重癥肌無力診斷和治療指南2015

1、中國重癥肌無力診斷中國重癥肌無力診斷和治療指南（和治療指南（2015）重癥肌無力（MG）：是一種由 乙酰膽堿受體（AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體、 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)抗體介導(dǎo)。其主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞，活動(dòng)后加重，休息和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、 減輕。流行病學(xué)流行病學(xué)年平均發(fā)病率為年平均發(fā)病率為(8(80 020200)0)1010萬人萬人 MG MG在各個(gè)年齡階段均可發(fā)病。在各個(gè)年齡階段均可發(fā)

2、病。在在4040歲之前，女性歲之前，女性 發(fā)病率高于男性；發(fā)病率高于男性；40405050歲男女歲男女發(fā)病率相當(dāng)；發(fā)病率相當(dāng)；5050歲歲 之后，男性發(fā)病率略高于女性。之后，男性發(fā)病率略高于女性。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累（腦神經(jīng)支配的肌肉較脊神經(jīng)全身骨骼肌均可受累（腦神經(jīng)支配的肌肉較脊神經(jīng)支配的肌肉更容易受累）支配的肌肉更容易受累） 眼外肌眼外肌受累最為多見，常以對(duì)稱或非對(duì)稱性上瞼受累最為多見，常以對(duì)稱或非對(duì)稱性上瞼下垂和下垂和( (或或) )雙眼復(fù)視為首發(fā)癥狀，也可出現(xiàn)眼球雙眼復(fù)視為首發(fā)癥狀，也可出現(xiàn)眼球活動(dòng)障礙等活動(dòng)障礙等 咽喉肌咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲受累出現(xiàn)

3、構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水困難、聲音嘶啞等水困難、聲音嘶啞等 面肌面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容變淺、苦笑或呈肌病面容臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：特點(diǎn)： 表現(xiàn)為波動(dòng)性和易疲勞性，晨輕暮重，疲勞后加表現(xiàn)為波動(dòng)性和易疲勞性，晨輕暮重，疲勞后加重，休息后可減輕重，休息后可減輕 可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群其它肌群 臨床分類臨床分類OssermanOsserman分型分型 型型眼肌型：病變僅限于眼外肌，眼肌型：病變僅限于眼外肌，2 2年之內(nèi)年之內(nèi)其他肌群不受累其他肌群不

4、受累型型：全身型，有一組以上肌群受累。：全身型，有一組以上肌群受累。aa型：型：輕度全身型：四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼輕度全身型：四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常無咀嚼肌、吞咽和構(gòu)音障礙，外肌受累，通常無咀嚼肌、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理；生活能自理；bb型：中度全身型，四肢肌群型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難臨床分類臨床分類OssermanOsserman分型分型 型型重度激進(jìn)型，起病急、進(jìn)展快，發(fā)病重度激進(jìn)型，起病急、進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月累及咽喉

5、??；半年內(nèi)累及呼吸肌，數(shù)周或數(shù)月累及咽喉肌；半年內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理 型型遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進(jìn)展。遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進(jìn)展。2 2年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由型、型、A A、B B型進(jìn)展而來，型進(jìn)展而來，累及呼吸肌累及呼吸肌型型肌萎縮型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎肌萎縮型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力縮、無力實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 甲基硫酸新斯的明試驗(yàn)甲基硫酸新斯的明試驗(yàn) 肌電圖檢查肌電圖檢查 相關(guān)血清抗體的檢測相關(guān)血清抗體的檢測 胸腺影像學(xué)檢查胸腺影像學(xué)檢查一、新斯的明試驗(yàn)記錄病人肌無力程度（選取記錄病人肌無力程度（

6、選取肌無力癥狀最明顯的肌群）肌無力癥狀最明顯的肌群） 肌注新斯的明：成人肌注新斯的明：成人1-1.5mg1-1.5mg（兒童（兒童0.02-0.03mg/kg0.02-0.03mg/kg，max1mgmax25%25%至至60%60；1分：3160；2分：1630；3分：615分；4分：5。3 3. .眼球水平活動(dòng)受限計(jì)分眼球水平活動(dòng)受限計(jì)分: :病人向左、右側(cè)注視,記錄同側(cè)眼外展、內(nèi)收露白毫米數(shù)之和,左、右眼分別計(jì)分（mm）。0分: :2mm,無復(fù)視；1分：4mm,有復(fù)視；2分：4mm，8mm；3分：8mm，12mm；4分：12mm。4 4. .上肢疲勞試驗(yàn)上肢疲勞試驗(yàn): :兩臂側(cè)平舉,記錄

7、誘發(fā)出上肢疲勞的時(shí)間(s)，左、右側(cè)分別計(jì)分。0分：120；1分：61120；2分：3160；3分：1130；4分：010。5 5. .下肢疲勞試驗(yàn)下肢疲勞試驗(yàn): :病人取仰臥位，雙下肢同時(shí)屈髖、屈膝各90次。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時(shí)間(秒),左、右側(cè)分別計(jì)分。0分：120；1分：61120；2分：3160；3分：1130；4分：010。6 6. .面肌無力的計(jì)分面肌無力的計(jì)分: :0分：正常；1分：閉目力稍差，埋睫征不全；2分：閉目力差、能勉強(qiáng)合上眼瞼、埋睫征消失；3分：閉目不能、鼓腮漏氣；4分：噘嘴不能、面具樣面容。7 7. .咀嚼、吞咽功能的計(jì)分咀嚼、吞咽功能的計(jì)分: :0分：能正常進(jìn)食；

8、2分：進(jìn)普食后疲勞、進(jìn)食時(shí)間延長,但不影響每次進(jìn)食量；4分：進(jìn)普食后疲勞、進(jìn)食時(shí)間延長、已影響每次進(jìn)食量；6分：不能進(jìn)普食，只能進(jìn)半流質(zhì)；8分：鼻飼管進(jìn)食。8 8. .呼吸肌功能的評(píng)分呼吸肌功能的評(píng)分: :0分：正常；2分：輕微活動(dòng)時(shí)氣短；4分：平地行走時(shí)氣短；6分：靜坐時(shí)氣短；8分：人工輔助呼吸。新斯的明試驗(yàn)二、肌電圖檢查低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)(RNS)指采用低頻 (25 Hz)超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)干。持續(xù)時(shí)間為3 S，結(jié)果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭10以上為陽性，稱為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥1218 h后做此項(xiàng)檢查， 但需要充分

9、考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要 進(jìn)行高頻RNS(1020 Hz)檢測，結(jié)果判斷主要依 據(jù)波幅遞增的程度(遞增100以上為異常，稱為波 幅遞增)。二、肌電圖檢查單纖維肌電圖單纖維肌電圖(SFEMG)(SFEMG)使用特殊的單纖維 針電極通過測定“顫抖”(Jitter)研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能，“顫抖”通常1535 us；超過55us為“顫抖 增寬”，一塊肌肉記錄20個(gè)“顫抖”中有2個(gè)或2個(gè) 以上大于55us則為異常。檢測過程中出現(xiàn)阻滯 (block)也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測手 段，但敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響。主要用于眼肌型MG或臨床懷疑MG但RNS（低頻重復(fù)神經(jīng)

10、電刺激） 未見異常的患者。 三、相關(guān)血清抗體的檢測1、骨骼肌骨骼肌AChRAChR（乙酰膽堿受體）抗體（乙酰膽堿受體）抗體：為診斷MG的特異性抗 體，5060的單純眼肌型MG患者血中可檢測 到AChR抗體；8590的全身型MG患者血中 可檢測到AChR抗體，結(jié)合肌無力病史，如抗體檢測 結(jié)果陽性則可以確立MG診斷。如檢測結(jié)果為陰 性，不能排除MG診斷。2、MuSKMuSK（肌肉特異性酪氨酸激酶）抗體：（肌肉特異性酪氨酸激酶）抗體：在部分AChR抗體陰性的全身 型MG患者血中可檢測到抗MuSK抗體，其余患者 可能存在抗LRP 4抗體以及某些神經(jīng)肌肉接頭未知 抗原的其他抗體，或因抗體水平和(或)親和

11、力過低 而無法被現(xiàn)有技術(shù)手段檢測到?？筂uSK抗體陽性 率歐美國家患者較亞洲國家患者高。 3、抗橫紋肌抗體抗橫紋肌抗體：包括抗titin抗體、抗RyR抗 體等。此類抗體在伴有胸腺瘤、病情較重的晚發(fā)型 MG或?qū)ΤＲ?guī)治療不敏感的MG患者中陽性率較高，但對(duì)MG診斷無直接幫助，可以作為提示和篩查胸腺瘤的標(biāo)志物?？箼M紋肌抗體陽性則可能提示 MG患者伴有胸腺腫瘤。四、胸腺影像學(xué)檢查2025的MG患者伴有胸腺腫瘤，約80 的MG患者伴有胸腺異常；2025胸腺腫瘤患 者可出現(xiàn)MG癥狀一?？v隔CT檢出胸腺腫瘤的陽 性率可達(dá)94，部分MG患者的胸腺腫瘤需行增強(qiáng) CT掃描或核磁共振檢查才能被發(fā)現(xiàn)。診斷診斷1 1臨床

12、表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：某些特定的橫紋肌群肌無力呈斑 片狀分布，表現(xiàn)出波動(dòng)性和易疲勞性；肌無力癥狀晨 輕暮重，持續(xù)活動(dòng)后加重，休息后緩解、好轉(zhuǎn)。通常 以眼外肌受累最常見。 2 2藥理學(xué)表現(xiàn)：藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗(yàn)陽性。 3 3RNSRNS檢查：檢查：低頻刺激波幅遞減10以上； SFEMG測定的“顫抖”增寬、伴或不伴有阻滯。 4 4抗體：抗體：多數(shù)全身型MG患者血中可檢測到 AChR抗體，或在極少部分MG患者中可檢測到抗 MuSK抗體、抗LRP 4抗體。 診斷診斷 在具有在具有MGMG典型臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理典型臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理 學(xué)特學(xué)特征和征和( (或或) )神經(jīng)電生理學(xué)特征，臨床上

13、則可診斷神經(jīng)電生理學(xué)特征，臨床上則可診斷 為為MGMG。 有條件的單位可檢測患者血清有條件的單位可檢測患者血清AChRAChR抗體抗體 等，有助等，有助于進(jìn)一步明確診斷。需除外其他疾病。于進(jìn)一步明確診斷。需除外其他疾病。 鑒別診斷鑒別診斷全身型全身型MGMG1.1.吉蘭巴雷綜合征吉蘭巴雷綜合征2.2.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病經(jīng)病3. Lambert3. LambertEatonEaton綜合征綜合征4.4.進(jìn)行性脊肌萎縮進(jìn)行性脊肌萎縮5.5.多發(fā)性肌炎多發(fā)性肌炎6.6.肉毒中毒肉毒中毒7.7.代謝性肌病代謝性肌病眼肌型眼肌型MGMG1.MillerFisher1.M

14、illerFisher綜合征綜合征2.2.慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹3.3.眼咽型肌營養(yǎng)不良眼咽型肌營養(yǎng)不良4.4.眶內(nèi)占位病變眶內(nèi)占位病變5.Graves5.Graves眼病眼病6.6.MeigeMeige綜合征綜合征治療治療一、一、膽堿酯酶抑制劑治療膽堿酯酶抑制劑治療 ：一線藥物， 溴化吡啶斯的明： 成人常用量90-720mg/d（口服），國內(nèi)常用最大劑量為480mgd，分3-4次口服。 不良反應(yīng)包括：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動(dòng)過緩和口腔及呼吸道分泌物增多等。二、二、免疫抑制藥物治療免疫抑制藥物治療： 1.糖皮質(zhì)激素：是治療MG的一線藥物 一般治療：醋酸潑尼松 05-10 m

15、gkg，每日晨頓服；或20 mgd晨頓服，每3天增加醋酸潑尼松50 mg直至足量(60-80 mg)。 沖擊治療： 甲潑尼龍1000 mgd，連續(xù)靜脈滴注3 d，然后改為500 mgd，靜脈滴注2 d； 地塞米松10-20 mgd，靜脈滴注1周； 沖擊治療后改為醋酸潑尼松或者甲潑尼龍，晨頓服。沖擊后，維持4-16周逐漸減量；醋酸潑尼松：每2-4周減5-10 mg，至20 mg左右后每4-8周減5 mg，酌情隔日服用最低有效劑量。 過快減量可致病情反復(fù)、加劇2.硫唑嘌呤：一線藥物。部分兒童 (3歲)和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮 質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可慎重考慮聯(lián)合使用 硫唑嘌呤。 使

16、用方法：兒童每日1-2 mgkg，成人每日2-3 mgkg，分23次口服。用藥7-10 d后需查血常規(guī)和肝功能，如正?？杉拥阶懔?。 不良反應(yīng)包括：特殊的流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功能損害和脫發(fā)等。 需2周復(fù)查血常規(guī)、4周復(fù)查肝、腎功能各1次。 有條件者用藥前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，以減少硫唑嘌呤誘導(dǎo)的不可逆性骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。3環(huán)孢菌素A：主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅(jiān)持用藥的MG患者 使用方法：每日口服2-4mgkg， 監(jiān)測血漿環(huán)孢菌素A藥物濃度 不良反應(yīng)包括：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。 每月查血常規(guī)、肝和腎

17、功能各1次，以及監(jiān)測血壓。4.他克莫司：用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是抗RyR抗體陽性的MG患者。 使用方法：口服3mgd，需監(jiān)測血藥濃度及每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。5.環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。 使用方法為：成人靜脈滴注400-800 mg周，或分2次口服，100 mgd，直至總量10-20 g，個(gè)別患者需要服用到30 g；兒童每日3-5 mgkg(不大于100 mg)分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量為每日2 mgkg。需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。6.嗎替麥考酚酯(MMF)：二線藥物。 使用方法：0.

18、5-1g/次，每日2次。 監(jiān)測：服用本藥第1個(gè)月1次周查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第2、3個(gè)月每個(gè)月2次，3個(gè)月后每個(gè)月1次，如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)停止或酌情減量使用本藥。 不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用。7.抗人CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)：用于對(duì)糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng) 免疫抑制藥物治療無效的MG患者，特別是抗MuSK 抗體陽性的MG患者。 作為成年MG患者單一治療藥物，推薦劑量為375 mgm2體表面積，靜脈滴注，每周1次，22 d為一療程，共給藥4次三、三、靜脈注射用丙種球蛋白：靜脈注射用丙種球蛋白：主要用于病情急性進(jìn)展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的MG 患者。 使用方法為：每日400 mgkg，靜脈注射5 d。 可

19、與起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。四、四、血漿置換：血漿置換：主要用于病情急性進(jìn)展期、出現(xiàn)肌無力危象患者、胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理以及免疫抑制治療初始階段。 使用方法：血漿置換第1周隔日1次，共3次，若改善不明顯則其后每周1次，常規(guī)進(jìn)行5-7次。置換量每次用健康人血漿1 500 ml和706代血漿500 ml。 在使用丙種球蛋白沖擊后4周內(nèi)禁止進(jìn)行血漿置換。五、五、胸腺摘除手術(shù)治療：胸腺摘除手術(shù)治療：用于疑為胸腺瘤的MG患者，輕型者 (Osserman分型I)不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對(duì)重的MG患者(Osserman分型)，特別是全身 型合并AChR抗體

20、陽性的MG患者則可能在手術(shù)治 療后臨床癥狀得到顯著改善。六、六、胸腺放射治療：胸腺放射治療： 適用于胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。七、七、其他其他 ：進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練和在輕型MG患者中進(jìn)行力量鍛煉等。各種治療的起效時(shí)間各種治療的起效時(shí)間治療方法治療方法起效時(shí)間起效時(shí)間吡啶斯的明吡啶斯的明10-15min10-15min血漿置換血漿置換首次或第二次血漿置換后首次或第二次血漿置換后2 2天天靜脈丙球靜脈丙球5-105-10天，持續(xù)天，持續(xù)2 2個(gè)月個(gè)月強(qiáng)的松強(qiáng)的松2-82-8周周硫唑嘌呤硫唑嘌呤3-63-6月月環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素3-63-6月月他克莫司他克莫司2 2周周一、一、單純

21、眼肌型單純眼肌型MG： 任何年齡均可起病，相對(duì)的發(fā)病高峰是10歲之前的兒童和40歲之后的男性。 80以上的MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療 二、二、全身型全身型MG： 單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。應(yīng)早期聯(lián)合使用糖 皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他 克莫司或MMF等。 兒童全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可慎重考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘 除手術(shù)治療。 不同類型不同類型MGMG患者的治療患者的治療 三、三、MG危象：危象：呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命 者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開，監(jiān)測動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒躏柡投群投趸挤謮海⑦M(jìn)切開，監(jiān)測動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒躏柡投群投趸挤謮?，并進(jìn)一步判斷一步判斷MG危象的類。危象的類。不同類型MG患者的治療三、三、MG危象危象：心率心率肌肉肌肉瞳孔瞳孔皮膚皮膚腺體分泌腺體分泌新斯的明試驗(yàn)新斯的明試驗(yàn)心動(dòng)過速心動(dòng)過速肌肉無力肌肉無力正?；蜃兇笳；蜃兇笊n白、可伴發(fā)涼蒼白、可伴發(fā)涼