非甾體類抗炎藥研究進(jìn)展本

1、會計學(xué)1非甾體類抗炎藥研究進(jìn)展本非甾體類抗炎藥研究進(jìn)展本第1頁/共70頁2022-4-26第2頁/共70頁2022-4-26第3頁/共70頁2022-4-26第4頁/共70頁2022-4-26阿司匹林阿司匹林第5頁/共70頁2022-4-26第6頁/共70頁2022-4-26第7頁/共70頁2022-4-26【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 1.1.胃腸道反應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為上腹上腹不適、不適、胃出血胃出血（無痛性出血）及加重（無痛性出血）及加重胃胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。潰瘍。胃潰瘍患者禁用。原因：原因：口服可直接刺激胃粘膜；口服可直接刺激胃粘膜； 血濃度高則興奮血濃度高則興奮

2、CTZ； 抑制胃粘膜抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。泌，削弱了屏障作用。第8頁/共70頁2022-4-26 2.2.凝血障礙：出血時間延長，用凝血障礙：出血時間延長，用VitKVitK防治。防治。原因：原因：與抑制血小板聚集和抑與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關(guān)。制凝血酶原形成有關(guān)。第9頁/共70頁2022-4-26 3.過敏反應(yīng)：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性過敏反應(yīng)：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。水腫、過敏性休克。 某些可誘發(fā)哮喘某些可誘發(fā)哮喘-阿阿斯匹林哮喘。斯匹林哮喘。 原因：原因：因因PG合成抑制，由花生四烯酸合成抑制，由花生四烯酸生成的生成

3、的及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。AD治療無效。治療無效。第10頁/共70頁2022-4-265.水楊酸反應(yīng)（水楊酸反應(yīng)（5g/d）：）：表現(xiàn)有頭痛、表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。4 4. .瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。感染癥狀。第

4、11頁/共70頁2022-4-26第12頁/共70頁2022-4-26正常量的正常量的PGs對胃腸道的保護(hù)作用對胃腸道的保護(hù)作用第13頁/共70頁2022-4-26第14頁/共70頁2022-4-26第15頁/共70頁2022-4-26第16頁/共70頁2022-4-26第17頁/共70頁2022-4-26第18頁/共70頁2022-4-26第19頁/共70頁2022-4-26，W. JINW. JINW. JIN第20頁/共70頁2022-4-26NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶生理作用生理作用誘導(dǎo)酶，誘導(dǎo)酶，致炎作用致炎作用解熱

5、、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)第21頁/共70頁2022-4-26結(jié)構(gòu)性COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃粘膜血管內(nèi)皮)NSAIDs抑制炎癥、疼痛、紅腫地塞米松抑制炎性刺激PGs誘導(dǎo)性COX-2NSAIDs對環(huán)氧酶（COX）的作用機制第22頁/共70頁2022-4-26第23頁/共70頁2022-4-26第24頁/共70頁2022-4-26CH3COOH(-) COX-1(constitutive) COX-2(inducible and constitutive)PGsClassic NSAIDsPGsMacrophages, Synovioc

6、ytesEndothelial cellsDisease targets:Inflammation,Tumor Arthritis, Lung fibrogenesisAlzheimers DiseaseParkinsons DiseaseStomachIntestineKidneyPlateletGlucocorticoide,IL-10,IL-13,MAPKs inhibitor,IL-4,Selective COX-2 inhibitorsET-1,PGE2,PPAR activitor,LPS,PMA,PAF,TNF ,IL-1 ,NF- B inhibitor(+)(-)(-)(-)

7、第25頁/共70頁2022-4-26第26頁/共70頁2022-4-26甲甲(氨氨)磺酰基三環(huán)類化合物磺?；h(huán)類化合物第一代第一代-塞來昔布塞來昔布(Celecoxib)第27頁/共70頁2022-4-26第28頁/共70頁2022-4-26第29頁/共70頁2022-4-26第30頁/共70頁2022-4-26第二代第二代-瓦德瓦德昔布昔布(Valdecoxib)第31頁/共70頁2022-4-26帕瑞昔布帕瑞昔布(Parecoxib)第32頁/共70頁2022-4-26依依妥妥昔布昔布(Etoricoxib)第33頁/共70頁2022-4-26氯美昔布氯美昔布(Lumaricoxib,非

8、三環(huán)類非三環(huán)類)第34頁/共70頁2022-4-26第35頁/共70頁2022-4-26第36頁/共70頁2022-4-26COX-1COX-2 發(fā)炎發(fā)炎 疼痛疼痛 發(fā)熱發(fā)熱胃粘膜保護(hù)胃粘膜保護(hù)腎功能腎功能血小板功能血小板功能調(diào)節(jié)血流調(diào)節(jié)血流 發(fā)炎發(fā)炎? T細(xì)胞發(fā)育細(xì)胞發(fā)育 骨小梁形成骨小梁形成胃粘膜損傷愈合胃粘膜損傷愈合 腎功能的修復(fù)腎功能的修復(fù)最初的COX概念修正后的COX概念第37頁/共70頁2022-4-26第38頁/共70頁2022-4-26第39頁/共70頁2022-4-26第40頁/共70頁2022-4-26第41頁/共70頁2022-4-26第42頁/共70頁2022-4-26

9、第43頁/共70頁2022-4-26第44頁/共70頁2022-4-26第45頁/共70頁2022-4-26前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路將被加強，脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。第46頁/共70頁2022-4-26第47頁/共70頁2022-4-26第48頁/共70頁2022-4-26第49頁/共70頁2022-4-26第50頁/共70頁2022-4-26第51頁/共70頁2022-4-26第52頁/共70頁202

10、2-4-26第53頁/共70頁2022-4-26第54頁/共70頁NO供體型NSAIDs（NO-NSAIDs）的研究是NSAIDs發(fā)展史上的又一重大進(jìn)展。NO-NSAIDs 在體內(nèi)釋放NO和NSAIDs，NO在胃腸道系統(tǒng)中具有與PGs相似的保護(hù)作用。這種新型的NSAIDs 在發(fā)揮其抗炎作用的同時，能減輕或消除胃腸道毒副作用。第55頁/共70頁2022-4-26aspirinNO供體供體連接物連接物aspirinNO酯化、乙酯化、乙酰化等?；然瘜W(xué)合成化學(xué)合成aspirinNO供體供體NO水解等水解等釋放釋放抗血栓作用抗血栓作用（+）（）（+）（+）體內(nèi)代謝設(shè)想體內(nèi)代謝設(shè)想第56頁/共70頁20

11、22-4-26 其中硝酸酯類、偶氮鎓和呋咱氮氧化物研究較多，國內(nèi)外學(xué)者先后合成了一系列的NO供體型阿司匹林化合物（硝酸酯型、呋咱氮氧化物型等）如NCX-4016等。 第57頁/共70頁2022-4-26第58頁/共70頁2022-4-26第59頁/共70頁2022-4-26第60頁/共70頁2022-4-26第61頁/共70頁2022-4-26第62頁/共70頁2022-4-26第63頁/共70頁2022-4-26第64頁/共70頁2022-4-26 2.2.凝血障礙：出血時間延長，用凝血障礙：出血時間延長，用VitKVitK防治。防治。原因：原因：與抑制血小板聚集和抑與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關(guān)。制凝血酶原形成有關(guān)。第65頁/共70頁2022-4-265.水楊酸反應(yīng)（水楊酸反應(yīng)（5g/d）：）：表現(xiàn)有頭痛、表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。4 4. .瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性