醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第9章 B淋巴細(xì)胞

1、 第九章第九章 B B淋巴細(xì)胞（淋巴細(xì)胞（B lymphocyte)B lymphocyte) 內(nèi)內(nèi) 容容n第一節(jié)第一節(jié) B B細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育n第二節(jié)第二節(jié) B B細(xì)胞的表面分子及其作用細(xì)胞的表面分子及其作用n第三節(jié)第三節(jié) B B細(xì)胞的分類細(xì)胞的分類n第四節(jié)第四節(jié) B B細(xì)胞的功能細(xì)胞的功能B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞n來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，人及哺乳動(dòng)物的來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，人及哺乳動(dòng)物的B B細(xì)胞在骨髓內(nèi)分細(xì)胞在骨髓內(nèi)分化成熟，故稱骨髓依賴性淋巴細(xì)胞化成熟，故稱骨髓依賴性淋巴細(xì)胞, , 簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱“ B B ”細(xì)胞。細(xì)胞。n成熟成熟B B細(xì)胞經(jīng)血循環(huán)主要定居于外周淋巴器官的淋巴濾泡細(xì)胞經(jīng)血循

2、環(huán)主要定居于外周淋巴器官的淋巴濾泡內(nèi)；外周血中內(nèi)；外周血中, , 占淋巴細(xì)胞總數(shù)的占淋巴細(xì)胞總數(shù)的 20%20%。n除少數(shù)除少數(shù)B B記憶細(xì)胞可存活較長(zhǎng)時(shí)間，一般記憶細(xì)胞可存活較長(zhǎng)時(shí)間，一般B B細(xì)胞壽命較短，細(xì)胞壽命較短，僅為數(shù)日至數(shù)周。僅為數(shù)日至數(shù)周。n主要功能：產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫；提呈抗原；參與主要功能：產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫；提呈抗原；參與免疫調(diào)節(jié)。免疫調(diào)節(jié)。第一節(jié)第一節(jié) B B細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育n分化成熟的場(chǎng)所分化成熟的場(chǎng)所（中樞免疫器官中樞免疫器官）：）： 哺乳動(dòng)物哺乳動(dòng)物骨髓骨髓 鳥(niǎo)類鳥(niǎo)類法氏囊法氏囊n誘導(dǎo)誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)育的細(xì)胞發(fā)育的必要條件必要條件：骨髓中基質(zhì)細(xì)

3、：骨髓中基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子和黏附分子胞表達(dá)的細(xì)胞因子和黏附分子n兩個(gè)重要事件兩個(gè)重要事件：功能性：功能性BCRBCR的表達(dá)、的表達(dá)、B B細(xì)胞細(xì)胞自身免疫耐受的形成自身免疫耐受的形成nBCR(BBCR(B細(xì)胞抗原受體）細(xì)胞抗原受體）: :是表達(dá)于是表達(dá)于B B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（即膜型免疫球蛋白（mIgmIg）。）。B B細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞通過(guò)BCRBCR識(shí)別抗原，接識(shí)別抗原，接受抗原刺激，啟動(dòng)體液免疫應(yīng)答。受抗原刺激，啟動(dòng)體液免疫應(yīng)答。n編碼編碼BCRBCR重鏈或輕鏈的基因在胚系階段是重鏈或輕鏈的基因在胚系階段是分隔的、數(shù)量眾分隔的、數(shù)量眾多的基因片段

4、多的基因片段形式存在的。在形式存在的。在B B細(xì)胞的分化過(guò)程中，只有細(xì)胞的分化過(guò)程中，只有經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)基因重排基因重排，才能形成功能性，才能形成功能性BCRBCR。一、一、BCRBCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排的基因結(jié)構(gòu)及其重排人類人類BCRBCR胚系基因結(jié)構(gòu)胚系基因結(jié)構(gòu)：H H鏈：鏈：V-V-D D-J-C -J-C 位于第位于第1414號(hào)染色體號(hào)染色體 鏈：鏈： V-J-C V-J-C 位于第位于第2 2號(hào)染色體號(hào)染色體 鏈：鏈： V-J-C V-J-C 位于第位于第2222號(hào)染色體號(hào)染色體4523n重組酶重組酶識(shí)別位于識(shí)別位于V(D)JV(D)J基因片段兩端的保守序列，基因片段兩端的保守序列，通過(guò)切

5、斷、連接及修復(fù)等，從眾多的通過(guò)切斷、連接及修復(fù)等，從眾多的V(D)JV(D)J基因片基因片段中將段中將1 1個(gè)個(gè)V V片段，一個(gè)片段，一個(gè)D D片段（輕鏈無(wú)片段（輕鏈無(wú)D D片段）和一片段）和一個(gè)個(gè)J J片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成V(D)JV(D)J連接，再與連接，再與C C基因基因片段連接，編碼完整的片段連接，編碼完整的IgIg多肽鏈，進(jìn)一步加工、組多肽鏈，進(jìn)一步加工、組裝成裝成功能的功能的BCRBCR。n重排有明顯的重排有明顯的程序化程序化：重鏈基因重排重鏈基因重排輕鏈重排輕鏈重排 D-JD-J連接連接VDJVDJ連接連接BCRBCR的基因重排及機(jī)制的基因重排及機(jī)制H鏈鏈n等

6、位基因排斥等位基因排斥: :B B細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上的輕鏈或重鏈基因，細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中一條染色體上的基因重排成功后，抑制另一條同源染色其中一條染色體上的基因重排成功后，抑制另一條同源染色體上基因的重排。體上基因的重排。n同種型排斥同種型排斥: :輕鏈基因重排成功后抑制輕鏈基因重排成功后抑制輕鏈基因的重排。輕鏈基因的重排。B B細(xì)胞克隆單一的特異性及只表達(dá)一種細(xì)胞克隆單一的特異性及只表達(dá)一種IgIg型的輕鏈型的輕鏈一個(gè)一個(gè)B B細(xì)胞克隆只表達(dá)一種細(xì)胞克隆只表達(dá)一種BCRBCR，只分泌一種抗體，只分泌一種抗體二、抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制二、抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生

7、的機(jī)制n組合多樣性組合多樣性 1.91.910106 6 n連接多樣性連接多樣性 插入、替換、缺失氨基酸插入、替換、缺失氨基酸n受體編輯受體編輯: :未成熟未成熟B B細(xì)胞識(shí)別自身抗原后未被克隆清除，細(xì)胞識(shí)別自身抗原后未被克隆清除，而是發(fā)生而是發(fā)生RAGRAG基因重新活化，導(dǎo)致輕鏈基因重新活化，導(dǎo)致輕鏈VJVJ的再次重排，合的再次重排，合成新的輕鏈，替代自身反應(yīng)性輕鏈，改變成新的輕鏈，替代自身反應(yīng)性輕鏈，改變BCRBCR的特異性。的特異性。n體細(xì)胞高頻突變：體細(xì)胞高頻突變：外周淋巴器官生發(fā)中心的成熟外周淋巴器官生發(fā)中心的成熟B B細(xì)胞受細(xì)胞受抗原刺激后；主要是編碼抗原刺激后；主要是編碼V V區(qū)

8、區(qū)CDRCDR部位的基因序列堿基點(diǎn)部位的基因序列堿基點(diǎn)突變突變?nèi)⑷?、B B細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育B B細(xì)胞在中樞免疫器官中的發(fā)育細(xì)胞在中樞免疫器官中的發(fā)育- - 抗原非依賴期抗原非依賴期注意注意區(qū)別區(qū)別B B細(xì)胞的發(fā)育階段細(xì)胞的發(fā)育階段n克隆清除：克隆清除：未成熟未成熟B B細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞表面表達(dá)的mIgMmIgM與骨髓中的自身抗原結(jié)合，與骨髓中的自身抗原結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致該細(xì)胞的凋亡。會(huì)導(dǎo)致該細(xì)胞的凋亡。n受體編輯：受體編輯：mIgMmIgM對(duì)自身抗原的識(shí)別導(dǎo)致對(duì)自身抗原的識(shí)別導(dǎo)致RAGRAG基因重新活化，發(fā)生輕鏈基因重新活化，發(fā)生輕鏈VJVJ的再次重排，合成新的輕鏈，替代自身反應(yīng)性輕

9、鏈，改變的再次重排，合成新的輕鏈，替代自身反應(yīng)性輕鏈，改變BCRBCR的特的特異性。異性。n失能：失能：mIgMmIgM與自身抗原的結(jié)合引起與自身抗原的結(jié)合引起mIgMmIgM表達(dá)下調(diào)，進(jìn)入外周淋巴器官表達(dá)下調(diào)，進(jìn)入外周淋巴器官后對(duì)抗原刺激不應(yīng)答。后對(duì)抗原刺激不應(yīng)答。四、四、B B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成細(xì)胞中樞免疫耐受的形成 -B-B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陰性選擇細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陰性選擇成熟成熟B細(xì)胞到外周淋巴組織后細(xì)胞到外周淋巴組織后 僅被外來(lái)抗原激活僅被外來(lái)抗原激活對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受第二節(jié)第二節(jié) B B細(xì)胞的表面分子及其作用細(xì)胞的表面分子及其作用（一）B細(xì)胞抗原受體

10、復(fù)合物mIgmIg識(shí)別和結(jié)合抗原識(shí)別和結(jié)合抗原B B細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志，成熟成熟B B細(xì)胞細(xì)胞 主要表達(dá)主要表達(dá)mIgMmIgM和和mIgDmIgDIg(CD79a)Ig(CD79a)Ig(CD79b)Ig(CD79b)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：各含一個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：各含一個(gè)ITAMITAM結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)傳導(dǎo)BCRBCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號(hào)同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號(hào)參與參與mIgmIg合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖增強(qiáng)增強(qiáng)BCRBCR與抗原結(jié)合的穩(wěn)定性并與與抗原結(jié)合的穩(wěn)定性并與Ig/IgIg/Ig共同傳遞共同傳遞B B細(xì)胞活化的第一信號(hào)細(xì)胞活化的第

11、一信號(hào) 是是EBEB病毒的受體，病毒的受體，與與EBEB病毒選擇性感染病毒選擇性感染B B細(xì)胞有關(guān)。細(xì)胞有關(guān)。（二）（二）B B細(xì)胞共受體：細(xì)胞共受體：CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81共受體共受體B B細(xì)胞完全活化需細(xì)胞完全活化需雙信號(hào)雙信號(hào)： 第一信號(hào)：第一信號(hào)：BCRBCR識(shí)別識(shí)別Ag Ag ，IgIg/Ig/Ig向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo) 第二信號(hào)：第二信號(hào)：共刺激信號(hào)共刺激信號(hào) CD40-CD40LCD40-CD40L CD80/CD86-CD28 CD80/CD86-CD28 ICAM-1ICAM-1- LFA-1- LFA-1（三）（三） 共刺激分子共刺激分子共刺

12、激分子共刺激分子（四）其他表面分子（四）其他表面分子第三節(jié)第三節(jié) B B細(xì)胞的分類細(xì)胞的分類按按CD5分子分類分子分類（1）CD5+B細(xì)胞：細(xì)胞：B-1細(xì)胞細(xì)胞（2）CD5-B細(xì)胞：細(xì)胞：B-2細(xì)胞細(xì)胞性質(zhì)性質(zhì)B1細(xì)胞細(xì)胞B2細(xì)胞細(xì)胞CD5分子表達(dá)分子表達(dá)+-主要分布主要分布腹膜腔、胸膜腔和腸道黏膜固有層腹膜腔、胸膜腔和腸道黏膜固有層外周淋巴器官外周淋巴器官初次產(chǎn)生的時(shí)間初次產(chǎn)生的時(shí)間胎兒期胎兒期出生后出生后更新的方式更新的方式自我更新自我更新由骨髓產(chǎn)生由骨髓產(chǎn)生自發(fā)產(chǎn)生自發(fā)產(chǎn)生Ig高高低低針對(duì)的抗原針對(duì)的抗原碳水化合物類碳水化合物類蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)類分泌的分泌的Ig類別類別IgMIgGIgGIgM特異性特異性多反應(yīng)性多反應(yīng)性特異性特異性Ig類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換無(wú)無(wú)有有體細(xì)胞高頻突變體細(xì)胞高頻突變低低/無(wú)無(wú)高高免疫記憶免疫記憶少少/無(wú)無(wú)有有功能功能參與固有免疫；抗感染；清除衰參與固有免疫；抗感染；清除衰老變性的自身抗原；與自身免疫老變性的自身抗原；與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)病的發(fā)生有關(guān)參與適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答參與適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答B(yǎng)1B1細(xì)胞和細(xì)胞和B2B2細(xì)胞的比較細(xì)胞的比較第四節(jié)第四節(jié) B B細(xì)胞的功能細(xì)胞的功能1. 1. 產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答 中和作用，調(diào)理作用，參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌中和作用，調(diào)理作用，參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用，作用，ADCCADCC，