生物制藥穩(wěn)定性

1、生物制藥穩(wěn)定性試驗要求貯藏期要求大于 6 個月時，至少需 申報 6 個月的穩(wěn)定性試驗資料。 貯藏期要求小于 6 個月時， 最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料 將依不同的原料藥而定。 在向管理機構申報全套資料時， 如果穩(wěn)定性資料是由試生產規(guī)模的 發(fā)酵及純化工藝所生產的原料藥研究得來的， 而該試生產規(guī)模比規(guī)?；a小， 則申報者應 承諾在獲得批準后，對最初三批規(guī)?；a的原料藥進行長期穩(wěn)定性試驗。 進行穩(wěn)定性試驗的原料藥的質量應能代表用于臨床前研究、 臨床研究以及規(guī)?；a制 品的質量。此外，中試生產的原料藥的生產工藝和貯存條件亦應與規(guī)?；a相同。進行穩(wěn) 定性試驗的原料應貯藏在能充分代表其規(guī)模化生產所

2、使用的真實容器中， 也可將用于穩(wěn)定性 試驗的原料藥置于較小容器中， 但這些容器應與規(guī)?；a所用容器的材料及封口的方式相同。42半成品生物技術產品及生物制品生產過程中，某些半成品的質量控制對成品的生產不可缺少。 通常，生產商應檢驗半成品，以得到內控數(shù)據(jù)和工藝限度，確保其穩(wěn)定性在開發(fā)的工藝范圍 之內。當允許使用試生產資料時，生產商應確定這些數(shù)據(jù)是否可用于生產規(guī)模的工藝中去。43制劑應提供至少 3 批能代表生產規(guī)模情況的制劑的穩(wěn)定性資料。 如可能， 用于制劑穩(wěn)定性試 驗的各批次應源于不同批號的原料藥。 當貯藏期要求大于 6 個月時， 至少需申報 6 個月的用 定性試驗資料。 如貯藏期小于 6 個月

3、時， 最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的制劑而 定。 制劑的有效期應根據(jù)申報的真實數(shù)據(jù)而定。 由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實時間和 確實溫度數(shù)據(jù)而制定的， 因此在審評過程中對原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可不斷更新。 進行穩(wěn)定性試 驗的制劑質量應能代表用于臨床前和臨床研究的產品質量。在向管理機構申報全套資料時， 如果穩(wěn)定性資料是由試生產工藝制備的制劑研究得來， 則申報者應承諾在獲得批淮后對最初 三批規(guī)?；a的制劑進行長期穩(wěn)定性試驗。當效期的制定是依據(jù)試生產批次制劑的數(shù)據(jù)， 而生產規(guī)模生產的制劑的長期穩(wěn)定性試驗結果與試生產制定的規(guī)范不符或其質量不能代表 用于臨床前和臨床研究的產品質量時，生產商應報告管

4、理機構以便采取適當?shù)拇胧?4樣品選擇對一個具有不同裝量(如 1ml、2m1 或 10m1)、不同單位(如 10 個單位、20 個單位、或 50 個單位)或不同重量(如 1mg、2mg 或 5mg)的制劑進行穩(wěn)定性試驗時，可采用矩陣法或歸 一法選擇樣品。 矩陣化設計是穩(wěn)定性試驗的統(tǒng)計學設計方法， 據(jù)此， 只要證明被測樣品的穩(wěn)定性代表了 總體樣品的穩(wěn)定性，就可在不同的取樣點取出不同的一部分樣品進行測定。同；制劑中樣品 的不同之處應加以表明，如不同的批號、規(guī)格、大小不同的相同容器和閉塞物，在某些情況 可能連容器刷塞系統(tǒng)也不盡相同。 矩陣化設計不適用于其不同之處會影響穩(wěn)定性的樣品， 如 不同濃度、不

5、同容器刷塞物；因在這種情況下，不能證實在貯存條件下，對它們的影響是一 致的。 如果相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于 3 種或 3 種以上的裝量時， 生產商可僅選取最 小和最大的裝量來作穩(wěn)定性試驗， 即歸一法。 歸一法的設計是假設在兩個極端條件下的穩(wěn)定 性試驗結果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。 有時， 需證明在兩個極端條件下收集的數(shù)據(jù)確 能代表所有樣品的情況。5反映穩(wěn)定性的指標總的來說， 沒有哪一個單獨的穩(wěn)定性測試方法或參數(shù)能期反映生物技術產品及生物制品 穩(wěn)定性特征的全貌，生產商應設計一系列穩(wěn)定性試驗指標，以便能保證檢測出制品成分、純 度及效價的變化。 申報者應將驗證穩(wěn)定性指標的方法和穩(wěn)定性試驗

6、的數(shù)據(jù)一并上報， 采用哪些穩(wěn)定性指標 應以不同的制劑而定。 下列各節(jié)不準備列出全部指標， 而是列出了能證明制劑穩(wěn)定性的一些 產品特征。51 方案在向管理部門申請制品上市的檔案中， 應包括原料藥和制劑穩(wěn)定性評價的詳細方案， 以 支持所建議的貯藏條件和有效期。 方案中包括所有能證明生物技術產品及生物制品整個有效 期的穩(wěn)定性所必需的資料， 如明確的標難規(guī)范和試驗間隔。 所使用的統(tǒng)計方法也應在三方制 定的穩(wěn)定性指導原則中收載。52效價當制劑的用途與明確的、 可測定的生物活性相關時， 效價測定應是穩(wěn)定性試驗的一部分。本指導中在闡述穩(wěn)定性試驗的目的時， 提到效價是指制劑能達到其預期作用的一種能力， 它 是

7、根據(jù)制劑的某種屬性用一個合適的定量方法來測定的。 一般來說， 當效價用與其相同的參 比物質的效價表示時， 不同實驗室測得的生物技術產品及生物制品的效價的相互比較才是有 意義的。為此，分析試驗中應包括經與國家或國際參比物質直接或間接標化的參比物質。 在穩(wěn)定性試驗方案中，應規(guī)定效價研究的合理間隔期，其結果以生物活性單位表示，如 有可能， 單位應與國家或國際公認的標準品進行標化。 如尚未建立相應的國家或國際標準品， 測定結果可用經標化的內部參比物質的單位表示。 某些生物技術產品及生物制品，其效價取決于其活性成分與另一種物質或佐劑的嵌合， 這時，應在真實時間/真實溫度(包括裝運條件)的條件下，測定活性

8、成分與載體或佐劑的解離 度。對于這類制品，有時穩(wěn)定性評價較為困難，因為體外生物活性的檢測方法和物理化學試 驗方法難于提供準確的結果。這時，需采取適當?shù)拇胧?如在結合前測定、評估活性成分從 嵌合體中解離的情況以及體內檢測等方法)或使用適宜的替代方法， 以克服體外試驗的不足。53 純度和分子特性在制劑穩(wěn)定性試驗的指導原則中，純度是一個相對概念。由于糖基化、去氨基或其他的 異質性，測定生物技術產品及生物制品的絕對純度極為困難。因此，生物技術產品及生物制 品的純度通常用幾種方法綜合評估， 而且其純度值取決于所用的檢測方法。 在穩(wěn)定性試驗中， 純度試驗應側重于建立檢測制品降解產物的方法。 在穩(wěn)定性試驗中

9、涉及到的生物技術產品及生物制品的純度以及單一的或總的降解產物 均應成文上報， 降解產物的可接受限度應根據(jù)臨床前和臨床研究所用各批原料藥和制劑分析 結果的總體概況而定。 物理化學、生物化學和免疫化學有關分析方法的應用可對原料藥和制劑作全面鑒定(如 分子大小、電荷、疏水性)，而且可以準確測定在貯藏過程中的去氨基、氧化、硫酰化、聚 集或裂變所造成的降解變化。測定的方法有電泳(SDS-PAGE、免疫電泳、Western blot、等 電聚焦)、高分辨色譜(如反相色譜、凝膠過濾、離子交換、親和層析)和肽圖。 當在長期穩(wěn)定性試驗、加速試驗和/或強力破壞試驗中檢出降解產物有明顯的定性或定 量變化時， 應考慮

10、其潛在的危害性， 并需在長期穩(wěn)定性試驗中對降解產物進行定性和定量的 分析。并根據(jù)用于臨床前和臨床研究樣品的實際水平制定降解產物的可接受限度。 對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規(guī)分析方法檢測其純度的制品， 申報者應提 出替代試驗的方法，并證明其合理性。54其他項目以下所列項目，雖然并不特指生物技術產品及生物制品，但仍應進行監(jiān)控和報告： 外觀(溶液/混懸液的顏色和濁度、粉劑的顏色、質地和溶出時間)，溶液、粉末或凍干粉 溶解后的可見微粒，pH，粉末劑和凍于制劑的水分。 應在預定貨架壽命初期和末期進行無菌試驗或替代試驗(如容器/密封的完整試驗)。 添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內

11、也可能降解，如初步穩(wěn)定性試驗有 跡象表明這些物質的反應或降解對藥品質量有不良影響時，應在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)控。 容器/密封對制品有潛在的不良影響，應注意評價(見下)。6貯藏條件61 溫度由于大多數(shù)生物技術產品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，因此，進行真實時間/真實 溫度的穩(wěn)定性研究的條件應與規(guī)定的貯藏溫度相同。62濕度生物技術產品及生物制品通常應密封防濕貯藏。當所使用的容器(及貯藏條件)證明可防 高濕度和低濕度時，則可省略在不同相對濕度下的穩(wěn)定性試驗。如沒有使用防濕容器，應提供相應的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。63加速條件和強力破壞條件如前所述，制定有效期應根據(jù)真實時間/真實溫度的數(shù)據(jù)。對原料和制劑還應在加速條

12、 件和強力破壞條件下進行研究，這是因為加速條件的研究能為建立有效期提供支持性數(shù)據(jù)， 為制劑的進一步開發(fā)提供穩(wěn)定性根據(jù)(如：對配方、規(guī)模放大等生產工藝改變作初步評估)， 亦有助于驗證穩(wěn)定性試驗方案中的分析方法及闡明原料藥和制劑的降解概況。 強力破壞試驗 的研究可推測在意外情況而不是在規(guī)定條件下(如運輸過程中)制品是否會變質，也可評價哪 項實驗指標是該制劑穩(wěn)定性試驗的最佳指標。 原料藥或制劑在極端條件下的穩(wěn)定性研究還有 助于揭示產品的降解形式，如有降解，可在建議的貯藏條件下監(jiān)控。在三方制定的穩(wěn)定性試 驗指導原則中， 描述了加速試驗和強力破壞試驗研究的條件， 這些條件并不都適用于生物技 術產品及生物

13、制品，申報者應對每一項試驗條件根據(jù)具體情況進行慎重選擇。64 65光 容器/閉塞物申報者應根據(jù)具體情況咨詢藥物管理機構，以制定試驗指南。 生物技術產品及生物制品的質量可能會由于制劑各成分與容器或閉塞物的相互作用而 發(fā)生變化。如不能排除液體制劑與容器或閉塞物的相互作用(除密封安瓿這種包裝形式外)， 應將樣品以倒立放置、水平放置(即與封口接觸)和正立放置的情況下進行穩(wěn)定性研究，以確 定閉塞物是否影響產品質量。 對具有不同包裝閉塞物組合上市的制品也應提供其穩(wěn)定性研 究的數(shù)據(jù)。 除了對傳統(tǒng)單劑量瓶包裝需提供標準的數(shù)據(jù)外， 多劑量瓶包裝也應在容器、 包裝和說明 書上注明閉塞物在使用說明書指定的最長使用期

14、限內， 能耐受多次重復的開啟和封塞， 而產 品的效價、純度及其質量依然不變 o 這種標簽應符合當?shù)赜嘘P國家地區(qū)的規(guī)定66凍干制品溶解后的穩(wěn)定性應在容器、 包裝和使用說明書上注明凍干制品溶解后的穩(wěn)定性， 其中應包括溶解后的貯 藏條件和最長貯藏期，這些標簽均應符合當?shù)赜嘘P國家/地區(qū)規(guī)定。7測試次數(shù)由于生物技術產品及生物制品的效期可從幾天到幾年不等， 難以制定統(tǒng)一的適用于各類 生物技術產品及生物制品穩(wěn)定性試驗的期限和測試次數(shù)。然而，除少數(shù)品種外，大多數(shù)已上 市和即將上市的產品，其貨架壽命一般在半年到 5 年之間，因此，制定該指導原則所依據(jù)的 貨架壽命是在這個范圍之內。另外，還應考慮到在較長貯藏期內的

15、不同時段，生物技術產品 及生物制品的降解可能不受相同因素的影響。 如預定貨架壽命在 1 年或 1 年以內，真實時間穩(wěn)定性研究應為前 3 個月每月進行一次， 以后每 3 個月一次。 如預定貨架壽命在 1 年以上， 穩(wěn)定性試驗應在貯藏期的第一年每 3 個月進行一次， 第二 年每 6 個月進行一次，以后每年進行一次。 以上所規(guī)定的測試次數(shù)適用于產品在批準前的穩(wěn)定性試驗， 如在該產品批難后， 提供的 數(shù)據(jù)說明產品仍是相當穩(wěn)定的，則可減少穩(wěn)定性試驗次數(shù)。當有數(shù)據(jù)說明產品的穩(wěn)定性沒 有降低時， 申報者可遞交一份方案， 說明在批準后的產品長期穩(wěn)定性試驗中可刪去某些特定 時段(如 9 個月試驗)8規(guī)范雖然生物

16、技術產品及生物制品在貯藏期內易于發(fā)生明顯的活性降低、 物理化學變化或降 解，但國際和國家的規(guī)范都沒有提供制品出廠時和效期結束時在質量上的區(qū)別。目前，對生 物技術產品及生物制品在貨架壽命期限內的活性降低、 物化變化或降解產物， 尚未分門別類 地提出最大可接受降低值的建議， 應隨不同制品的情況而定。 制品在整個貨架壽命期內應符合其保證安全純度和效價的規(guī)范，這些規(guī)范和限度是通過對所有資料進行統(tǒng)計計算而得到 的。如在出廠時和有效期內采用不同的規(guī)范，則應有足夠數(shù)據(jù)證明，不同的規(guī)范對臨床效果 不受影響。9標簽對于大多數(shù)生物技術產品及生物制品， 建議標明明確的貯藏溫度。 對不能冷凍的產品另 行說明。若產品要

17、求避光和防濕，建議在各類容器包裝和說明書中標明。標簽應符合當?shù)貒?家和地區(qū)的有關規(guī)定。10術語連接體 連接體是指一個活性成分(如多膚、碳水化合物等)通過共價鍵和非共價鍵與載 體(如蛋白質、多肽、無機鹽等)連接，以增強制品的效力或穩(wěn)定性。 降解產物 隨時間的過去導致發(fā)生的變化而產生的分子， 如在本指導原則中所敘述的在 產品的穩(wěn)定性試驗中所發(fā)生的。這種變化的發(fā)生可能是產品的生產或儲藏過程中引起的(如 去氨基、氧化聚合、蛋白質水解)。對于生物技術產品及生物制品而言，有些降解產物可能 具有活性。 雜質 指既不是原料藥本身成分， 也不是賦形劑或制劑的添加劑成分， 卻存在于原料藥 和制劑中的任何其他的成分

18、。 半成品 對生物技術產品及生物制品來講， 半成品是生產過程中生產的、 對進一步生產 原料藥和制劑極為關鍵的物質，它不是原料藥也不是成品。半成品一般是可以定量的，并且 可通過標準判斷在進行下一步生產工藝之前該生產步驟是否完成。 半成品包括進一步進行分 子修飾的產品或為生物藥的穩(wěn)定性試驗方案可參考ICH Q5C 生物技術產品的質量：生物制品/生物技術產品的穩(wěn)定性試驗圖片中是阿達木單抗的制劑穩(wěn)定方案，供你參考。像這種4冷藏的生物制品是否需要做加速穩(wěn)定試驗，假如做的話，溫度應該如何設定？個人認為加速穩(wěn)定試驗主要是考察偏離標簽貯藏條件對制品的影響，假如標簽是4，加速穩(wěn)定的溫度設置應該是偏離這個溫度一定

19、的范圍，具體溫度設置多少，我現(xiàn)在也不能確定()請各位高手答疑解惑。拜托啦！投票+收藏+舉報· 特級新生牛血清（無菌 未經滅活）2012-12-20 16:41 消息 引用 分享3樓1、活菌制劑的貯存條件是4，那么長期穩(wěn)定性的貯存條件是不是也應該是4，而不是通常的室溫如果你的制劑貯存條件就是4度的話，那么你的長期穩(wěn)定性的貯存條件也就應該是4度，長期穩(wěn)定性考察的目的就是為了搞清楚再規(guī)定的保存條件下制品是否能夠達到既定的質量標準2、這種4冷藏的生物制品是否需要做加速穩(wěn)定試驗，假如做的話，溫度應該如何設定？這種需要了冷藏的制品同樣需要做加速穩(wěn)定性試驗，而且也需要

20、做影響因素試驗，至于溫度如何設定則可以根據(jù)制品的實際使用情況和環(huán)境溫度進行設置，一般需要考察20或25度（代表室溫）、35或37度（代表夏季的氣溫或體溫）、10度或15度（代表冬季的氣溫）等，具體設什么溫度可以變通，但是需要說明為什么設置這個溫度。至于影響因素試驗，一般會設計光照、振蕩、反復凍融、高溫、高濕等等上述為個人經驗之談，希望對你的工作有幫助。查查藥審中心的技術指導原則和ICH的文件，說不定有更加明確的要求。版主zhulikou431留言:1、活菌制劑的貯存條件是4，那么長期穩(wěn)定性的貯存條件是不是也應該是4，而不是通常的室溫如果你的制劑貯存條件就是4度的話，那么你的長期穩(wěn)定性的貯存條件

21、也就應該是4度，長期穩(wěn)定性考察的目的就是為了搞清楚再規(guī)定的保存條件下制品是否能夠達到既定的質量標準2、這種4冷藏的生物制品是否需要做加速穩(wěn)定試驗，假如做的話，溫度應該如何設定？這種需要了冷藏的制品同樣需要做加速穩(wěn)定性試驗，而且也需要做影響因素試驗，至于溫度如何設定則可以根據(jù)制品的實際使用情況和環(huán)境溫度進行設置，一般需要考察20或25度（代表室溫）、35或37度（代表夏季的氣溫或體溫）、10度或15度（代表冬季的氣溫）等，具體設什么溫度可以變通，但是需要說明為什么設置這個溫度。至于影響因素試驗，一般會設計光照、振蕩、反復凍融、高溫、高濕等等上述為個人經驗之談，希望對你的工作有幫助。查查藥審中心的

22、技術指導原則和ICH的文件，說不定有更加明確的要求。CDE 20130703 生物制品穩(wěn)定性研究相關問題的考慮  2013-07-08 09:05:02|  分類： CDE|舉報|字號 訂閱發(fā)布日期20130703欄目生物制品評價>>生物制品質量控制標題生物制品穩(wěn)定性研究相關問題的考慮作者韋薇、白玉、羅建輝部門生物制品藥學部 原文網(wǎng)址：本文已發(fā)表在中國新藥雜志：2013,22（4）390-393，此處系全文轉載。藥品穩(wěn)定性是評價藥品有效性和安全性的重要指標之一，穩(wěn)定性研究是確定藥品貯藏條件和使用期限的主要依據(jù)，也

23、可以為藥品的生產、包裝、運輸條件等提供科學依據(jù)。對于藥品，特別是生物制品藥品而言，其活性成分蛋白質或多肽的分子構型和生物活性的保持都依賴于各種共價和非共價的作用力，這些作用力的維持與其所處的微環(huán)境，如溫度、光照、離子濃度和機械剪切力等存在著密切的關系，因此生物制品藥物應開展嚴格全面的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究是一個長期的試驗過程，在整個產品研發(fā)周期中或是產品相關變更研究中，均是耗時較長的一項內容，因此提前做到全面、準確、合理的試驗設計是穩(wěn)定性研究成功的關鍵。本文擬以生物制品為例，初步探討穩(wěn)定性研究的相關問題，與業(yè)內人士共同交流和探討。      &

24、#160; 1.為什么要開展穩(wěn)定性研究        生物制品活性成分（API，active pharmaceutical ingredient ）的分子結構中通常含有多個活性基團，這些活性基團具有不同的化學不穩(wěn)定性趨向，經常發(fā)生水解、酶解和氧化等化學過程，從而影響到產品的結構特性和生物活性等質量屬性。因此，常見的穩(wěn)定性研究的目的是為了了解藥品原液或是制劑成品在各種環(huán)境影響因素下質量變化情況，特別是變性、失活等重要變化。影響因素包括溫度、濕度和光照等。根據(jù)穩(wěn)定性研究結果，建立藥品貯存條件（storage conditions）、復驗期

25、（re-test periods）和有效期（expiry date）。穩(wěn)定性研究結果還可以確定產品生產工藝、產品制劑處方和包裝材料選擇的合理性，并為產品質量標準的制定提供試驗依據(jù)。        除在產品研發(fā)階段需要進行穩(wěn)定性研究，在以下的一些變更情況中也需要開展穩(wěn)定性研究，如：關鍵工藝步驟、工藝參數(shù)的變更；變更處方或者輔料配比；制劑輔料發(fā)生變更；內包裝材料發(fā)生變更；生產地點、車間、生產線的變化；生產規(guī)模變更；增加新規(guī)格產品；變更產品貯藏條件或有效期及其他按照法規(guī)的要求進行的合理變更等。通過穩(wěn)定性研究，了解產品的降解途徑、降

26、解速率和降解產物以及聚合條件等情況，以確定各項變更是否會影響到產品的質量，也可為變更的合理性提供試驗數(shù)據(jù)。        因此，穩(wěn)定性研究是涉及到產品生產工藝、主藥成分、輔料成分、包裝材料、產品質量標準制定和產品相關各種變更研究的必不可少的一部分。其研究的結果反映了產品整個生產工藝過程和輔助材料的合理性，是直接決定一種藥品是否能夠成為上市產品的關鍵性研究。        2.穩(wěn)定性研究的考察條件       

27、0;根據(jù)穩(wěn)定性研究的試驗條件，穩(wěn)定性研究可以分為強力破壞試驗(影響因素試驗)、加速穩(wěn)定性試驗、長期穩(wěn)定性試驗、模擬實際使用或運輸情況穩(wěn)定性試驗等1。        強力破壞試驗是通過建立降解途徑，鑒定可能的降解產物，以確定分子的內在穩(wěn)定性，并提示該產品穩(wěn)定性試驗的最佳檢測指標。強力破壞試驗條件通常比加速試驗條件更加激烈，主要包括高溫、高濕、強光、反復凍融、強烈震動等。在產品可比性研究中經常采用強力破壞性試驗進行對比分析，借助劇烈的試驗條件，可以在較短的時間內觀察到產品質量的變化，便于分析產品在質量和性質等方面的異同。

28、0;       加速穩(wěn)定性試驗一般是在較長期穩(wěn)定性研究溫度條件高（一般情況下，至少高15），并選擇相適宜的濕度條件下進行的。加速試驗研究可以為分析方法的驗證、降解途徑的闡明、敏感指標的確定以及未來開發(fā)工作研究和有效期制定提供依據(jù)。從加速穩(wěn)定性試驗中得到的數(shù)據(jù)，可用于估測如在運輸期間或使用過程中發(fā)生短期的儲藏條件與標簽上規(guī)定不符可能會造成的影響。由于蛋白質結構十分復雜，可能同時存在多種降解途徑，不同條件下的降解、聚合、變性、失活，以及與內包裝容器之間的相互作用變化等穩(wěn)定性情況各不相同，形成的變化產物譜系及其安全性風險程度也不一樣，難以

29、彼此替代，因此僅通過加速降解實驗來預測生物制品藥物的有效期并不可靠，加速試驗結果僅可以作為復驗期和有效期的輔助依據(jù)。        長期穩(wěn)定性研究是制定原液復驗期和制劑成品有效期的依據(jù)，長期穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)可以說明產品在復驗期和有效期內仍符合其質量標準。在長期穩(wěn)定性研究中，任何一項檢測值超出產品的質量驗收范圍，均視為不合格，產品在效期內的檢測項目均應符合要求。        模擬實際使用情況穩(wěn)定性試驗一般應用于多次使用藥物的研究。一些粉針劑藥物，在開啟并溶

30、解使用后，需要再進行保存并進行多次取藥。穩(wěn)定性研究中需要模擬實際使用的情況（包括儲存條件、取樣時間和取樣量等），對每次取出樣品進行檢定，為藥品保存條件和臨床用藥安全性提供依據(jù)。無菌檢測是該研究中需要重點考察的項目。        穩(wěn)定性研究中考察時間的長短及放置條件應當充分考慮到今后的貯藏、運輸及其使用的整個過程。穩(wěn)定性考察時間的設置通常為，在規(guī)定的長期試驗條件下，第一年每三個月測一次，第二年每六個月測一次，以后每年測一次。加速穩(wěn)定性研究和強力破壞性試驗一般分別設置為六個月和十四天，在此期間若沒有觀察到產品有明顯的降解變化，

31、可以適當?shù)难娱L考察時間。穩(wěn)定性研究中產品的放置情況有正置、倒置和橫放等幾種情況，應根據(jù)產品自身的特點進行設計。        在開展穩(wěn)定性研究過程中，還必須意識到產品可能會流通到不同的氣候帶，在研究設計中需要有目的地針對溫度和濕度改變條件。在研究中，針對已確定的降解產物，應開展相關研究，明確其降解機理、分子結構、理化性質、生物學活性及其在臨床應用中可能造成的影響等。另外，還需要關注聚合物的形成及帶來的安全性風險。        3.穩(wěn)定性研究的考察項目和采

32、用的方法        目前，沒有一項單一的穩(wěn)定性試驗方法或參數(shù)能夠完全反應生物制品藥物的穩(wěn)定性特征，因此應采用恰當?shù)奈锢砘瘜W、生物化學和免疫化學等技術對其活性成分（API，active pharmaceutical ingredient ）性質進行全面的鑒定2，考察項目設計要全面、合理，應包括在貯存時易變化，且有可能影響產品質量、安全性和（或）有效性的考察項目，如外觀、理化性質、蛋白純度、蛋白含量、生物學活性、雜質、無菌試驗和細菌內毒素等，根據(jù)各檢測項目變化情況對產品進行綜合評價，其中生物學活性測定是穩(wěn)定性研究的關鍵內容之

33、一。根據(jù)產品劑型的特點，應設定相關的考察項目，如粉針制劑應考察其水分含量；液體制劑應考察其裝量變化情況等。通過分析各個考察項目隨時間的變化情況，以達到了解產品降解途徑和產品敏感的環(huán)境因素。        為了保證穩(wěn)定性研究結果的真實可靠，穩(wěn)定性試驗的檢驗方法應經過方法學的驗證，包括專屬性、準確性、精密度、靈敏度等。穩(wěn)定性研究中所使用的儀器，如恒溫箱和恒濕箱等應經過嚴格檢查和校驗，并應定期開展監(jiān)測。在貯藏過程中由于脫氨、氧化、磺?；?、聚合或降解等造成的分子變化，可選用電泳和高分辨率的高效液相層析以及肽圖分析等方法。對于敏感的檢

34、測項目，可采用多種原理的檢測方法從多個角度進行檢測。如蛋白純度項目的檢測，可采用分子大小異質性分析方法、電荷異質性分析方法、氧化/疏水性為基礎的分析方法等。        4.穩(wěn)定性研究的考察對象和考察批次要求        原則上，在產品生產的過程中，凡涉及到不連續(xù)操作的步驟，其中間產物需要儲存的都需要進行穩(wěn)定性研究。常見的穩(wěn)定性研究對象為中間體、原液、半成品和制劑成品。以PEG化長效生物制品為例，中間體在未進行PEG化前，常需要收集集中起來并進行保存，

35、則此中間體的保存條件需要通過嚴格的穩(wěn)定性研究結果來確定。PEG化反應及純化分離后獲得的原液，經原輔料配比后獲得的半成品、及灌裝和包裝完畢后獲得的制劑成品再分別開展相應的穩(wěn)定性研究，以確定其保存條件和復驗期/有效期。成品穩(wěn)定性試驗設計可以以原液的性質、原液穩(wěn)定性研究和處方研究為基礎，制定合理的穩(wěn)定性研究方案。在少數(shù)特殊情況下，產品的生產工藝從生物體培養(yǎng)（如原核細胞、真核細胞等）開始到制劑成品灌裝完成是連續(xù)的、無停頓的，無中間體、原液或是半成品的貯藏步驟，則僅需進行制劑成品的穩(wěn)定性研究。        穩(wěn)定性研究批次的一般要求。加速和長期

36、穩(wěn)定性研究中應開展至少三批樣品的研究。應用于穩(wěn)定性研究的批次產品質量應具有代表性，生產工藝應與正式生產工藝相一致。實驗室規(guī)模生產樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，可作為輔助性資料，不能作為主要穩(wěn)定性資料3。批次的選擇：生產批次的前三批（工藝驗證批）應進行穩(wěn)定性研究，此后至少每年一批原料藥/制劑（除非當年沒有生產）需添加到穩(wěn)定性監(jiān)控計劃中。用于穩(wěn)定性研究的批次需為質量檢驗后的合格批次。應用于制劑穩(wěn)定性試驗的各批次產品應源于不同批號的原液。        規(guī)格不同（濃度不同或裝量不同）的同品種生物制品，在進行穩(wěn)定性研究時，不能簡單的相互替代。最高與最低濃度（或裝量）的同品種制品應按照要求進行不少于三批產品的穩(wěn)定性研究，中間濃度（或裝量）制品可依