香山會議第509次-生物大分子修飾及其功能的化學干預

1、生物大分子修飾及其功能的化學干預 香山科學會議第509次學術討論會綜述          進入二十一世紀以來，以人類基因組計劃為代表的一系列生命組學研究蓬勃發(fā)展，這為生物學研究積累了大量的數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)了很多新的生物學問題。然而，利用傳統(tǒng)的生物學方法和技術研究這些科學問題顯得困難重重。為應對這一挑戰(zhàn)，發(fā)展高效、普適的研究工具尤為重要。在這一過程中，基于化學生物學的研究技術和干預手段脫穎而出，成為生物學研究的關鍵方法和有效工具，并在以往的信號轉(zhuǎn)導等生物功能發(fā)現(xiàn)和研究中發(fā)揮了決定性作用。與此同時，這些受生物學問題“啟發(fā)”的化學思想

2、和工具的提出，也促進了化學自身的創(chuàng)新活動，推動了化學學科的發(fā)展。        生命體系的復雜性和多樣性無法僅由“中心法則”解釋，生物大分子（蛋白質(zhì)，核酸、多糖等）的化學修飾具有重要的生物功能，并對腫瘤等重大疾病的發(fā)生發(fā)展起著關鍵的調(diào)控作用。這一領域的研究目前進展迅速，并促進了生命科學本身的發(fā)展（如表觀遺傳學的興起）。然而，以往和目前的研究大多集中于發(fā)現(xiàn)新的修飾類型，對大多數(shù)生物大分子修飾的功能則不甚了解，對這些修飾的時空變化（動態(tài)修飾）與功能之間關系的研究仍處于空白。借助外源小分子化合物干預和操縱生物大分子的動態(tài)修飾過程，對于認識表

3、觀遺傳修飾的生理病理作用具有重要價值，也可能為疾病的治療帶來巨大潛力。因此，生物大分子的化學修飾及動態(tài)調(diào)控是當前化學與生物學交叉領域乃至整個生命科學領域最活躍的前沿問題之一，化學干預將成為該領域研究的重要手段。作為一門新興的交叉學科，化學生物學（Chemical Biology）將在這一方向的研究中扮演關鍵角色。       化學生物學從發(fā)展到現(xiàn)在僅有20多年歷史，其發(fā)展改變了傳統(tǒng)的化學和生物學研究模式，形成了以科學問題為中心、多學科合作融合的一種新的研究模式。近年來，化學更為廣泛地融入到生命科學的研究中，在研究生命復雜系統(tǒng)中具有不可替代的重要

4、作用，在對生物大分子的化學修飾及其功能研究和化學干預中顯示了強大的潛力。       為了進一步凝練我國化學生物學未來的學科發(fā)展方向，交流化學生物學，尤其是針對生物大分子動態(tài)修飾的化學干預研究的國內(nèi)外最新進展，培養(yǎng)化學生物學中青年人才隊伍，并為我國下一步在化學與生物學交叉領域制定重大研究計劃提供重要的理論依據(jù)和人才支持，以“生物大分子修飾及其功能的化學干預”為主題的香山科學會議第509次學術討論會于2014年10月3031日在北京召開。北京大學張禮和教授、美國芝加哥大學何川教授、上海交通大學陳國強教授和中國科學院生物物理研究所徐濤研究員擔任執(zhí)行

5、主席，來自國內(nèi)外高校、科研院所的43名學者專家參加了會議。會議圍繞化學生物學國際前沿、生物大分子的化學修飾與功能、小分子化合物動態(tài)調(diào)控生物大分子修飾和推動化學生物學發(fā)展的新技術新方法四個中心議題進行了深入的討論。       張禮和教授以“我國的化學生物學學科發(fā)展戰(zhàn)略”為題做了主題評述報告。他首先回顧了化學生物學學科發(fā)展的歷史背景，列舉了化學生物學領域的重要研究成果，總結(jié)了化學生物學的研究現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢。接著，他對我國化學生物學研究的發(fā)展歷史，特別是過去10多年中，我國化學生物學研究取得的長足發(fā)展進行了回顧。其中，最為重要的是“基于化學小分

6、子探針的信號傳導過程研究”重大研究計劃的順利實施，使得一批化學和生命科學的研究人員開展了實質(zhì)性的合作，為我國培養(yǎng)了大批化學生物學的專門人才，并在全國范圍內(nèi)形成了從事化學生物學的穩(wěn)定科研隊伍。最后，張禮和教授提議在為期兩天的會議中，參會人員能夠圍繞這一重要議題，凝練出重大的研究方向。 一、化學生物學國際前沿       中心議題評述報告“Histone modifications, recognition and link to human disease”中，報告人以自己實驗室在DNA和組蛋白修飾上的系統(tǒng)工作為例，介紹了這些生物分子的化學修飾（

7、如甲基化等）的重要生物學功能以及與人類疾病的關系。特別指出，對這些表觀遺傳學領域中的重要化學修飾的研究，目前還主要依賴傳統(tǒng)的生物學手段，化學工具的開發(fā)能夠為這些重要生物學問題的研究提供有力的補充，更有望開辟新的研究領域。       題為“化學小分子誘導體細胞重編程”的報告詳細介紹了如何通過四個化學小分子成功實現(xiàn)多潛能干細胞的制備，這項成果提供了更加簡單和安全有效的方式來重新賦予成體細胞“多潛能性”，開辟了一條新的實現(xiàn)體細胞重編程的途徑，這為未來細胞治療及人造器官提供了理想的細胞來源。      

8、;  題為“Molecular imaging approaches to mapping brain activity and chemistry”的報告指出，腦科學研究是目前生命科學領域最為重要和前沿的研究領域之一。在美國，通過“腦科學計劃”的推動，該方向成為了當下研究最為活躍的領域之一。這為化學生物學家提供了絕好的機遇和挑戰(zhàn)。         討論中，大家一致認為上述報告涵蓋了當下最為重要的幾個化學與生命科學交叉的研究方向，化學生物學研究在包括生物大分子可逆化學修飾及調(diào)控、多能干細胞研究、腦科學與神

9、經(jīng)科學等領域的研究中所扮演的關鍵角色得到了一致的認可。 二、生物大分子的化學修飾與功能        題為“化繁為簡：生物大分子的化學修飾”的中心議題評述報告指出，在哺乳動物中可逆的DNA甲基化和組蛋白修飾已被證明與調(diào)控基因表達密切相關，然而RNA上的可逆修飾對基因表達調(diào)控的影響尚未闡明。報告人課題組首次報道了兩個RNA去甲基化酶：FTO和ALKBH5，并首次表明RNA上的可逆修飾可以像DNA或組蛋白修飾那樣通過改變基因的表達而影響體內(nèi)生理過程。他們還報道了可以選擇性識別mRNA上m6A的讀碼器蛋白，表明體內(nèi)存在依賴于RNA

10、可逆修飾的生理功能調(diào)控機制。        討論內(nèi)容可大致歸納為以下三方面：（1）DNA、RNA和蛋白質(zhì)的表觀遺傳修飾與干細胞分化、神經(jīng)細胞發(fā)育，動物學習記憶、癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展等生物學問題的關聯(lián)；（2）表觀遺傳修飾的化學機理，包括甲基化、去甲基化酶的特異性、細胞內(nèi)分布特點、基因組的化學修飾區(qū)域和富集程度、蛋白質(zhì)翻譯后修飾的化學反應性質(zhì)、是否需要酶催化等問題的探討；（3）研究生物大分子化學修飾的工具和手段，包括單分子測序，先進質(zhì)譜技術等在讀取和解析生物大分子表觀化學修飾中的應用。 三、小分子化合物動態(tài)調(diào)控生物大分子修飾 &

11、#160;      題為“生物大分子動態(tài)修飾的小分子調(diào)控”的中心議題評述報告，提出催化生物大分子修飾反應的關鍵酶或者底物修飾的動態(tài)失衡與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關。通過外源小分子化學物人工操縱生物大分子的動態(tài)修飾過程對于認識這種修飾的生理病理意義具有重要價值，也為疾病治療帶來巨大的潛力。因此，對于“生物大分子動態(tài)修飾的小分子調(diào)控”的研究，可以采用高通量篩選策略，發(fā)現(xiàn)或者合成可以干預具有重要價值的生物大分子修飾酶的活性或者與生物大分子相互作用的小分子化合物，并且挖掘生物大分子修飾動態(tài)過程及生物學效應，以此實現(xiàn)動態(tài)修飾過程的改變，從而實現(xiàn)對

12、疾病的有效治療。        討論中與會專家鑒于催化生物大分子修飾、去修飾反應的關鍵酶及其底物的動態(tài)調(diào)控失衡是腫瘤等重大疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因，大家一致認為化學干預手段能夠有效地幫助發(fā)現(xiàn)上述動態(tài)調(diào)控中的未知機制，并對其進行調(diào)控，以達到治療疾病的目的。        四、推動化學生物學發(fā)展的新技術新方法       題為“推動化學生物學發(fā)展的新技術新方法”中心議題評述報告，詳細介紹了2014年諾貝爾化學獎的主題：超分

13、辨光學成像技術（superresolution optical imaging），并總結(jié)和分析了近年來一些重要的生物大分子修飾、結(jié)構(gòu)解析與功能調(diào)控的新技術新方法：STED成像、PALM/STORM成像、NL-SIM成像；蛋白質(zhì)標記技術（ligand, GFP, TAG, FAP, UAA）；CRISPR/Cas系統(tǒng)；Spinach和DMHBI的RNA標記技術；糖蛋白的特異熒光標記技術等。其中，報告人強調(diào)了多功能探針和可激活探針是目前的研究熱點。最后，報告人指出，電鏡技術中缺乏特異性的蛋白質(zhì)標記技術。        討論中，與會專家針對化學生物學二級學科的

14、建設、前沿研究方向和未來研究計劃的主要內(nèi)容展開了熱烈討論。通過討論和分析若干關鍵詞，借鑒以往重大研究計劃的選題程序，大家初步達成了共識。認為可以在“生物大分子修飾的化學干預”的框架下，考慮如何做到進一步包容相關學科，如何能促進生物和化學課題組的合作，以及如何進一步凝聚有化學生物學特色的科學問題。 五、會議總結(jié)與專家建議       在會議的討論中， 對化學生物學這一新興學科的定位和發(fā)展問題上，專家們充分認識到“化學工具發(fā)展”和“生物學問題研究”并重是化學生物學的創(chuàng)新源泉，也是學科可持續(xù)發(fā)展的動力所在。越來越多的化學家已經(jīng)改變了過去化學方法學發(fā)展

15、的單純研究思路，更多考慮到在生命體中的特殊環(huán)境下發(fā)展方法學。更多的化學實驗室建立了針對生物學研究的各種系統(tǒng)和設施，一種新型的化學生物學實驗室正在展現(xiàn)和發(fā)展。于與此同時，生物學家的研究手段也越來越多地用到化學的概念、方法和技術。一種多學科交叉、融合的全新的化學生物學研究理念正在形成。       針對化學生物學的學科特征和發(fā)展的方向，與會專家指出：（1）化學生物學應該強調(diào)重要生物學問題的引領性以及外源化學干預手段的應用；（2）生物大分子動態(tài)化學修飾、細胞命運調(diào)控、細胞可塑性調(diào)控等都是當前化學與生命科學交界面的一些重要科學問題；（3） “可逆性”（

16、或“雙向性”）是一些重要生物學問題的共同特征，包括生物大分子的可逆化學修飾、細胞的編程和重編程，以及靶向性生物活性的抑制和激活等，很可能具有普遍的研究意義。       針對化學生物學的前沿方向，與會專家認為：（1）“生物大分子修飾的化學干預”、“生物大分子動態(tài)修飾的化學干預”、“細胞命運的化學干預”等類似的幾種提法可以作為基本框架，但大家一致認為“生物大分子的動態(tài)修飾”及在此基礎上的生物功能解析、基因表達調(diào)節(jié)和細胞命運調(diào)控是核心科學問題，而“化學干預”是未來研究的核心思想和手段之一。（2）應強調(diào)化學手段和方法在研究生物學問題中的普適性和不可替

17、代性。具體的研究方法應包括生物大分子修飾的化學標記及檢測(包括新型修飾的發(fā)現(xiàn))、生物大分子修飾的小分子調(diào)控、生物大分子的化學修飾及合成、基于化學修飾的生物大分子功能解析、生物大分子修飾的化學模擬及生物大分子修飾的功能解析等。（3）應充分認識到，利用化學手段解決生物學問題，同時也是化學學科自身發(fā)展和創(chuàng)新的絕好機會。面向生物學問題和需求所發(fā)展的化學手段和工具，將極大地釋放化學學科的研究潛能，促進其自我更新和快速發(fā)展。        根據(jù)國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，與會專家深深體會到化學生物學研究的重要性和緊迫性，大家都對我國開展化學生物學研究充滿希望

18、，期望得到國家有關部門和社會的更多支持，并提出了如下建議：          1當前，化學生物學作為化學領域的一門新興二級學科，已經(jīng)在國際上得到了廣泛的認同。以獨立的二級學科進行化學生物學的人才培養(yǎng)和研究資助將大大促進該前沿領域的發(fā)展。我國應繼續(xù)在國家層面進行戰(zhàn)略部署，繼續(xù)加強對化學生物學研究的投入，促進學科發(fā)展，強化研究隊伍和人才體系建設，完善評審制度，推進化學生物學的研究生及本科教育，逐步使化學生物學成為主流研究方向。          2鑒于國家自然科學基金委在基礎研究領域的前瞻性推動作用，應繼續(xù)針對生物大分子動態(tài)化學修飾的重要性，以及該領域目前在分子機制研究、調(diào)控和干預手段開發(fā)等方面存在的薄弱環(huán)節(jié)，部署新的重大研究計劃，以加強和推進我國在化學生物學國際前沿領域的研究實力。          3建議圍繞“如何充分發(fā)揮化學生物學在研究生物大分子動態(tài)修飾的機制過程中的原創(chuàng)性、普適性；如何發(fā)展高效、特異的靶向化學干預手段”等問題