天然生物活性有機(jī)化合物

1、第15章 天然生物活性有機(jī)化合物 本章重點(diǎn)介紹萜類化合物、生物堿、苷類、黃酮和異黃酮、木質(zhì)素及甾族化合物等天然生物活性有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、生物功效及其作用等?；钚杂袡C(jī)化合物是指具有較強(qiáng)生物活性的有機(jī)成分，一般包括生物堿、皂苷、黃酮、萜類、木質(zhì)素和甾族化合物等?；钚杂袡C(jī)化合物廣泛存在于動(dòng)植物中，包含了各類有機(jī)化學(xué)成分， 在生物體內(nèi)發(fā)揮著各種各樣的功效，在人類與疾病做斗爭(zhēng)及自身保健、提高生活質(zhì)量、延年益壽等方面越來(lái)越受到世界的矚目，尤其在治療心血管疾病、抗腫瘤、降糖、抗神經(jīng)抑郁、保肝降脂等各個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都發(fā)揮了重要的作用。學(xué)習(xí)本章以后，應(yīng)能回答以下問(wèn)題：1什么是活性有機(jī)化合物？2常見(jiàn)的活

2、性有機(jī)化合物有那些？3含氮有機(jī)化合物是否一定是生物堿？4苷類化合物的組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其性質(zhì)。5萜類化合物的基本結(jié)構(gòu)組成。6甾族化合物的藥物用途。7木質(zhì)素的組成及生物活性。151 萜類化合物萜類化合物(terpenoids)一般是指具有(C5H8)n通式以及其含氧和不同飽和程度的衍生物。萜類化合物可看作是異戊二烯或異戊烷以各種方式連接而成的一類天然化合物，廣泛存在于植物、昆蟲(chóng)及微生物中，是天然化合物中最多的一類。萜類化合物具有較強(qiáng)的生理活性，例如具有抗腫瘤活性的雷公藤內(nèi)酯（triptolide）、人參皂苷Rg3（ginsenoside Rg3）、鴨膽丁(bruceantin)等；抗瘧活性的青蒿素

3、（arteannuin）和鷹爪甲素（yingzhaosu A）;防治肝硬變、肝炎的葫蘆素B、E（cucurbitacin）;神經(jīng)系統(tǒng)作用的莽草毒素（anisatin）、馬桑毒素（ coriamyrtin）以及抑制血小板凝聚、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的芍藥苷（paeoniflorin）等。1511 萜類化合物的結(jié)構(gòu)及分類早在1887年Wallach 提出“異戊二烯規(guī)則”，認(rèn)為自然界存在的萜類化合物都是由異戊二烯衍變而來(lái)的，是異戊二烯的聚合體或是衍生物。因此，其結(jié)構(gòu)特征是： (C5H8)n ，其中 n=1，2，3。萜類化合物分類一般沿用經(jīng)驗(yàn)的“異戊二烯規(guī)則”進(jìn)行分類，即根據(jù)其構(gòu)成分子碳架的異戊二烯數(shù)目和碳環(huán)數(shù)

4、目進(jìn)行分類。將含有一個(gè)異戊二烯單位的萜類稱為半萜；含有2個(gè)異戊二烯單位的萜類稱為單萜；含有3個(gè)異戊二烯單位的萜類稱為倍半萜；含有4個(gè)異戊二烯單位的萜類稱為二萜；含有5個(gè)異戊二烯單位的萜類稱為二倍半萜；依此類推。同時(shí)再根據(jù)各萜類化合物分子中碳環(huán)的有無(wú)和數(shù)目多少，進(jìn)一步分為開(kāi)鏈萜（或無(wú)環(huán)萜）、單環(huán)萜、雙環(huán)萜、三環(huán)萜等。常見(jiàn)的有無(wú)環(huán)單萜，如月桂烷；單環(huán)單萜，如對(duì)-薄荷烷；單環(huán)倍半萜，如沒(méi)藥烷；單環(huán)二萜，如-樟二萜烯等。值得注意的是有一些屬于萜類化合物的碳架卻劃分不成異戊二烯的基本單元，如艾里木芬酮、土青木香酮等。另外需注意，雖然萜類化合物一般都由異戊二烯的單位構(gòu)成，但是科學(xué)試驗(yàn)表明異戊二烯并不是萜類

5、化合物的前提物質(zhì)。而萜類化合物的真正前體是由葡萄糖在酶的作用下形成乙?；o酶A，然后通過(guò)一系列分子間的縮合、還原、磷酸化、異構(gòu)化等化學(xué)反應(yīng)，從而產(chǎn)生焦磷酸異戊烯酯（IPP）和，-二甲基烯丙酯（DMAPP），二者是含有C5單位的“活性異戊二烯”是萜類成分在生物體形成的真正前體。1512 單萜溫習(xí)提示： 雙環(huán)化合物的命名方法。單萜類（monoterpenoids）化合物是指分子中含有兩個(gè)異戊二烯單位的萜烯及其衍生物。廣泛存在于高等植物的分泌組織（腺體、樹(shù)脂道等）中，多數(shù)是揮發(fā)油中沸點(diǎn)較低（140180）部分的主要組成成分，它們的含氧衍生物沸點(diǎn)較高（約200230），多數(shù)具有較強(qiáng)的香氣和生理活性，是

6、醫(yī)藥和化妝品工業(yè)的重要原料。單萜類化合物根據(jù)分子中碳環(huán)的數(shù)目分為開(kāi)鏈單萜、單環(huán)單萜、雙環(huán)單萜。1無(wú)環(huán)單萜 無(wú)環(huán)單萜又稱鏈狀單萜，其結(jié)構(gòu)類型不多，常見(jiàn)的有月桂烷型、薰衣草烷型和艾蒿烷型三種：檸檬醛在乙醇鈉的作用下可以與丙酮發(fā)生縮合反應(yīng)，其縮合產(chǎn)物經(jīng)環(huán)合后得紫羅蘭酮（ ionone）。紫羅蘭酮是一種名貴的人造紫羅蘭香料。其中-紫羅蘭酮具有馥郁的香氣，用于配置高級(jí)香料，-紫羅蘭酮可用作合成維生素A的原料。2單環(huán)單萜和雙環(huán)單萜 單環(huán)單萜是由鏈狀單萜環(huán)合衍變而來(lái)的。環(huán)合的方式不同產(chǎn)生不同的結(jié)構(gòu)類型。常見(jiàn)的有對(duì)-薄荷型、環(huán)香葉型和卓酚酮型：對(duì)-檸檬烷型的代表化合物有檸檬烯、-松油烯、薄荷酮及桉油精等。檸檬

7、烯為具有檸檬香味的無(wú)色液體，在水中不溶，在乙醇中可以任意混合。能與HCl及HBr的無(wú)水物可形成一鹵化物，與HCl及HBr的水溶液則形成二鹵化物。薄荷酮（menthone）常與薄荷醇共存于薄荷油中，二者都具有濃郁的薄荷香氣，廣泛用于醫(yī)藥和食品工業(yè)。桉油精(cineole)是桉葉油的主要成分，約含70.0%，它具有解熱消炎作用和較強(qiáng)的抗菌防腐能力。雙環(huán)單萜是分子中含有雙環(huán)的單萜，組成它們的碳架在15種以上，常見(jiàn)的有6種，其中4種可看成是由薄荷烷在不同位置之間進(jìn)一步環(huán)合而成的。另外兩種結(jié)構(gòu)類型是異莰烷型和葑烷型：雙環(huán)單萜在一定條件下能發(fā)生分子重排，產(chǎn)生更多種結(jié)構(gòu)類型的化合物。派烷型衍生物以蒎烯（pi

8、nene）為代表，是松節(jié)油的主要成分，有-蒎烯、-蒎烯和-蒎烯等。其中有-蒎烯含量約70%，是合成樟腦和龍腦的重要原料。-蒎烯 -蒎烯 -蒎烯莰烷衍生物多以含氧衍生物形式存在，例如樟腦和龍腦。樟腦（camphor）主要存在于樟樹(shù)的揮發(fā)油中，我國(guó)產(chǎn)的天然樟腦占世界第一位。樟腦在醫(yī)藥上主要做刺激劑和強(qiáng)心劑，其強(qiáng)心作用是由于在人體內(nèi)被氧化成-氧化樟腦和對(duì)-氧化樟腦而導(dǎo)致的。樟腦 -氧化樟腦 對(duì)-氧化樟腦龍腦（ borneol）俗稱冰片，又稱樟醇，是樟腦的還原產(chǎn)物。有發(fā)汗、祛痰、興奮、鎮(zhèn)痙和防腐作用，還有顯著的抗氧功能。此外，它還是香料工業(yè)的重要原料。樟腦 冰片1513 二萜和三萜二萜類（diterp

9、enes）化合物可以看成是由4分子異戊二烯聚合而成的衍生物，因其分子量較大，揮發(fā)性較差。二萜化合物多以樹(shù)脂、內(nèi)酯或苷（詳見(jiàn)第16章1613）的形式存在于自然界。二萜化合物的結(jié)構(gòu)類型有鏈狀二萜、單環(huán)二萜、雙環(huán)二萜、三環(huán)二萜和四環(huán)二萜，其重要的代表結(jié)構(gòu)及化合物有：?jiǎn)苇h(huán)二萜 雙環(huán)二萜 三環(huán)二萜 四環(huán)二萜（半日烷） （松香烷） （貝殼杉烷）植物醇（phytol）是廣泛存在于葉綠素的組成成分，也是維生素E和K1的合成原料；丹參酮類化合物是活血化瘀中藥丹參根中分到的二萜醌類成分，有丹參酮（tanshinone ）、丹參酮A（tanshinoneA ）等20多種脂溶性有效成分，其中丹參酮A的磺化產(chǎn)物丹參酮A

10、磺酸鈉，能溶于水，經(jīng)臨床試用，證明治療心絞痛效果顯著，副作用小，為一治療冠心病的新藥。三萜類（triterpenes）化合物一般視為六分子異戊二烯聚合而成，也有少數(shù)三萜化合物分子中的碳原子多于或少于30個(gè)。三萜是萜類化合物中最多的一類，多以游離狀態(tài)或成苷、成酯的形式存在于自然界。目前已發(fā)現(xiàn)的三萜化合物，除個(gè)別是無(wú)環(huán)和三環(huán)三萜外，主要是四環(huán)三萜和五環(huán)三萜。2，3-環(huán)氧角鯊烯（squalene-2,3-epoxide）是角鯊烯轉(zhuǎn)變?yōu)槿h(huán)、四環(huán)和五環(huán)三萜的重要生源中間體。在環(huán)化酶或弱酸介質(zhì)中很容易被環(huán)化成四環(huán)三萜化合物羊毛甾醇（lanosterol）：四環(huán)三萜除羊毛脂甾烷（lanostane）型外，

11、還有達(dá)瑪烷（dammarane） 型、奧克梯?。?ocotillol）型等。 從人參、西洋參中得到的具有抗癌活性的人參皂苷Rg3、 Rh2（ginsenoside Rg3、 Rh2 ）屬于達(dá)瑪烷型皂苷，西洋參中的代表成分偽人參皂苷F11（pseudo ginsenoside F11）為奧克梯隆型。五環(huán)三萜有齊墩果烷（oleanane）型、烏蘇烷（ursane）型、羽扇豆烷（lupane）型、木栓烷（friedeiane）型、羊齒烷(fernane)型、何帕烷（hopane）型等，是常見(jiàn)的中草藥中活性成分。152 甾類化合物甾類化合物（steroid）分子中含有一個(gè)環(huán)戊烷并氫化菲的骨架，4個(gè)環(huán)用

12、A、B、C和D表示，廣泛存在與動(dòng)植物組織內(nèi)，并在動(dòng)植物生命活動(dòng)中起著十分重要的作用?！扮蕖弊挚赡軄?lái)源于將A、B、C和D的4個(gè)環(huán)看作是“田”字，把R1、R2和R3的三個(gè)基團(tuán)當(dāng)作“”而得名。1521 甾族化合物的結(jié)構(gòu)溫習(xí)提示：環(huán)己烷及十氫萘的構(gòu)象。在自然界中，甾類化合物分子中的A、B、C、D 4個(gè)環(huán)只有兩種稠合方式，一種是A、B順式稠合，B、C及C、D是反式稠合；另一種是A、B是反式稠合，B、C及C、D仍是反式稠合。前者稱-構(gòu)型，后者稱為-構(gòu)型。A/B（反）、B/C（反）、C/D（反） A/B（順）、B/C（反）、C/D（反）-構(gòu)型 -構(gòu)型-構(gòu)型中，C5上H與C10位上的-CH3在環(huán)平面異側(cè)，又稱

13、5系，-構(gòu)型中C5上H與C10位上的-CH3在環(huán)平面同側(cè)，又稱5系。環(huán)上的氫被其他原子或基團(tuán)取代，取代基若與C5、C10角甲基在同側(cè)稱為型取代基，異側(cè)稱為型取代基。根據(jù)甾類化合物的存在和化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為甾醇、膽甾酸、甾類激素等。問(wèn)題15- 1請(qǐng)畫(huà)出-構(gòu)型和-構(gòu)型甾類化合物的構(gòu)象式。1522 甾醇甾醇（sterol）常以游離狀態(tài)或以酯或以苷的形式廣泛存在于動(dòng)物和植物的體內(nèi)。甾醇可依照來(lái)源分為動(dòng)物甾醇及植物甾醇兩大類。天然的甾醇在C3上有一個(gè)羥基，并且絕大多數(shù)都是構(gòu)型。甾醇又稱為固醇。膽固醇（cholesterol）是一種動(dòng)物甾醇，最初是在膽結(jié)石中發(fā)現(xiàn)的一種固體醇，所以稱為膽固醇。膽固醇分子結(jié)構(gòu)特

14、點(diǎn)是：C3上有一個(gè)羥基，C5與C6之間有一個(gè)碳碳雙健，C17連著一個(gè)8碳原子的烷基側(cè)鏈。膽固醇的結(jié)構(gòu)式如下：膽固醇是一種無(wú)色或略帶黃色的結(jié)晶，熔點(diǎn)148.5，難溶于水，易溶于熱乙醇、乙醚和氯仿等有機(jī)溶劑。膽固醇分子中C5C6之間有一個(gè)碳碳雙鍵，它可以和一分子溴或溴化氫發(fā)生加成反應(yīng)，也可以催化加氫生成二氫膽固醇。膽固醇分子中的羥基可酰化后形成酯，也可與糖的半縮醛羥基生成苷。將少量膽固醇溶于醋酸酐中，再滴加少量濃硫酸，即呈現(xiàn)紅-紫-褐-綠色的顏色變化，此反應(yīng)稱為L(zhǎng)iberman-Burchartd反應(yīng)，常用于定性檢驗(yàn)甾族化合物。膽固醇大多以脂肪酸酯的形式存在于動(dòng)物體內(nèi)，而常以糖苷的形式存在于植物體

15、內(nèi)。膽固醇廣泛分布于動(dòng)物所有細(xì)胞中，它是細(xì)胞膜脂質(zhì)中的重要組分，生物膜的流動(dòng)性和通透性與它有著密切關(guān)系，同時(shí)它還是生物合成膽甾酸和甾體激素等的前體，它在體內(nèi)起著重要作用。但是膽固醇攝取過(guò)多或代謝發(fā)生障礙時(shí)，膽固醇就會(huì)從血清中沉積在動(dòng)脈血管壁上，導(dǎo)致冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化癥；過(guò)飽和膽固醇從膽汁中析出沉淀則是形成膽固醇系結(jié)石的基礎(chǔ)。然而近期有學(xué)者認(rèn)為，體內(nèi)長(zhǎng)期膽固醇偏低會(huì)誘發(fā)癌癥。所以，即要給機(jī)體提供足夠的膽固醇來(lái)維持機(jī)體的正常生理功能，又要防止膽固醇過(guò)量或過(guò)少所造成的不良影響，這些是現(xiàn)代人類健康生活所應(yīng)解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol）是動(dòng)物甾醇，與膽固醇在

16、結(jié)構(gòu)上的差異是C7與C8之間多了一個(gè)碳碳雙鍵。7-脫氫膽甾醇 維生素D3在腸粘膜細(xì)胞內(nèi)，膽固醇經(jīng)酶催化氧化成7-脫氫膽固醇后，經(jīng)血液循環(huán)輸送到皮膚組織中，若再經(jīng)紫外線照射，7-脫氫膽固醇的B環(huán)開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)變成為維生素D3。因此常作日光浴是獲得維生素D3的最簡(jiǎn)易方法。麥角甾醇（ergosterol）是一種植物固醇，存在于酵母和一些植物中，分子式為C28H44O。麥角甾醇分子結(jié)構(gòu)中，比7-脫氫膽固醇在C24上多了一個(gè)甲基，在C22和C23之間多一個(gè)碳碳雙鍵。麥角甾醇經(jīng)紫外線照射后，最后B環(huán)開(kāi)環(huán)生成維生素D2。 麥角甾醇 維生素D2維生素D是一類抗佝僂病維生素的總稱。目前己知至少有10種維生素D，它們都是

17、甾醇的衍生物，其中活性較高的是維生素D2和維生素D3。維生素D的主要生理功能是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)骨骼正常發(fā)育。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，兒童可患佝僂病，成人引起軟骨癥。1523 膽甾酸膽酸（cholic acid ） 、脫氧膽酸（deoxycholic acid）、鵝脫氧膽酸和石膽酸等存在于動(dòng)物膽汁中，它們都屬于5-系甾族化合物，并且分子結(jié)構(gòu)中含有羧基，故總稱它們?yōu)槟戠匏?。膽甾酸在人體內(nèi)可以以膽固醇為原料直接生物合成。至今發(fā)現(xiàn)的膽甾酸己有100多種，其中人體內(nèi)重要的是膽酸和脫氧膽酸。 膽酸 脫氧膽酸膽甾酸在膽汁中分別與甘氨酸（NH2CH2COOH）和?；撬幔℉2NCH2CH2SO3H）通過(guò)酰胺鍵結(jié)合

18、，形成各種結(jié)合膽甾酸，這些結(jié)合膽甾酸總稱為膽汁酸（blie acid）。例如膽酸與甘氨酸或?；撬岱謩e生成甘氨膽酸（glycocholic acid）和牛磺膽酸(taurocholic acid)。在膽汁中，大部分膽汁酸均以鈉鹽或鉀鹽形式存在，稱為膽汁酸鹽（簡(jiǎn)稱膽鹽，bile salt）。膽汁酸鹽分子內(nèi)部即含有親水性的羥基和羧基（或磺酸基），又含有疏水性的甾環(huán)，這種分子結(jié)構(gòu)能夠降低油/水兩相之間的表面張力，具有乳化劑的作用。膽汁酸的生理功能是使脂肪及膽固醇酯等疏水的脂質(zhì)乳化成細(xì)小微團(tuán)，增加消化酶對(duì)脂質(zhì)的接觸面積，以便機(jī)體對(duì)脂類的消化與吸收，其次抑制膽汁中膽固醇的析出。1524 甾體激素激素（ho

19、rmone）是由內(nèi)分泌腺及具有內(nèi)分泌功能的一些組織所產(chǎn)生的，并具有調(diào)節(jié)各種物質(zhì)代謝或生理功能的微量化學(xué)信息分子。己發(fā)現(xiàn)人和動(dòng)物的激素有幾十種，它們按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩大類。一類是含氮激素，另一類是甾族激素。甾族激素根據(jù)來(lái)源又分為腎上腺皮質(zhì)素和性激素兩類。 腎上腺皮質(zhì)素（adrenal cortical hormone）是腎上腺皮質(zhì)分泌的激素，它分泌的激素種類很多，按照它們的生理功能可分為兩類：一類是主要影響糖、蛋白質(zhì)與脂質(zhì)代謝的糖代謝皮質(zhì)激素（glucocorticoid），另一類是主要影響組織中電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和水的分布的鹽代謝皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）。這兩類皮質(zhì)激素均是2

20、1-碳甾族化合物，結(jié)構(gòu)上的共同特點(diǎn)是：C3上有酮基，C4和C5之間有一個(gè)碳碳雙鍵，C17上連有一個(gè)2-羥基乙?；?。主要皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：糖代謝皮質(zhì)激素有皮質(zhì)酮（corticosterone）、可的松（cortisone ）、氫化可的松（hydrocortisone）等；鹽代謝皮質(zhì)素如醛固酮（aldosterone）等。早在1855年，Addison醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)的重要性，腎上腺皮質(zhì)分泌的激素減少，會(huì)導(dǎo)致人體極度虛弱，貧血、惡心，低血壓、低血糖，皮膚呈青銅色，這些癥狀臨床上稱Addison病。糖皮質(zhì)激素是一種具有重要生理和藥理作用的甾族激素，在臨床治療中占有相當(dāng)重要的地位，例如，氫

21、化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松等都是較好的抗炎、抗過(guò)敏藥物。 性激素（sex hormone）是性腺（睪丸、卵巢、黃體）所分泌的甾族激素，它們具有促進(jìn)動(dòng)物發(fā)育、生長(zhǎng)及維持性特征的生理功能。性激素分為雄性和雌性激素兩類。雄性激素（male hormone ）：最早獲得天然雄性激素純品的人是德國(guó)生物化學(xué)家Butenandt，1931年從15000 L男性尿中分離得到15mg結(jié)晶雄酮。1935年從公牛睪丸中分離出睪丸酮（1939年因發(fā)現(xiàn)并提純出多種性激素而獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)）。天然雄性激素經(jīng)結(jié)構(gòu)分析為19-碳甾族化合物，C17位上無(wú)碳側(cè)鏈，而連有羥基或酮基。重要的雄性激素有睪丸酮（testosterone）

22、、雄酮（androsterone）和雄烯二酮，其中睪丸酮的活性最大。從構(gòu)效關(guān)系分析，3-酮和3-OH的引入能增加雄性激素活性，17-OH是雄性激素所必需的基團(tuán)，沒(méi)有一種基團(tuán)能達(dá)到17-OH的效果，17-OH無(wú)活性。雄性激素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、抑制蛋白質(zhì)代謝的同化作用，能使雄性變得肌肉發(fā)達(dá)，骨骼粗壯。雌性激素主要由卵巢分泌，它包含雌激素和孕激素兩類。1雌激素（estrogen ） 分泌雌激素的主要場(chǎng)所是在成熟的卵泡中。雌激素是引起哺乳動(dòng)物動(dòng)情的物質(zhì)，并能促進(jìn)雌性生殖器官的發(fā)育和維持雌性第二性征。20世紀(jì)30年代早期先后從孕婦尿中分離得到雌酮（estrone ）和雌三酮，從卵巢分離得到雌三醇（e

23、striol）。雌酮和雌二醇（estradiol ）系卵泡分泌的原始雌激素，兩者在體內(nèi)可以相互轉(zhuǎn)變，再生物氧化形成雌三醇。三者雌激素的生物活性由強(qiáng)至弱的排序是：雌二醇>雌酮>雌三醇。天然雌激素屬于18-碳甾族化合物，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：A環(huán)為苯環(huán)，C10上沒(méi)有甲基，C3有一個(gè)酚羥基，故有酸性，C17位為酮基或羥基。構(gòu)效關(guān)系表明，酚環(huán)和C17位氧的存在是生物活性所必需的。雌激素在臨床上的主要用途是治療絕經(jīng)癥狀和骨質(zhì)疏松，最廣的用途是生育控制。人工合成的炔雌醇（ethinyl estradiol ）為口服高效、長(zhǎng)效的雌激素，活性比雌二醇高78倍。臨床上用于月經(jīng)紊亂、子宮發(fā)育不全、前列腺癌等治療

24、。炔雌醇對(duì)排卵有抑制作用，可用作口服避孕藥。2孕激素（progestogen ）主要從排卵后的破裂卵泡組織形成的黃體中分得，它們的主要生理作用是保證受精著床，維持妊娠。首次獲得的20mg純品天然黃體酮（progesterone ） 是從2萬(wàn)頭母豬的卵巢中分離提取出來(lái)的。重要的天然孕激素是黃體酮，它屬于24-碳甾族化合物，C3為酮基，C4與C5之間有碳碳雙鍵，C17位上有一個(gè)-乙?；?。黃體酮構(gòu)效關(guān)系表明：17位引入羥基，孕激素活性下降，但羥基成酯則作用增強(qiáng)。在C6位引入碳碳雙鍵和甲基或氯原子都使活性增強(qiáng)。因此制藥工業(yè)上，以黃體酮為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，先后合成了一系列具有孕激素活性的黃體

25、酮衍生物。孕激素臨床上用于治療痛經(jīng)、功能性子宮出血和閉經(jīng)。另一主要用途是與雌激素聯(lián)用作為避孕藥。黃體酮 炔雌醇值得注意的是，美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部（HHS）2002年12月報(bào)道了一組控制性別特征和生長(zhǎng)特征的相關(guān)甾體雌激素，可增加子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)。153 苷類提示溫習(xí)：糖的結(jié)構(gòu)式。 苷類（ glycosides）又稱配糖體（詳見(jiàn)第16章），是由糖和非糖物質(zhì)結(jié)合而成的一類化學(xué)成分。在植物體內(nèi)苷類分布非常廣泛，近年來(lái)不斷發(fā)現(xiàn)新的苷類化合物。由于苷類種類繁多，結(jié)構(gòu)不一，其生理活性也多種多樣，在心血管、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及抗菌消炎，增強(qiáng)肌體免疫功能、抗腫瘤等方面都具有不同的活性。153

26、1 苷的結(jié)構(gòu)苷是由糖或糖的衍生物如糖醛酸、氨基糖等與非糖物質(zhì)通過(guò)糖的端基碳原子連接而成的化合物，其中非糖部分稱為苷元或配基（aglycone）,糖端基糖與苷原子之間的鍵稱為苷鍵。在苷的生成過(guò)程中，糖端基碳上的羥基通常與苷元分子中的羥基、羧基、氨基、巰基或活波氫原子等不同基團(tuán)縮合脫水，因而在苷的分子中，苷鍵部分常含氧、氮、硫、碳等不同原子，稱為苷（鍵）原子（詳見(jiàn)第16章16 44）。苷元結(jié)構(gòu)包羅萬(wàn)象，結(jié)構(gòu)類型差別很大，這也是苷種類繁多的主要內(nèi)因。苷鍵原子由氧原子組成的氧苷是最常見(jiàn)的苷類，其苷元多具有酚羥基或醇羥基，常見(jiàn)的如苯環(huán)或芳稠環(huán)、苯并吡喃（酮）、內(nèi)酯、萜類、甾體、生物堿、木質(zhì)素等均可作為苷

27、元。 組成苷的糖有單糖、雙糖、三糖及四糖及其衍生物。尤以單糖、二糖為多，其中常見(jiàn)的是己碳糖如D-葡萄糖等。1532 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷（cardiac glycoside）是由強(qiáng)心苷元(cardiac aglycone)與糖類縮合所產(chǎn)生的一類苷，大多數(shù)具有強(qiáng)心作用，故稱強(qiáng)心苷。強(qiáng)心苷的苷元含有甾核，屬于甾類化合物，甾核4個(gè)環(huán)的稠合方式與甾醇類化合物有所不同。天然強(qiáng)心苷苷元的A/B環(huán)多數(shù)為順式，少數(shù)為反式，B/C環(huán)皆為反式，C/D環(huán)皆為順式；C3和C14位上均連有-OH，C10和C13位上分別連有一個(gè)側(cè)鏈，C10位上多數(shù)為-CH3，少數(shù)為-CHO、-COOH，C13位上皆為-CH3；最重要的是C17位

28、上連接不飽和內(nèi)酯環(huán)，多數(shù)強(qiáng)心苷元含有五元內(nèi)酯環(huán)，稱為甲型強(qiáng)心苷元，其母核稱為強(qiáng)心甾（cardeolide），如羊毛黃毒強(qiáng)心苷元；少數(shù)含有六元內(nèi)酯環(huán)，稱為乙型強(qiáng)心苷元，其母核稱為海蔥甾（scillaolide）或蟾蜍甾（bufanolide），如海蔥苷元。例如毛地黃毒苷元（digifoxigenin）為甲型強(qiáng)心苷元，海蔥苷元(scillarenin)為乙型苷元。強(qiáng)心苷的種類很多，例如從毛花毛地黃（digitalis lanata）葉中分離出的5個(gè)強(qiáng)心苷。毛花毛地黃苷A-E5種強(qiáng)心苷分別稱為毛花毛地黃苷（lanatoside）A、B、C、D和E。它們苷元的碳架都相同，只是在C12和C16上結(jié)合的原

29、子或基團(tuán)不同。分子中毛地黃毒糖和乙酰毛地黃毒糖結(jié)構(gòu)分別為：毛花毛地黃苷A、B、C、D、E分別通過(guò)去乙?；磻?yīng)，即得到去乙?；攸S苷A、B、C、D和E。其中毛花毛地黃苷C一般稱為西地蘭（desianoside），由于它比毛花毛地黃苷C少一個(gè)乙?；?，故有較強(qiáng)的水溶性，適于注射用，毒性小，比較安全，是一種常用的速效強(qiáng)心藥。 1533 皂苷皂苷（saponins）包括三萜皂苷和甾體皂苷，因這類化合物的水溶液在振搖時(shí)產(chǎn)生似肥皂樣的持久泡沫而得名。三萜皂苷是由三萜苷元與糖及其衍生物脫水而成的苷類化合物。按皂苷元的基本骨架可以分為兩大類：五環(huán)三萜類皂苷和四環(huán)三萜類皂苷。五環(huán)三萜類皂苷又可分為（1）-香

30、樹(shù)脂醇型，（2）-香樹(shù)脂醇型，（3）羽扇豆烷型（lupane type）等；四環(huán)三萜類皂苷又可分為（1）羊毛脂甾烷型（lanostane type），（2）達(dá)瑪烷型（dammarane type），（3）葫蘆烷型(cucurbitane type)等。五環(huán)三萜皂苷元的A/B、B/C、C/D環(huán)均為反式，D/E環(huán)除羽扇豆烷型外均為順式。五環(huán)三萜主要區(qū)別在E環(huán)上。-香樹(shù)脂醇型C30、C29甲基同在C20位上，而-香樹(shù)脂醇型C30、C29甲基分別處在C20、C19位上；羽扇豆烷型 的E環(huán)為五元環(huán)，在C19位上有一不飽和的丙烯基側(cè)鏈。五環(huán)三萜苷元大多數(shù)具有C3-OH，在C28或C24位常有羧基存在，此外

31、在C2、C6、C7、C11、C12、C20、C25、C26和C27常有-OH取代。例如-香樹(shù)脂醇、-香樹(shù)脂醇和羽扇豆醇等。四環(huán)三萜不如五環(huán)三萜分布廣泛，基本骨架為環(huán)戊烷并多氫菲的四環(huán)甾核，在甾核有三個(gè)甲基。A/B、B/C、C/D環(huán)均為反式。羊毛脂甾烷型在C10、C13有兩個(gè)-甲基，在C14有一個(gè)-甲基；達(dá)瑪烷型在C8、C10位有兩個(gè)-甲基，在在C14有一個(gè)-甲基；葫蘆烷型在C5、C6間有雙鍵、C8位有-H，C9位有-甲基和C10位有-H。甾體皂苷的苷元由27個(gè)碳原子組成的甾體衍生物，是植物中一類重要的生物活性物質(zhì)。迄今為止，從植物中分離得到約400中甾體皂苷。甾體皂苷基本碳架分為螺環(huán)型（spi

32、rostanes）、開(kāi)環(huán)型（furostanes）及其他類型。螺環(huán)型主要有螺旋甾烷（spirostane）或其異構(gòu)體異螺旋甾烷（isospirostane）。螺旋甾烷植物界存在的甾體皂苷苷元，具有與天然甾醇相似的甾核構(gòu)型，A/B環(huán)為反式（5）或順式（5）；B/C和C/D均為反式有時(shí)在C5-C6之間具C=C。當(dāng)C25的絕對(duì)構(gòu)型為S型時(shí)，稱為螺旋甾烷；C25的絕對(duì)構(gòu)型為R型時(shí)，稱為異螺旋甾烷。一般來(lái)說(shuō)，25R型衍生物比25S型穩(wěn)定。薯蕷皂苷（dioscin）是中草藥薯蕷（有名穿山龍）中含有的皂苷，其苷元為異螺旋甾烷。甾體皂苷分子結(jié)構(gòu)中不含羧基，呈中性，故甾體皂苷又稱中性皂苷。薯蕷皂苷元是合成激素藥

33、物和避孕藥的重要原料。同時(shí)還可用于治療冠心病心絞痛等。1534 苷類的理化性質(zhì)苷類通常是固體，其中糖基少的苷可成結(jié)晶，而糖多的苷呈無(wú)定形粉末狀，僅少數(shù)為晶體，皂苷元大多有完好的結(jié)晶。皂苷因其糖上含有多羥基極性較大，易溶于水、含水丁醇、乙酸乙酯、熱甲醇和乙醇，難溶于丙酮、乙醚。另外皂苷有助溶性，可促進(jìn)其他成分在水中的溶解。一般三萜皂苷具有發(fā)泡性，其水溶液震蕩可產(chǎn)生持久性泡沫。皂苷易發(fā)生水解反應(yīng)形成次級(jí)苷、苷元和糖。154 生物堿溫習(xí)提示：含氮雜環(huán)化合物。生物堿（alkaloid）是指生物體內(nèi)除去必須的含氮化合物，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)和B族維生素外一類含氮的有機(jī)堿性化合物。生物堿大多存在于植物中

34、，故又稱植物堿。生物堿的分子結(jié)構(gòu)多屬于仲胺、叔胺或季銨類，少數(shù)為伯胺類，常含有含氮雜環(huán)。大多數(shù)生物堿具有結(jié)晶性，也有無(wú)結(jié)晶形（如山豆根堿等），還有少數(shù)生物堿，如煙堿等生物堿，在常溫下呈液體狀態(tài)，并有揮發(fā)性，能在常溫下隨水蒸汽蒸餾出來(lái)而不被破壞。生物堿多數(shù)味苦無(wú)色，但有少數(shù)例外，如小蘗堿和一葉萩堿為黃色。多數(shù)生物堿具有旋光性。1541 生物堿的特征 大多數(shù)生物堿由于分子結(jié)構(gòu)中都含有氮原子，而氮原子有一孤電子對(duì)，能與質(zhì)子結(jié)合生成鹽，所以呈堿性。生物堿的分子結(jié)構(gòu)不同，堿性強(qiáng)弱也不一樣。游離生物堿極性較小，一般不溶于水或難溶于水，能溶于氯仿、乙醚、酒精、丙酮等有機(jī)溶劑中，亦能溶于稀酸溶液并生成鹽。生物

35、堿的鹽類極性大，大多易溶于水及醇，難溶或不溶于苯、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑中。其溶解性能與游離生物堿恰好相反。生物堿鹽遇堿仍可變?yōu)椴蝗苡谒纳飰A。生物堿的溶解度性質(zhì)十分重要，在提取分離、精制生物堿時(shí)，一般都應(yīng)用這些性質(zhì)。即樣品在酸性條件下，用水提??；再調(diào)節(jié)至堿性條件下，用有機(jī)溶劑提取。生物堿遇一些試劑能發(fā)生沉淀，或產(chǎn)生不同的顏色，可利用這些試劑來(lái)檢出生物堿的存在。但由于易受雜質(zhì)的干擾，一般用提純的生物堿反應(yīng)才較靈敏、準(zhǔn)確。常用的沉淀劑有碘化鉍鉀（BiI3·KI）、碘碘化鉀、苦味酸等。1542 芳香族生物堿麻黃堿又稱麻黃素（ ephedrin）系左旋麻黃堿，它與右旋的偽麻黃堿互為對(duì)映異構(gòu)

36、體，中藥麻黃植物中含有較多的是（-）-麻黃堿和（+）-偽麻黃堿兩種。麻黃堿和偽麻黃堿都是芳香族仲胺類生物堿，與一般生物堿沉淀劑不易發(fā)生沉淀。在臨床上，常用鹽酸麻黃堿治療支氣管哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、鼻粘膜腫脹以及低血壓等病癥。鹽酸麻黃堿對(duì)中樞神經(jīng)有興奮作用，也有散瞳作用。脫氧麻黃堿有稱“冰毒”，是一種毒品，詳見(jiàn)第15章15.5。 （-）-麻黃堿 （+）-偽麻黃堿問(wèn)題15-2 麻黃堿理論上應(yīng)有幾個(gè)對(duì)映異構(gòu)體？1543 四氫吡咯和六氫吡啶環(huán)系生物堿莨菪堿是由莨菪醇和莨菪酸所形成的酯。其中莨菪醇可看作為由四氫吡咯和六氫吡啶兩個(gè)雜環(huán)并合形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。莨菪堿呈左旋性，由于結(jié)構(gòu)中莨菪酸部分的手性碳原子處于官能

37、團(tuán)羰基的-位，容易發(fā)生互變異構(gòu)，因此，莨菪堿在堿性條件下或受熱時(shí)易外消旋化，形成外消旋的莨菪堿，即阿托品。臨床上用阿托品做抗膽堿藥，能抑制汗腺、唾液、淚腺、胃液等多種腺體的分泌，并能擴(kuò)散瞳孔。用于平滑肌痙攣、胃和十二指腸潰瘍病，也可做有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的解毒劑。1544 吲哚環(huán)系生物堿長(zhǎng)春新堿（vincristine）為片狀結(jié)晶，存在于夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中的一種生物堿，屬于吲哚類生物堿。結(jié)構(gòu)式如下：試驗(yàn)證明：長(zhǎng)春新堿對(duì)幾種白血病、骨髓病、骨肉瘤均有效，毒性較低，臨床上用于治療急性白血病。1545 喹啉和異喹啉環(huán)系生物堿 小蘗堿（berberine）又稱黃連素，屬于異喹啉類生物堿。存在于黃連、黃柏等

38、小蘗屬植物中。游離的小蘗堿主要以季胺堿的形式存在。小蘗堿為黃色結(jié)晶，味苦。能溶于水，難溶于有機(jī)溶劑中。小蘗堿為廣譜抗菌劑，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌及陰性細(xì)菌有抑制作用。同時(shí)有溫和的鎮(zhèn)靜、降壓和健胃作用，臨床上用于治療痢疾、胃腸炎等癥。罌粟是一種一年生或兩年生的草本植物，其帶籽的蒴果含有一種漿液，在空氣中干燥后形成棕黑色粘性團(tuán)塊，這就是中藥阿片（opium），舊稱鴉片。阿片中含20種以上的生物堿，其中最重要的是嗎啡（morphine）、可待因（codeine）和罌粟堿（papareine）等，屬于異喹啉或還原型異喹啉類生物堿。前兩者在臨床上應(yīng)用較多。嗎啡及其重要衍生物一般具有以下結(jié)構(gòu)通式。嗎啡是阿片

39、中最重要、含量最多的有效成分。其純品為無(wú)色六面短棱錐狀結(jié)晶，味苦，難溶于水、醚、氯仿等，較易溶于熱戊醇及氯仿與醇的混合溶劑。因分子結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有叔氮原子和酚羥基，為兩性化合物。臨床用藥一般為嗎啡的鹽酸鹽及其制劑。它是強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛藥物，能持續(xù)6小時(shí)，也能鎮(zhèn)咳，但容易成癮，一般只為解除晚期癌癥病人的痛苦而使用。正常的大手術(shù)病人在三天內(nèi)用小劑量止痛?？纱?yàn)闊o(wú)色斜方錐狀結(jié)晶、味苦、無(wú)臭。微溶于水，溶于沸水、乙醇等。它的結(jié)構(gòu)中已不具有酚羥基，故不具兩性。臨床應(yīng)用的制劑一般是其磷酸鹽，主要作為鎮(zhèn)咳劑。其鎮(zhèn)痛作用較小，強(qiáng)度為嗎啡的1/4，成癮傾向也較小。海洛因（heroin）純品為白色柱狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，

40、光照或久置易變?yōu)榈攸S色。難溶于水，易溶于氯仿、苯和熱醇。海洛因即二乙酰嗎啡，不存在于自然界，其成癮性為嗎啡的3-5倍，它從不作為藥用，是對(duì)人類危害最大的毒品之一。155 木質(zhì)素溫習(xí)提示：苯的結(jié)構(gòu)及其性質(zhì)。木質(zhì)素（ lingnan）是一類由基本結(jié)構(gòu)為苯丙素（C6-C3）所組成的多合物。大多數(shù)木質(zhì)素是游離狀態(tài)，也有一些與糖結(jié)合成苷類。因其從植物的木質(zhì)部和樹(shù)脂中發(fā)現(xiàn)較早，并且分布較多，故而得名木質(zhì)素。木質(zhì)素的生物活性主要有抗腫瘤、抗病毒作用（如前胡脂素，stegnanol等）、保肝作用（如五味子素C，wuweizisu C等），另外還具有降壓作用和中樞抑制作用等。1551木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)類型及分類木質(zhì)

41、素分為木質(zhì)素和新木質(zhì)素。木質(zhì)素是指由兩個(gè)苯丙烯組成的衍生物，通過(guò)8位碳相連而成，其連接方式有四種，按其基本結(jié)構(gòu)碳原子的排列分為9種類型。Ar-C3結(jié)構(gòu)新木質(zhì)素(neolignan) 是指苯丙素C3位與另一個(gè)苯丙素的Ar相連，或中間有氧而聚合的二聚物，或把非碳相連的都?xì)w于新木質(zhì)素。按Ar-C3為一個(gè)單位，木質(zhì)素有2倍體、3倍體、4倍體、5倍體和6倍體等。3倍體（trimers）亦稱倍半木質(zhì)素（sesquilignan），4倍體（tetrmers）亦稱2倍體木質(zhì)素（dilignans）等，依次類推。3倍體是常見(jiàn)的木質(zhì)素及新木質(zhì)素，3倍體以上的統(tǒng)稱為多聚體木質(zhì)素。1552 幾種具有代表性的木質(zhì)素化合

42、物民間草藥矮陀陀中分得的落葉脂素（lariciresinol）含有四氫呋喃環(huán)；中藥牛蒡子的主要成分牛蒡子苷（ arctiin）及其苷元含有木質(zhì)內(nèi)酯；中國(guó)紫杉中的異紫杉脂素（isotaxiresinol）具有苯代四氫萘結(jié)構(gòu)；連翹中的連翹脂素（phillygenol）含有雙環(huán)氧； 新木質(zhì)素有從厚樸樹(shù)皮中分到的厚樸酚（magnolol）為聯(lián)苯型結(jié)構(gòu)；得自澳大利亞植物Eupomatia laurica 樹(shù)皮中的 eupomatenoid是苯環(huán)與側(cè)鏈連接后形成呋喃氧環(huán)；而得自樟科植物的eusiderin是具有二氧六環(huán)結(jié)構(gòu)的新木質(zhì)素。1553 木質(zhì)素的理化性質(zhì) 多數(shù)常見(jiàn)的木質(zhì)素化合物是無(wú)色結(jié)晶，一般沒(méi)有揮

43、發(fā)性，游離的木質(zhì)素是親脂性的，一般難溶于水，易溶于苯、乙醚、氯仿及乙醇等有機(jī)溶劑，具有酚羥基的木質(zhì)素類還可溶于堿性水溶液中。木質(zhì)素與糖結(jié)合成苷時(shí)則親水性增加，對(duì)水的溶解性也增大。木質(zhì)素分子中常具有多個(gè)手性碳原子或手性中心結(jié)構(gòu)，所以大部分都有光學(xué)活性。其生理活性往往與手性碳的構(gòu)型有關(guān)。例如具有抗癌活性的鬼臼毒脂素（podophyllotoxin）在光學(xué)上為左旋型D為-1330，而在堿性條件下，轉(zhuǎn)變其異構(gòu)體苦鬼臼脂素（picropodophyllin）,其旋光性為右旋D為+90，即失去了抗癌活性。因此，在提取分離木質(zhì)素時(shí)，一定注意其酸堿性溶劑對(duì)其活性的影響。有些木質(zhì)素在酸性條件下會(huì)產(chǎn)生異構(gòu)化。例如

44、，從麻油提得的右旋d-芝麻脂素（d-sesamin）在鹽酸乙醇中加熱時(shí)，部分轉(zhuǎn)化為立體異構(gòu)體d-細(xì)辛脂素（d-sesamin）。某些木質(zhì)素遇到礦酸后還能引起結(jié)構(gòu)的重排。例如橄欖脂素在礦酸作用下易轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)橄欖脂素（ cycloolivil）；落葉松脂轉(zhuǎn)變?yōu)楫惵淙~松脂素（isolariciresinol）。156 黃酮和異黃酮 黃酮類化合物（flavonoids）原是指基本母核為2-苯基色原酮的一系列化合物。由于其大多數(shù)化合物呈黃色或淡黃色，因此稱為黃酮。目前黃酮類化合物泛指兩個(gè)苯環(huán)通過(guò)3個(gè)碳原子相互聯(lián)結(jié)而成的一系列化合物。黃酮類化合物在植物體內(nèi)大部分與糖成苷，一部分以苷元形式存在?；竟羌転椋?

45、黃酮類化合物的生理作用是多種多樣的，例如蘆丁、槲皮素、槲皮苷能增強(qiáng)心臟收縮，減少心臟搏動(dòng)數(shù)；法爾杜鵑素（farreol）、紫花杜鵑素(matteucinaol)等有止咳祛痰作用；牡荊素(vitexin)、漢黃芩素等具有抗腫瘤活性；水飛薊素(silybin)有保肝作用等。異黃酮類化合物（isoflavonoids） 是指B環(huán)與C環(huán)的3位聯(lián)結(jié)而成的黃酮類化合物，是黃酮類化合物中的一個(gè)類型。例如大豆素、大豆苷、大豆素-7，4-二葡萄糖苷、葛根素和7-木糖-葛根素等均屬于異黃酮類化合物。葛根總黃酮有增加冠狀動(dòng)脈血流量及降低心肌耗氧量等作用；大豆素具有類似罌粟堿的解痙作用；大豆苷、葛根素及大豆素均能緩解高血壓患者的頭痛等癥狀。1561 黃酮結(jié)構(gòu)類型及分類根據(jù)三碳鏈的氧化程度，B環(huán)（苯基）連接的位置（2或3位）以及三碳鏈?zhǔn)欠衽cB環(huán)構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)等特點(diǎn)，可將主要的天然黃酮類化合物分類如表15-1。天然黃酮類多為表中基本母核的衍生物，常見(jiàn)的取代基有-OH、-OCH3及異戊烯基等。表15-1 黃酮類化合物苷