)錄酶（6） 組裝形成很多新的病毒顆粒四四 癌基因癌基因 1 SRV 攜帶的 src 基因也存在于未感染的細(xì)胞里。（1）1974 年，J. Michael Bishop and Harold Varmus 設(shè)計了一種可以特異性識別 RSV 轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的 DNA 探針來研究 RSV 基因的起源于功能。（2）1976 年他們得出一個重要的結(jié)論：病毒中的癌基因并不是一種真正的病毒基因，而是一種正常的細(xì)胞基因，它是在宿主中復(fù)制時獲得的并從此開始一直攜帶的。（3）19

14、71 年 Peter Vogt 分離了一種 transformation defective(td)轉(zhuǎn)化缺陷的但能正常復(fù)制的 RSV 突變體。這些“td”突變體的遺傳亞單位比野生型的病毒的短 15%（4）缺失的這段序列（剛開始叫“x” ，后來叫“sarc” ）包括部分或全部的病毒轉(zhuǎn)化基因（v-src） （剛開始定義為溫度敏感的突變體）（5）這種 src 的探針符合嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)：幾乎可以和 RSV RNA 完全退火，而不和 td-RSV RNA 退火。（6）將 src 探針與正常細(xì)胞的 DNA 共孵育來尋找不同種類動物中相關(guān)的基因。發(fā)現(xiàn)比較保守。2 How could this role be r

15、econciled （順從，和解，調(diào)和）with the presence of a transforming src gene carried in the genome of RSV?（1）ALV 病毒感染細(xì)胞并反轉(zhuǎn)錄形成雙鏈 DNA（provirus） 。（2）然后整合進(jìn)帶有 c-src 基因的宿主染色體 DNA 并與 c-src 相鄰。（3）經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成 v-src。（4）包裝進(jìn)衣殼形成 RSV 病毒顆粒。3 v-onc and c-onc RSV 轉(zhuǎn)化基因確實存在于正常細(xì)胞的 DNA 中，但并不是以病毒基因-癌基因假說的形式存在。（1） 氨基酸替換或丟失導(dǎo)致翻譯產(chǎn)物改變。（2） 很多

16、 v-onc 蛋白屬于融合蛋白，它是由 c-onc 與病毒基因雜合形成的 v-onc 翻譯形成。（3） V-onc 與 LTRs 一起插入到宿主基因中，LTRs 含有啟動子/增強子。這樣很可能導(dǎo)致某種控制 DNA 轉(zhuǎn)錄與復(fù)制的基因的過表達(dá)。 4 脊椎動物基因中攜帶有大量的原癌基因。 原癌基因是一種正常的細(xì)胞基因，當(dāng)受到 DNA 損傷劑或病毒基因組作用時能夠成為致癌基因。5 如果慢性轉(zhuǎn)化病毒中不含有致癌基因，那他們怎樣誘導(dǎo)腫瘤形成？ 慢性轉(zhuǎn)化的反轉(zhuǎn)錄病毒通過將他們的基因插入到原癌基因的旁邊而激活原癌基因。6 為什么插入到原癌基因旁邊如此重要？ ALV 可以引起 B 細(xì)胞淋巴瘤，小鼠乳腺腫瘤病毒通

17、過插入突變上調(diào)宿主生長因子表達(dá)。 病毒強烈的 LTR 啟動子/增強子的影響，導(dǎo)致 c-myc 的過表達(dá)。五五 腫瘤病毒腫瘤病毒 （一）DNA 腫瘤病毒多瘤病毒科：猴病毒 40(SV40)(猴)；多瘤病毒(py)(小鼠)，BKV 和JCV(人類)乳頭狀瘤病毒科：人類乳頭狀瘤病毒(HPV)，Shope 乳頭狀瘤病毒(兔)，牛乳頭狀瘤病毒(5 個亞型)，馬、牛、羊、麋鹿等乳頭狀瘤病毒腺病毒科：人類腺病毒(Ad)(至少已有 37 個亞型) A 組(Ad12、18、31)，B 組(Ad3、7、11、14、16、21)，C 組(Ad1、2、5、6)，D 組(Ad8-10、13、15、17、19、20、22

18、-3，E 組(Ad4)；猴(24)*；牛(9)；小鼠(2)；狗(2)；禽(8)；羊(5)；豬(14)以及馬、綿、羊和樹鼠勾等病毒。皰疹病毒科： 亞科：單純皰型(HSV-)(人類)，單純皰疹型(HSV-)(人類)，馬皰疹病毒(EHV-)(馬)； 亞科：Saimiri 皰疹病毒(松鼠猴)，ateles 皰疹病毒(蜘蛛猴)；Marek 病病毒(MDV)(雞)；EB 病毒(EBV)(人類)；尚未分類的皰疹病病毒；Lucke 皰疹病毒(蛙)；Sylvilagus 皰疹病毒(棉尾兔)乙型肝炎樣病毒科：乙型肝炎病毒(HBV)(人類)，土撥鼠肝炎病毒(WHV)，地松鼠肝炎病毒(GSHV)，鴨乙型肝炎病毒(DH

19、BV)(北京鴨和麻鴨等) （二） RNA 腫瘤病毒能夠引起人得腫瘤的反轉(zhuǎn)錄病毒有1 Human T cell lymphotropic virus -1 (HTLV-1)Adult T cell leukemia, Sezary T-cell leukemiaAfrica, Latin America, Caribbean, Some Japanese Islands2 Human T cell lymphotropic virus -2 (HTLV-2)Hairy cell leukemia Americas, particularly in native American populati

20、ons 六六 人乳頭瘤病毒與宮頸癌（人乳頭瘤病毒與宮頸癌（Human papillomavirus, HPV） 致癌分子機理致癌分子機理（一）HPV-16,18 與宮頸癌特定的乳頭瘤病毒是怎樣引起宮頸啊的？E6 與 p53 結(jié)合 E7 與 Rb 結(jié)合 E5 基因產(chǎn)物提高 MAPK 信號傳導(dǎo)通路的活性，造成細(xì)胞持續(xù)增殖和分化延緩 E2 基因的失活，導(dǎo)致 E6、E7 的過度表達(dá)1 位于正常宮頸上皮的基底細(xì)胞位于基底膜上，由真皮支持。2 人乳頭瘤病毒（HPV）通過宮頸上皮的傷口處侵入基底細(xì)胞。3 感染后，早期的 HPV 基因 E1, E2, E4, E5, E6 和 E7 就會表達(dá)，病毒 DNA 就

21、會復(fù)制。（二）良性腫瘤或疣轉(zhuǎn)化成惡性腫瘤1 上皮細(xì)胞的上層（中層和膚淺層） ，病毒基因組進(jìn)一步復(fù)制，晚期基因L1、L2 和 L4 表達(dá)，L1 和 L2 使病毒基因組包裝形成子代病毒。脫落的病毒就會去感染新細(xì)胞。2 未處理的微生物感染創(chuàng)傷的進(jìn)展與侵襲性癌與 HPV 基因整合到宿主染色體有關(guān)，與 E2 的丟失或紊亂有關(guān)，隨后會上調(diào) E6 和 E7 癌基因的表達(dá)。3 DNA 腫瘤病毒使細(xì)胞擴增乳頭瘤病毒通過兩種病毒蛋白 E6 和 E7 分別隱退宿主細(xì)胞的 p53 和 Rb。小結(jié)逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機制轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒（transducing retrovirus）：病毒基因組本身帶有癌基因，病毒

22、通過表達(dá)癌基因的產(chǎn)物使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化成惡性表型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（cis-activating retrovirus）：感染細(xì)胞后整合至細(xì)胞基因組，通過激活其附近的細(xì)胞原癌基因的表達(dá)或功能轉(zhuǎn)化細(xì)胞反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（trans- activating retrovirus ）：通過轉(zhuǎn)錄激活蛋白，調(diào)控癌基因或抑癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化DNA 病毒致癌機理病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的基因多整合到宿主細(xì)胞 DNA 上，激活某些原癌基因DNA 病毒一般沒有細(xì)胞內(nèi)同源物，其編碼的蛋白質(zhì)主要為核蛋白，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并與抑癌基因相互作用，抑制或干擾抑癌基因產(chǎn)物的功能1 How

23、 to test the relative mutagenic potencies of various chemical species?如何鑒定各種化學(xué)物質(zhì)的相對誘變效價？如何鑒定細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化？可以通過檢測化學(xué)物質(zhì)是否使細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)化的程度來鑒定化學(xué)物質(zhì)的相對誘變效價。如下：（1） 形態(tài)改變（圓形，在相差顯微鏡下具有折射性）（2） 失去接觸抑制（能夠疊加生長）（3）黏著非依賴性生長。 （細(xì)胞在懸液中能夠擴增的能力可作為這種細(xì)胞在體內(nèi)形成腫瘤的一種很好的預(yù)測標(biāo)志）檢測黏著非依賴性生長的方法為軟瓊脂實驗（使細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中懸??；阻止細(xì)胞接觸培養(yǎng)皿底部）（4） 減少了對有絲分裂因子的需

24、要（5） 高飽和密度（能夠在培養(yǎng)皿中聚集大量的細(xì)胞）（6） 在缺少生長因子的情況下能繼續(xù)生長（7） 增加了葡萄糖的運輸。（8） 致瘤性（裸鼠異種移植實驗）2 What observation favor or argue against the notion that cancer is an infection disease?都有哪些觀察支持或反對“癌癥是一種傳染性疾病”？（1）傳染病是由病原體引起的，病毒、細(xì)菌、立克次體、支原體、衣原體、真菌、原蟲、蠕蟲。傳染病致病的三大條件：傳染源、傳播途徑、易感人群。（2）很早以前，癌癥曾被認(rèn)為是一種傳染病，因為人們家庭內(nèi)或群體內(nèi)的成員患同一種癌癥的

25、幾率較高。（3）犬類性病腫瘤(CTVT)作為惡性腫瘤可在狗之間傳播，而且這些腫瘤細(xì)胞來自 200 多年前病變的狗或和狗有過性接觸的狼。（4） “袋獾面部腫瘤”(DFTD) 卻像是一種有傳染性的疾病-它能像病毒或細(xì)菌傳播的疾病那樣，在動物之間傳播。塔斯馬尼亞袋獾彼此之間常有瘋狂的爭斗情況，尤其是在它們的交配期內(nèi)。袋獾間的撕咬可以使癌細(xì)胞相互傳染。（5）最初發(fā)現(xiàn) Rous 病毒時，發(fā)現(xiàn)這種肉瘤可以通過一種“可以濾過的病毒”從一種動物傳給另一種動物，同樣乙肝病毒與肝癌有關(guān)、EB 病毒與鼻咽癌有關(guān)，人乳頭狀瘤病毒(HPV)是宮頸癌的病源，因為病毒有傳染性，所以這也說明宮頸癌被認(rèn)為是一種傳染性疾病。據(jù)介

26、紹，它的主要傳播途徑就是男女之間的性接觸。（6）除了宮頸癌以外，某些淋巴癌也是少數(shù)幾種有可能具有傳染性的癌癥之一。最近的一個案例是今年年初，美國新英格蘭地區(qū)一名 15 歲的泰國籍懷孕少女在生產(chǎn)后 3 天因淋巴癌病發(fā)死亡，而在她的胎兒身上也發(fā)現(xiàn)了一樣的淋巴腫瘤細(xì)胞，并于 59 天之后死亡。由于發(fā)病時間極快，因此不屬于癌癥遺傳，而被視為母親傳染胎兒的案例。（7）病毒能引發(fā)癌癥，是由于病毒基因中的片段進(jìn)入被感染者基因組中，這種整合最終導(dǎo)致被感染者自身基因行為發(fā)生改變而出現(xiàn)細(xì)胞癌變。引發(fā)癌癥的病毒基因片段稱為“病毒癌基因”(v-onc)，在禽類的不同正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了與病毒肉瘤基因(v-src)具有高度

27、相似性的基因，這類基因廣泛存在于從魚到人的幾乎所有脊椎動物細(xì)胞中，并且具有相當(dāng)?shù)南嗨菩?。所以，他們把這類基因稱為“細(xì)胞癌基因”(c-onc)。這些基因存在的廣泛性和相似性足以說明它們原本就是生物基因組中的正常組成部分，而病毒癌基因的作用在于進(jìn)入細(xì)胞后激活或改變這些細(xì)胞癌基因，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。（8）實驗表明，即使把腫瘤細(xì)胞種入機體也很難得到成活，癌癥病人本身并不是傳染源。由于人體免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)，從癌癥病人身上取下的癌組織直接種植在另一個人身上，并不能成活生長。而且醫(yī)學(xué)界尚未觀察到因為與癌癥病人接觸或共同生活而致癌的病例。（9）癌癥的發(fā)生是一個多階段逐步演變的過程，細(xì)胞通過一系列進(jìn)行性的改

28、變而向惡性發(fā)展。在這一過程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活和高表達(dá)的發(fā)生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，還涉及大量細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因功能的改變。這一過程可以由先天遺傳的缺陷而較早發(fā)生(即源于遺傳種系細(xì)胞的癌癥)，也可由后天的各種環(huán)境因素作用導(dǎo)致體細(xì)胞基因突變而在生命的較晚時期發(fā)生(此類通常更為多見)。3 How can one prove that tumor virus genomes must be present in order to maintain the transformed state of a virus-induced tumor? 如何證明：為了維持病毒誘導(dǎo)

29、的腫瘤的轉(zhuǎn)化狀態(tài)，一定存在腫瘤病毒？ 1970 年 Steve Martin 分離了一種重要的 RSV 突變株：a 當(dāng)溫度升高時失去轉(zhuǎn)化能力，溫度降低時又回重新轉(zhuǎn)化，b 這個基因后來稱為 SRC。它是引起并維持轉(zhuǎn)化狀態(tài)所必須。5 Why do retroviruses like avian leukosis virus take so long to induce cancer?為什么像禽白血病病毒這種反轉(zhuǎn)錄病毒誘導(dǎo)腫瘤需要這么長時間？幼雞的法氏囊感染 ALV 后會得致命的 B 細(xì)胞淋巴瘤，與病毒癌基因引起的腫瘤生成不同的是，ALV 引起腫瘤生成的過程變長了。由于 ALV 不含有癌基因，只有病

30、毒 DNA 插入到 c-myc 的旁邊，才能激活 c-myc 的表達(dá)，導(dǎo)致 c-myc基因表達(dá)增加。但由于插入位點相對來說比較隨機，并不一定能正好插入到 c-myc 的旁邊，如果不能插入到 c-myc 旁邊就不能激活它，就不會誘導(dǎo)成腫瘤。而對于帶有癌基因的病毒來說并不需要這樣。所以與病毒癌基因引起的腫瘤生成不同的是，ALV 引起腫瘤生成的過程變長了。反轉(zhuǎn)錄病毒基因組可整合到感染細(xì)胞的染色體上的過程。（1）ALV 病毒感染細(xì)胞并反轉(zhuǎn)錄形成雙鏈 DNA（provirus） 。（2）然后整合進(jìn)帶有 c-src 基因的宿主染色體 DNA 并與 c-src 相鄰。（3）經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成 v-src。（4）包

31、裝進(jìn)衣殼形成 RSV 病毒顆粒。6 癌癥可以遺傳嗎？ （1）癌癥的遺傳性最早是從癌癥的家族聚集現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)的，如拿破侖胃癌家族就是一例，最為典型的為 G 家族患有癌癥，還有肝癌，神經(jīng)纖維瘤等。（2）除了表型在癌癥的家族聚集現(xiàn)象外，還體現(xiàn)在癌癥發(fā)病率的種族差異上，如中國人鼻咽癌的發(fā)病率是世界上最高的，即使是移居國外的華裔也比當(dāng)?shù)厝烁叱鲈S多。日本人易患松果體瘤，白人易患乳腺癌和皮膚癌，黑人的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率較其他種族高得多，這些均顯示病癥的發(fā)生與種族的差異密切相關(guān)，而種族的差異是由遺傳因素決定的，可見癌癥與遺傳密切相關(guān)。 （3）在對雙生于同患某種癌癥的研究中也發(fā)現(xiàn)，同卵雙生子的發(fā)病一致率明顯高于異卵

32、雙生子，更高于群體發(fā)病率。（4）我國河南、河北、山西三省交界地區(qū)是食管癌的高發(fā)區(qū)，那里 65的食管癌病人有家族史，還發(fā)現(xiàn)在同一時期，家族中兩代數(shù)人同患食管癌。（5）動物試驗證實某些癌癥的發(fā)生與遺傳有一定的關(guān)系。讓患有同一種腫瘤的小鼠交配，它們的后代也會發(fā)生同樣的腫瘤，連續(xù)傳代，癌的發(fā)生率一代比一代增加。（6）但是，所謂的腫瘤遺傳，實際上并不是腫瘤本身在遺傳下去，遺傳的不過是一種易患腫瘤的傾向性或稱易感性。在此基礎(chǔ)上，加上環(huán)境中致癌因素的作用，經(jīng)過復(fù)雜的癌變過程，才能產(chǎn)生腫瘤。 （7）具有明顯遺傳傾向的腫瘤有：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、結(jié)腸息肉綜合征、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤。這些腫瘤很容易遺傳給子女，就

33、像他們的遺傳特性(如頭發(fā)、眼睛的顏色)會遺傳給子女一樣。這些腫瘤屬于顯性遺傳，一位患遺傳性腫瘤的患者，其子女也會有一半的可能性繼承癌基因而患癌。這些遺傳性腫瘤一般在青少年時期發(fā)病，腫瘤往往是多發(fā)性的。（8）具有家族易感傾向的腫瘤有：乳癌、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤以及肺癌。如果一個人的直系親屬(如父母飛兄弟姐妹)患有上述癌的一種，那么他患這種腫瘤的機會比一般人高 23 倍。（9）發(fā)現(xiàn)某些有先天免疫缺陷的病人，患癌的危險比正常人高得多。對于遺傳型家族癌來說。那些常有缺損基因的人患癌可能性更大。（10）具有在更年期前患有乳腺癌家族史的人，在 70 歲前患有乳腺癌的風(fēng)險為82%同時發(fā)現(xiàn) 5085的遺傳型乳

34、腺癌和卵巢癌與這兩個基因突變有關(guān)（11）了解上述腫瘤的遺傳學(xué)規(guī)律，掌握腫瘤的家族史，有助于警惕和重視家族性腫瘤的發(fā)生，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，也有助于癌癥病因及預(yù)防研究。 第第 2-1 章章 乳腺癌乳腺癌 乳腺癌(mammary cancer)是乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞在各種內(nèi)外致癌因素的作用下，失去正常特性而異常增生，以致超過自我修復(fù)的限度而發(fā)生癌變的疾病。臨床以乳腺腫塊為主要表現(xiàn)。第三章第三章 癌基因癌基因 一、一、細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因 基本概念基本概念OncogeneOncogene癌基因：其編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū)遺傳性狀發(fā)生改變，增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能的基因。Tumor-suppressor

35、Tumor-suppressor genegene抑癌基因：這類因功能喪失后引起腫瘤發(fā)生的基因稱抑癌基因Proto-oncogeneProto-oncogene 原癌基因原癌基因/c-oncogene/c-oncogene 細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因正常細(xì)胞中存在的癌癥相關(guān)基因, 是維持機體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高度保守。其激活或表達(dá)異常可引起細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因叫原癌基因或細(xì)胞癌基因voncogene,voncogene, v-oncv-onc 病毒癌基因病毒癌基因病毒基因組中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞癌基因的同源物癌基因書寫方式癌基因書寫方式由 3 個字母表示，通常源于它們的首次發(fā)現(xiàn)rasrat sa

36、rcomas 大鼠肉瘤ablableson 病毒srcsarcoma3 個字母后跟一個字母或數(shù)字，說明這些基因是密切相關(guān)的成員erberythroblastosis 成紅細(xì)胞增多癥病毒erbA甲狀腺激素受體的病毒類似物erbB表皮生長因子受體的同源類似物基因的蛋白產(chǎn)物 Written in normal font with an initial capital: MycTransfectionTransfection: a strategy for detecting nonviral oncogenes NIH3T3 cell line: mouse embryo fibroblasts實驗

37、實驗：證明了被人膀胱癌細(xì)胞的 DNA 轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系癌基因與逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因的同源性 homology between transfected oncogenes and retroviral oncogenes: H-ras oncogenes DNA probe, transfected cell lines of human, southern blotting 課后第四題RasRas: rat Sarcoma H- K- N- 癌基因的四個層次的擴增癌基因的四個層次的擴增Gene amplificationmRNA overexpressionincreased the level of

38、 proteinimmunohistiochemistry( antibody-dense staining)課后題第二題 cloneclone transfectedtransfected humanhuman oncogenesoncogenes: 人類 Alu 基因-specific probe, 從腫瘤病毒中分離的放射性標(biāo)記的 oncogene probe mechanismsmechanisms ofof proto-oncogeneproto-oncogene activationactivation: genetic changes affecting either protei

39、n expression or structuredeletion or point mutation（ras）trunctated(消減頂端） receptors基因擴增（myc）染色體重排課后題第一題 mycmyc oncogenesoncogenes 3 3 otherother mechanismmechanismgene amplificationoverexpressiontranslocation: formation of the bcr-abl oncogene第四章第四章 抑癌基因抑癌基因 1.確定一種抑癌基因在理論上需符合三個條件：確定一種抑癌基因在理論上需符合三個條件：

40、相對于惡性腫瘤的正常組織，該基因必須正常表達(dá)在惡性腫瘤中，該基因應(yīng)有功能失活或結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)缺陷將這種基因的野生型導(dǎo)入基因異常的腫瘤細(xì)胞內(nèi),可部分或全部改變其惡性表型 2. Heterokaryon(異核體異核體): hybrid cell，carry two genetically distinct nuclei.3. Quasi-triploid(準(zhǔn)三倍體準(zhǔn)三倍體) or hyperdiploid(超二倍體):the descendant cells often shed some of these chromosome.4.融合細(xì)胞的兩種表型融合細(xì)胞的兩種表型：Syncytium(多核體

41、) 和 polykaryon(multinucleated cell)5. Loss of heterozygosity (LOH , 雜合性丟失)：在一些遺傳性癌綜合癥中，一些個體擁有著一個正常的重要基因和一個突變的異常等位基因，但在這些個體的生長發(fā)育過程中，如果這個關(guān)鍵的正常基因發(fā)生突變，而使得這個正?；虿荒鼙磉_(dá)出有功能的蛋白。此即為 LOH。6雜合性丟失的方式雜合性丟失的方式：含有正?；虻娜旧w在有絲分裂時為正常的分離，基因的非等位交換，正常基因丟失而異常基因的染色體復(fù)制，有絲分裂時的基因重組導(dǎo)致兩個突變基因的姐妹染色單體組合進(jìn)一個子代細(xì)胞，定點突變，刪除突變。我們可以通過與這些基因

42、相鄰的“替代標(biāo)志”或者限制性片段長度多態(tài)性(RFLP) 找到腫瘤抑制基因7.DNA 的甲基化的甲基化：生物體在 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase ,DMT) 的催化下，以 s-腺苷甲硫氨酸(SAM) 為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的過程。DNA 甲基化能關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)基因的重新活化和表達(dá)。在哺乳動物中 DNA 甲基化機制牽涉到 DNA 甲基化酶和甲基化 CpG 島結(jié)合蛋白兩種成分。甲基化的 CpG 可以維持在多輪復(fù)制中，并且具有遺傳特性，不改變 DNA 核苷酸序列。具有轉(zhuǎn)錄活性的 DNA，在甲基化后與 MBD (methyl-bindin

43、g domain) 蛋白如 MBD2、MeCP2 結(jié)合, 而該蛋白上連著的組蛋白脫乙?；?HDAC1 和 2)使組蛋白脫乙酰化,導(dǎo)致核小體聚集從而使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，轉(zhuǎn)錄抑制。8.BRCA1：17q21, 22 exons encoding a 220KD nuclear protein, 1863aa。有 RING-finger domain 可以增強 BRCA1 的泛素連接酶活性，核定位信號，DNA-binding domain，可以被 ATM 或 CHK2 磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸序列簇，DNA 損傷修復(fù)信號：它可以被 ATM/ATR 磷酸化而作為 DNA 損傷 checkpoint的調(diào)節(jié)

44、蛋白。BRCA1 可以被 ATM 和 CHK2 磷酸化絲氨酸集團(tuán)而活化，與Rad51 結(jié)合到 DNA 雙鏈斷裂端。DNA 修復(fù)：在 DNA 雙鏈斷的同源重組修復(fù)中起作用。染色質(zhì)重塑：可以和多種染色質(zhì)修飾物相互作用，在非活性的 X 染色體上維持xist 基因表達(dá)。轉(zhuǎn)錄活性：BRCT domain 有轉(zhuǎn)錄激活活性。9BRCA2：在 DNA 雙鏈斷的同源重組修復(fù)中主要通過與 Rad51 相互作用而起作用。它可以與 Rad51 相結(jié)合，從而促進(jìn) Rad51 的胞間運輸，幫助 Rad51 定位在細(xì)胞核中的 DNA 雙鏈斷裂處，DNA 雙鏈斷裂在形成 3單鏈 DNA 末端之后，然后通過轉(zhuǎn)錄后修飾釋放出 R

45、ad51 從而激活雙鏈重組修復(fù)。10. 單倍體不足假說單倍體不足假說：某些抗癌基因的表達(dá)水平十分重要，如果一個拷貝失活，另一個拷貝就可能不足以維持正常的細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。11抑癌基因的失活機制抑癌基因的失活機制：LOH，DNA 甲基化，突變（牽涉到本總結(jié)第 6,7） 。第五章第五章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 第一部分第一部分 生長因子與腫瘤生長因子與腫瘤生長因子信號通路：（幫助理解，不是重點）SRC(short for sarcoma)：雞肉瘤病毒(SRV)編碼的一個蛋白 ，可使雞產(chǎn)生肉瘤。SRC 基因是第一個鑒定的病毒癌基因 ，后來又鑒定了一系列的類似基因。SRC 蛋白

46、家族結(jié)構(gòu)域如下：其中SH1 結(jié)構(gòu)域：催化活性中心紅色：ATP 結(jié)合位點SH2 和 SH3：底物識別和催化活性調(diào)控深綠：連接區(qū)域生長因子-生長因子受體-SOS(son of sevenless)-Ras 級聯(lián)反應(yīng)受體酪氨酸激酶（ RTK）結(jié)合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的 RTK 激活 RAS，由活化的 RAS 引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)。Ras 蛋白要釋放 GDP，結(jié)合 GTP 的才能激活， GDP 的釋放需要鳥苷酸交換因子（如 上圖 Sos）參與；Sos 有 SH3 結(jié)構(gòu)域，但沒有 SH2 結(jié)構(gòu)域，因此不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如 上圖 Grb2）的連接，接頭蛋

47、白通過 SH2 與受體的磷酸酪氨酸殘基結(jié)合，再通過 SH3 與 Sos 結(jié)合，Sos與膜上的 Ras 接觸，從而活化 Ras。Ras 下游有三條信號通路，如下圖：與生長因子信號通路相關(guān)的腫瘤與生長因子信號通路相關(guān)的腫瘤(出題點出題點)生長因子受體失常引起的癌變：1，胞外區(qū)的缺失。Avian erythroblastosis virus (AEV，鳥類成紅細(xì)胞增多癥病毒)能夠編碼致癌基因 v-erbB，與 EGFR 有很高類似性，相對缺失 N 端的胞外與配體結(jié)合的區(qū)域和胞內(nèi) c 端截短的羧基，可不斷進(jìn)行二聚化，然后自磷酸化激活，使細(xì)胞失常癌化；2,氨基酸的改變。胎鼠用 ENU(ethylnitr

48、osourea，乙基亞硝基脲)處理，受體的跨膜區(qū)點突變，受體不依賴配體的持續(xù)性激活，導(dǎo)致小鼠 3-6 個月時神經(jīng)外胚層腫瘤。3 自分泌，癌細(xì)胞自己給自己生存的信號。生長因子失常引起的癌變:PDGF 的 B 鏈與 v-sis(oncogene of simian scarcoma virus(猿猴肉瘤病毒)相似，v-sis 編碼的致癌蛋白可使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞能夠以自分泌的形式分泌大量的生長因子有些腫瘤與 Ras 點突變相關(guān)通過抑制劑抑制 RAS-MAPK 通路可以治療腫瘤在 RTK-PI3K-PKB(Akt) 通路中，PI3K 的 p85 突變，AKT-beta 過表達(dá)，PTEN突變均可致癌

49、5-1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 2、Jak-STAT 路徑路徑細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶Jaks (Janus 激酶): Jak1,Jak2,Jak3,Tyk2STATs(signal transducers and activators of transcription，轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與活化因子)家族蛋白質(zhì)是潛在的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，將細(xì)胞因子及生長因子受體的信號傳到細(xì)胞核內(nèi)。已有 7 種知的 STAT，每個都有一個 SH2 亞基。STAT 蛋白，尤其是 STAT3 和 STAT5 蛋白，常常在多種人類實體瘤與血液惡性腫瘤中過度活躍。持續(xù) STAT3 和 STAT5 信號導(dǎo)致的核基因連續(xù)反常表

50、達(dá)，會促進(jìn)癌細(xì)胞生長與存活，并誘發(fā)惡性腫瘤。腫瘤細(xì)胞中 STAT3 信號持續(xù)表達(dá)會誘導(dǎo)腫瘤血管形成并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，并加快腫瘤侵襲。對 STAT3 信號產(chǎn)生依賴性的腫瘤細(xì)胞會比正常細(xì)胞對 STAT3 抑制劑更加敏感，這可能應(yīng)用于部分抑制 STAT3 的方法以治療腫瘤。細(xì)胞培養(yǎng)和動物實驗證明 STAT3 和 STAT5 可作為腫瘤治療的對象，包括使用 STAT 信號小分子抑制劑。Jaks 與干擾素交聯(lián)鄰受體結(jié)合，相互發(fā)生酪氨酸交聯(lián)磷酸化。激活的 Jaks 使受體發(fā)生酸氨酸磷酸化。STATs 錨定受體上的特殊磷酸基后，Jaks 將其磷酸化。STATs 從受體上脫離并通過巰基形成二聚體。STAT

51、s 進(jìn)入細(xì)胞核，與 DNA 及其他基因調(diào)控蛋白結(jié)合。JAKSTAT 路徑的負(fù)調(diào)控：SOCS：細(xì)胞因子信號抑制劑（the suppressor of cytokine signaling）家族蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶：SRC homology 2 (SH2)-domain-containing PTP1 (SHP1), SHP2活性 STAT 蛋白抑制因子（PIAS，the protein inhibitors of activated STATs ）STAT 與腫瘤：癌癥個體內(nèi)，STAT 過于活躍，STAT3 和 STAT5 在人體內(nèi)惡性過表達(dá)，STAT在腫瘤血管生成中發(fā)揮的作用，腫瘤免疫逃逸與 S

52、TAT3 信號。3.Ser/Thr 激酶受體激酶受體Smad 家族:R-Smads: 受體調(diào)節(jié) Smads（receptor-regulated Smads）; Co-Smads: 普通配體Smands; I-Smads: 抑制或抗 Smads （inhibitory or antagonistic Smads） Smad 結(jié)構(gòu)與功能CaMKII: Ca2+/鈣調(diào)素依賴型蛋白激酶 IISmad 結(jié)束信號TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子 ）路徑：TGF- 與一個 II 型受體結(jié)合，導(dǎo)致受體招募填補并將一型受體磷酸化。磷酸化 I 型受體招募填補并將 Smad2 或 Smad3 磷酸化。磷酸化的 Smad2

53、或 Smad3從受體分離并與 Smad4 寡聚化。Smad2/3-Smad4 寡聚體遷移到細(xì)胞核中，招募其他基因調(diào)控蛋白，并激活特定靶基因的轉(zhuǎn)錄。TGF- 與腫瘤：腫瘤中失去了 TGF- 誘導(dǎo)抑制突變受體腫瘤TGF-皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌TR眼癌、結(jié)直腸癌、惡性淋巴瘤Smad2, Smad4 結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌Smad7胰腺癌在腫瘤發(fā)生的早期，TGF- 作為腫瘤抑制劑的途徑：抑制上皮細(xì)胞增殖（90%的穩(wěn)定腫瘤起源于上皮細(xì)胞）TGF- 調(diào)控生長抑制途徑。在腫瘤發(fā)生的晚期，TGF- 作為腫瘤促進(jìn)劑的途徑：刺激細(xì)胞外基質(zhì)生成；增強血管新生；抑制細(xì)胞凋亡；抑制免疫系統(tǒng)；刺激上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epit

54、helial-mesenchymal transition ，EMT） ，當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)化為間質(zhì)顯型后，促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移。TGF- 在腫瘤微環(huán)境中的作用：CTGF：結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor）SNAIL,EMT（上皮到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，epithelial- to- mesenchymal transition）中的一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子TWIST, 在 EMT 體外實驗形態(tài)發(fā)育中發(fā)揮作用的一種螺旋-環(huán)繞-螺旋轉(zhuǎn)錄因子 TGF- 在腫瘤發(fā)展過展中的作用TGF- 既作用于腫瘤細(xì)胞也作用于其環(huán)境TGF- 抑制因子TGF- 激酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑在正常生理條件

55、下，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）家族的成員在許多器官系統(tǒng)中保持動態(tài)平衡。上皮、內(nèi)皮、神經(jīng)與造血細(xì)胞中對 TGF- 的抗增殖與凋亡反應(yīng)有效地限制了細(xì)胞系的生長。作為生長抑制劑，TGF- 的重要性在人類腫瘤中TGF- 信號組成的打斷得到證明。沒有突變以改變 TGF- 核心路徑的情況下，特定腫瘤產(chǎn)生對 TGF- 生長抑制作用的抵抗力。TGF- 誘導(dǎo)癌細(xì)胞上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)型（EMT） ，以及腫瘤前血管生成和抑制免疫發(fā)應(yīng)，這都會促進(jìn)腫瘤侵襲。通過提高組織特異性轉(zhuǎn)移基因表達(dá)，TGF- 成為腫瘤向特定位器官位點（如乳腺癌向骨）轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控因子。Wnt- 聯(lián)蛋白信號通路聯(lián)蛋白信號通路經(jīng)典 Wnt 信號通路Wnt

56、通路與腫瘤-聯(lián)蛋白靶基因Wnt- 聯(lián)蛋白在不同水平受控制：FrzB (卷曲相關(guān)蛋白 ，F(xiàn)rizzled-related proteins ), WIF-1(Wnt 抑制因子 1，Wnt-inhibitory factor-1),和爪蟾的 Cerberus: 分泌相關(guān)因子，結(jié)合到 Wnt 上以中和其效應(yīng)。Dkk (Dickkopf): 與 LRP 輔助受體結(jié)合，阻遏其與其它因子結(jié)合。Kremen: 另一種膜結(jié)合蛋白，與 Dkk 結(jié)合并誘導(dǎo) LRP 內(nèi)吞作用，從而中和 Wnt信號。Dapper 和 NKD 通過 Dvl 降解以抑制 Wnt。Diversin: 破壞性復(fù)合體且加速 -聯(lián)蛋白降解。TC

57、F 與輔抑制劑 Groucho 與 COOH 末端結(jié)合蛋白(CtBP)相結(jié)合。APC (Adenomatous Polyposis Coli, 腺瘤樣多發(fā)性息肉病 )腫瘤抑制基因結(jié)合 -聯(lián)蛋白、axin，pp2And，和微管行使結(jié)構(gòu)蛋白功能提高 -聯(lián)蛋白降解復(fù)合體親合力Familial adenomatous polyposis (家族性結(jié)腸腺瘤樣息肉病)絕大多數(shù)（95%）的結(jié)腸癌病例為偶發(fā)，但也有小部分與基因有關(guān)，并具有長期患病風(fēng)險。結(jié)腸的結(jié)構(gòu)隱窩的動態(tài)過程：在隱窩底部，干細(xì)胞不對稱分裂，生成一個干細(xì)胞和一個運輸細(xì)胞。運輸細(xì)胞可以在限定次數(shù)內(nèi)迅速進(jìn)行分裂，然后達(dá)到終末分化狀態(tài)。 完全分化的細(xì)

58、胞通過凋亡逐漸遠(yuǎn)離腔體表面。通過起始于腸腺隱窩內(nèi)一系列細(xì)胞增殖、遷移和分化，每隔 4-6 天，上皮會自我更新。 APC 促進(jìn)細(xì)胞從結(jié)腸隱窩離開超過 95%的結(jié)直腸癌起源于上皮表層沿著隱窩軸線為一層增殖層，每個細(xì)胞的行為取決于胞外的位置特異性信號和細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)水平。 Wnt 在結(jié)腸癌中發(fā)揮作用的模型結(jié)直腸癌往往沒有明顯跡象。如有以下問題請聯(lián)系醫(yī)生：大便帶有暗紅或鮮紅色血；腹瀉或便秘且不因改變飲食局部習(xí)慣而消退；下腹疼痛；沒有原因的體重下降；感覺疲勞或無力；大便比正常的狹窄且持續(xù)數(shù)天，這可能是由于直腸發(fā)生了腫瘤。如果存在患癌癥的危險，你可以用以下方法檢測：體檢時通過戴潤滑手套的手指插入直腸檢測有

59、無塊狀；潛血檢查糞便中有無血；乙狀直腸內(nèi)視鏡檢查，用一根細(xì)軟管插入直腸檢測結(jié)腸內(nèi)部情況；結(jié)腸鏡檢查，用一根細(xì)軟管伸入直腸檢測結(jié)腸內(nèi)部全部情況；活組織檢查，組織取樣進(jìn)行檢測；鋇灌腸，用鋇溶液與空氣灌入直腸并對結(jié)腸進(jìn)行 X 射線檢測；血檢，判斷血的流失與肝臟的工作情況。治療方法：外科手術(shù)除去腫瘤；放射療法停上腫瘤生長，往往用于實施科手術(shù)之后以除去殘存的腫瘤細(xì)胞；化學(xué)療法殺死癌細(xì)胞，這些藥物可以通過口服，肌肉或靜脈注射，或直接影響相關(guān)器官；免疫治療或稱生物制劑療法，也可用于減小其他癌癥治療手段的副作用。第第 5-2 章章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 主要內(nèi)容：1. NF-B signali

60、ng pathway 2. GPCRs signaling pathway 3. 針對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的腫瘤治療1. NF-B signaling pathway配體：TNF（tumor necrosis factor）超家族，TNF 啟動細(xì)胞外細(xì)胞凋亡途徑，也會激活經(jīng)典的 NF-B 途徑。NF-B 會促進(jìn)抗細(xì)胞凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制 TNF 凋亡信號。在惡性細(xì)胞中，NF-B 是腫瘤對炎癥反應(yīng)主要的反應(yīng)調(diào)節(jié)，其激活可促進(jìn)腫瘤生長及對死亡細(xì)胞因子（如 TRAIL，腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體）的抵抗。Caspase pathway: TNFTNFRTRADDFADDcaspase8 apop