PPI的合理應(yīng)用-藥學部

1、PPIPPI的合理應(yīng)用的合理應(yīng)用河南省人民醫(yī)院河南省人民醫(yī)院方鳳琴方鳳琴前言前言v 上世紀 80 年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI) 的問世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式的進步，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。據(jù)統(tǒng)計，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 75%的份額，并有逐年擴大的趨勢。然而，由于其過度使用而帶來的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問題。主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI適應(yīng)癥適應(yīng)癥lPPI作用機理作用機理研究研究lPPI臨床應(yīng)用中的問題臨床應(yīng)用中的問題主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI適應(yīng)癥適應(yīng)癥lPPI作用機理作用機理研究研究lPPI臨床應(yīng)用中的問題臨床應(yīng)用中的問題適應(yīng)癥適應(yīng)癥v治療

2、性用藥使用指征治療性用藥使用指征v藥物相關(guān)性損害的預(yù)防藥物相關(guān)性損害的預(yù)防v應(yīng)激性潰瘍（應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防）的預(yù)防適應(yīng)癥適應(yīng)癥常見疾病治療性用藥指征常見疾病治療性用藥指征v胃食管反流病胃食管反流病v幽門螺旋桿菌感染幽門螺旋桿菌感染v消化性潰瘍消化性潰瘍v非靜脈曲張性上消化道出血非靜脈曲張性上消化道出血v急性胰腺炎急性胰腺炎適應(yīng)癥適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防藥物相關(guān)性損害預(yù)防v抗血小板藥物抗血小板藥物v非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥v糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥適應(yīng)癥-SU預(yù)防預(yù)防(美國醫(yī)院藥師協(xié)會)v具有下列一項高危因素：具有下列一項高危因素：v1.呼吸衰竭（機械通氣超過呼吸衰竭（機械通氣超過48

3、小時）；小時）；v2.凝血機制障礙；凝血機制障礙；v3.燒傷面積燒傷面積35%；v4.器官移植或部分肝切除；器官移植或部分肝切除；v5.多發(fā)傷；多發(fā)傷；v6.腎功能不全或肝功能衰竭；腎功能不全或肝功能衰竭；v7.脊髓損傷脊髓損傷 適應(yīng)癥適應(yīng)癥-SU預(yù)防預(yù)防v同時具有以下兩項以上危險因素：同時具有以下兩項以上危險因素：v1.敗血癥；敗血癥；v2.監(jiān)護室住院時間監(jiān)護室住院時間1周；周；v3.潛血持續(xù)天數(shù)潛血持續(xù)天數(shù)6天；天；v4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當于（劑量相當于250mg/d以上氫以上氫化可的松化可的松=潑尼潑尼62.5mg/d=甲潑甲潑50mg/d=地塞米松地塞米松9

4、.375mg/d)（美國醫(yī)院藥師協(xié)會）適應(yīng)癥適應(yīng)癥-SU預(yù)防預(yù)防(中華醫(yī)學會）v(1)高齡高齡(年齡年齡65歲歲);v(2)嚴重創(chuàng)傷嚴重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困困v 難大手術(shù)等難大手術(shù)等);v(3)合并休克或持續(xù)低血壓合并休克或持續(xù)低血壓;v(4)嚴重全身感染嚴重全身感染;v(5)并發(fā)并發(fā)MODS、機械通氣、機械通氣3 d;v(6)重度黃疸重度黃疸;v(7)合并凝血機制障礙合并凝血機制障礙;適應(yīng)癥適應(yīng)癥-應(yīng)激性潰瘍預(yù)防應(yīng)激性潰瘍預(yù)防v(8)臟器移植術(shù)后臟器移植術(shù)后;v(9)長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng)長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng);v(10)1年

5、內(nèi)有潰瘍病史年內(nèi)有潰瘍病史;v 應(yīng)激性潰瘍防治建議中華醫(yī)學雜志編輯委員會 2002年圍手術(shù)期圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防藥物預(yù)防v術(shù)前預(yù)防時機術(shù)前預(yù)防時機:對擬作重大手術(shù)的病人對擬作重大手術(shù)的病人, ,估計術(shù)后有并發(fā)估計術(shù)后有并發(fā)SUSU可能者可能者, ,可在圍手術(shù)可在圍手術(shù)前一周內(nèi)前一周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥, ,以以提高胃內(nèi)提高胃內(nèi)pHpH值。值。v療程：療程：建議患者出血風險降低、術(shù)后可耐受腸道營養(yǎng)、臨建議患者出血風險降低、術(shù)后可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時機。但對于床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時機。但對于存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、

6、嚴重燒傷）的患者，則建存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、嚴重燒傷）的患者，則建議至能經(jīng)口進食滿足所需營養(yǎng)時停藥。議至能經(jīng)口進食滿足所需營養(yǎng)時停藥。適應(yīng)癥適應(yīng)癥-化療止吐化療止吐適應(yīng)癥適應(yīng)癥-機械通氣機械通氣L O G OL O G O主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI的適應(yīng)癥的適應(yīng)癥lPPI作用機理作用機理研究研究lPPI臨床應(yīng)用中的問題臨床應(yīng)用中的問題泌酸機制v 興奮胃酸分泌包括神經(jīng)和激素兩種途徑，在胃粘膜壁細胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體PPIPPI作用的靶位作用的靶位v器官水平：胃v細胞水平：壁細胞v亞細胞水平：分泌小管v分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶）v分子基團：

7、半胱氨酸殘基 (cys813,cys822)靜止期與分泌期壁細胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期靜止期分泌期分泌期PPI的作用模式圖PPIPPI作用機理研究作用機理研究活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔內(nèi)的壁細胞膜上靜息泵存在于胃壁細胞胞漿內(nèi)，無泌酸功能，處于儲備狀態(tài) 當壁細胞處于活性狀態(tài)( 如進食) 時，大部分靜息泵將轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮生理功能。PPI對活性泵有 作 用，對 于靜 息 泵 無 作 用。PPI為何對胞漿內(nèi)的靜止泵無作用PPIPPI作用機理研究作用機理研究v因為PPI的作用部位在細胞膜細胞膜上，故只對前者產(chǎn)生抑制作用，對位于細胞內(nèi)的后者無作用起效時間與

8、維持時間起效時間與維持時間v對質(zhì)子泵的抑制作用具不可逆性，只有當新的酶生成并插入壁細胞膜上時，質(zhì)子泵泌酸的功能才能得以恢復(fù)。質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程起效時間起效時間v質(zhì)子泵再生主要在夜間完成。 早 餐 前 服 用PPI，約有75% 的質(zhì)子泵處于激活狀態(tài)而被抑制，v其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 約 有25%質(zhì)子泵再生v此過程需約2-3天（雷貝拉唑除外）。v王家駹 胃食管反流病與質(zhì)子泵抑制劑.中華消化雜志,2003,23（3）：176-180維持時間維持時間vPPI作用消退的三種機制作用消退的三種機制v機制1：胞漿內(nèi)的靜止泵補充進

9、入分泌膜v機制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離v機制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵半壽期54hCys 822難以解離 3天達最大效應(yīng) PPI H2RA不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間競爭性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式作用方式?jīng)Q定因素決定因素效應(yīng)依賴于效應(yīng)依賴于AUC (Area Under Curve) = 濃度 時間與藥物PP的接觸機率呈正比各種各種PPI在在最大抑酸強度最大抑酸強度上沒有差別上沒有差別但抑酸效應(yīng)的但抑酸效應(yīng)的維持時間維持時間有差異有差異從藥理學角度影響影響PPI臨床療效的決定因素臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間而不

10、是瞬間抑酸強度而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間L O G OL O G O主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI適應(yīng)癥適應(yīng)癥lPPI作用機理研究lPPI臨床應(yīng)用中的問題臨床應(yīng)用中的問題1.PPI1.PPI可否與可否與H H2 2RARA同用同用? ?2.PPI2.PPI可否與黏膜保護劑同用嗎？可否與黏膜保護劑同用嗎？3.3.靜推與靜滴制劑可以互換嗎？靜推與靜滴制劑可以互換嗎？4.4.吞咽困難患者如何使用口服吞咽困難患者如何使用口服PPIPPI？5.5.配制注意事項配制注意事項6.6. PPIPPI的給藥時間與頻數(shù)對藥效的影響的給藥時間與頻數(shù)對藥效的影響L O

11、G OL O G O1.PPI可與可與H2RA合用嗎？合用嗎？泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié)PPIsH2RAPPI與H2RA不宜同時用!服用抗酸藥服用抗酸藥一小時一小時以上再服以上再服 PPI,不影不影響后者的療效。響后者的療效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.關(guān)于關(guān)于“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”v臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI 后，夜間會有超過后，夜間會有超過1h的的 時時 間間 胃胃 內(nèi)內(nèi) PH4.0，稱，稱 為為“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”現(xiàn)象（現(xiàn)象（NAB）。）。關(guān)于關(guān)于“夜夜 間間 酸酸 突突 破破

12、”關(guān)于關(guān)于“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”v研研 究究 顯顯 示，在奧美拉唑治療失敗的示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者患者中有中有75% 存在存在NAB.v其夜其夜 間間 PH4的的 時時 間間 僅僅 占占51% ，而，而 睡睡 前前 加加 服服H2RA可提高到可提高到96%.v可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強代謝型的患者發(fā)生的比率較高系，強代謝型的患者發(fā)生的比率較高 v睡前加服睡前加服H2受體阻滯劑，可使受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。發(fā)生率降低。v嚴厚文.奧美拉唑的臨床合理應(yīng)用.中國醫(yī)刊，2004,39(9):47-482.P

13、PI可與黏膜保護劑同用嗎？可與黏膜保護劑同用嗎？v質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。v鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護潰瘍面，應(yīng)錯開服藥時間。該患者胃液PH測定3.兩種靜脈制劑可以互換嗎兩種靜脈制劑可以互換嗎?vPPI水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定 酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解； 堿性溶液堿性溶液: 水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用； 對策對策：改變?nèi)芤海焊淖內(nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑；、加入穩(wěn)定劑；v推注制劑推注制劑(水針水針): 專用溶劑，專用溶劑，pH9.0，盡早使用，盡早使

14、用;v輸注制劑輸注制劑(粉針粉針): 5%GS或或NS 100 ml, pH10, 數(shù)小時數(shù)小時;v不宜不宜相互替代：相互替代： 水針過度稀釋水針過度稀釋pH近中性近中性, 降解降解; 粉針快速推注粉針快速推注pH 11, 靜脈炎。靜脈炎。 PPI的作用部位是胃粘膜壁細胞，但不能直接和的作用部位是胃粘膜壁細胞，但不能直接和胃發(fā)揮作用，無論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過血液胃發(fā)揮作用，無論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過血液循環(huán)，到達壁細胞，進入細胞才能發(fā)揮抑酸作用，循環(huán)，到達壁細胞，進入細胞才能發(fā)揮抑酸作用，但但PPI為堿性藥物，對酸不穩(wěn)定，直接口服會被胃為堿性藥物，對酸不穩(wěn)定，直接口服會被胃酸破壞，因此均

15、設(shè)計為酸破壞，因此均設(shè)計為腸溶制劑腸溶制劑，使藥物在腸道崩，使藥物在腸道崩解后保持分子狀態(tài)利于進入細胞內(nèi)。解后保持分子狀態(tài)利于進入細胞內(nèi)。PPI均為腸溶制劑均為腸溶制劑 2001年年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由它是由1000 多個腸溶微囊壓制成的片劑多個腸溶微囊壓制成的片劑,在胃在胃內(nèi)崩解內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混懸液飲服或可制成混懸液飲服或通過鼻飼給藥通過鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高，使給藥的靈活性也

16、有很大提高，L O G OL O G O哪些口服哪些口服PPI可否制成混懸液飲服可否制成混懸液飲服?洛賽克洛賽克（奧美拉唑）（奧美拉唑） 和和耐信耐信（埃索美拉唑）（埃索美拉唑） 可以飲服?？梢燥嫹?。而而Pant（泮托）（泮托）和和 Rab（雷貝）（雷貝）等單一腸溶制劑不等單一腸溶制劑不可裂解用藥。可裂解用藥。配制鼻飼混懸液注意事項配制鼻飼混懸液注意事項可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。通過胃管給藥： 1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解

17、。 3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 4.將注射器插入管，并保持此位置。 5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無液體。 7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。5.配制問題配制問題v溶媒選擇：溶媒選擇：v所有所有 PPI都有水溶性差、對酸不穩(wěn)定的特點，常都有水溶性差、對酸不穩(wěn)定的特點，常見的見的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。保證稀釋后溶液呈堿性。v不同溶媒的

18、不同溶媒的pH值范圍不同：值范圍不同：0.9氯化鈉注射液氯化鈉注射液pH值為值為4.57.0，5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液pH值為值為3.25.5。v加入加入PPI后溶液的后溶液的pH有差異，穩(wěn)定性也不同。有差異，穩(wěn)定性也不同。 5.配制問題配制問題v稀釋后保存時間：稀釋后保存時間：v稀釋后可室溫保存，但應(yīng)稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光避光，同時應(yīng)注意稀釋，同時應(yīng)注意稀釋后的保存時間不同。后的保存時間不同。v奧美拉唑奧美拉唑(國產(chǎn)品牌國產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑，奧美拉唑(洛賽克洛賽克)12h，泮托拉唑泮托拉唑4h，蘭索拉唑，蘭索拉唑24h(為國外數(shù)據(jù)溶于生理為國外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國內(nèi)未提供該項數(shù)

19、據(jù)鹽水中，國內(nèi)未提供該項數(shù)據(jù))，埃索美拉唑，埃索美拉唑12h我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說明對比我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說明對比最好用最好用生理鹽水生理鹽水100ml稀釋，配制稀釋，配制后后4h內(nèi)使用。內(nèi)使用。6.PPI的給藥時間與頻數(shù)的給藥時間與頻數(shù)對藥效有影響嗎？對藥效有影響嗎？6.PPI的給藥時間與頻數(shù)的給藥時間與頻數(shù)v研究表明，用藥時間對其研究表明，用藥時間對其 持續(xù)抑酸有顯著持續(xù)抑酸有顯著影響影響: 晨起服用奧美拉唑晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內(nèi)，胃內(nèi)PH3的持續(xù)時間約為的持續(xù)時間約為14h ; 夜間服用同樣劑夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)量的奧美拉唑胃內(nèi)PH 達到同樣水平的時間達到同樣

20、水平的時間只持續(xù)只持續(xù)9h。6.PPI的給藥時間與頻數(shù)的給藥時間與頻數(shù)v因為質(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更因為質(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被處于不能被 抑制的靜止狀態(tài)，因此，睡前抑制的靜止狀態(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯服用的作用不明顯; 而早晨是壁細胞興奮而早晨是壁細胞興奮期，此時產(chǎn)生大量活性泵期，此時產(chǎn)生大量活性泵.v故故早晨餐前早晨餐前服用服用 抑酸作用最強。抑酸作用最強。優(yōu)化給藥時機優(yōu)化給藥時機vPPIsPPIs均為短半衰期藥物，消除快；均為短半衰期藥物，消除快；v食物刺激使貯備食物刺激使貯備PPPP進入分泌膜激活，這一進入分泌膜激活，這一過程若與過程若與P