抗菌藥的藥理學(xué)特點(diǎn)及其合理應(yīng)用(2005-5)

1、1抗抗 菌菌 藥藥 的的 藥藥 理理 學(xué)學(xué) 特特 點(diǎn)點(diǎn)及及 其其 合合 理理 應(yīng)應(yīng) 用用 2005年5月金華2合理應(yīng)用抗菌藥合理應(yīng)用抗菌藥 多面考慮：多面考慮： 療效；毒性；抗藥性療效；毒性；抗藥性 具體化：具體化： 感染；選擇藥物；用法用量感染；選擇藥物；用法用量 現(xiàn)狀：現(xiàn)狀： 不合理性；合理性不合理性；合理性 合理性的基礎(chǔ)：合理性的基礎(chǔ)： 藥理學(xué)特點(diǎn)3藥藥 理理 學(xué)學(xué) PHARMACOLOGY 研究藥物與機(jī)體（包括體內(nèi)的病原體）研究藥物與機(jī)體（包括體內(nèi)的病原體）的相互作用的相互作用 藥物對機(jī)體的作用藥物對機(jī)體的作用藥效學(xué)藥效學(xué) 機(jī)體對藥物的作用機(jī)體對藥物的作用藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 藥理學(xué)特

2、點(diǎn)即藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥理學(xué)特點(diǎn)即藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點(diǎn)4藥理學(xué)特點(diǎn)是合理用藥的基礎(chǔ)藥理學(xué)特點(diǎn)是合理用藥的基礎(chǔ) 因病、因人選擇藥物因病、因人選擇藥物 主要以藥效學(xué)為基礎(chǔ)主要以藥效學(xué)為基礎(chǔ) 因人、因病、因藥制訂給藥方案（給藥途因人、因病、因藥制訂給藥方案（給藥途徑、用藥劑量、給藥間隔時間或一日給藥徑、用藥劑量、給藥間隔時間或一日給藥次數(shù)、采用劑型）次數(shù)、采用劑型） 主要以藥代動力學(xué)為基礎(chǔ)主要以藥代動力學(xué)為基礎(chǔ)5藥效學(xué)藥效學(xué)PHARMACODYNAMICS（PD） 機(jī)體對藥物的反應(yīng)機(jī)體對藥物的反應(yīng)藥物的效應(yīng)藥物的效應(yīng)（EFFECT） 藥物的作用藥物的作用（ACTION） 作用機(jī)制作用機(jī)制（ME

3、CHANISM） 藥量與效應(yīng)的關(guān)系（量效曲線，藥量與效應(yīng)的關(guān)系（量效曲線，DOSE-EFFECT CURVE）6藥效學(xué)藥效學(xué)PHARMACODYNAMICS（PD）7 從量效曲線可獲得參數(shù)從量效曲線可獲得參數(shù) 最小有效量或濃度（最小有效量或濃度（MED，MEC） 最大效應(yīng)（效能）最大效應(yīng)（效能） 半數(shù)有效量（半數(shù)有效量（ED50） 半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LD50）藥效學(xué)藥效學(xué)PHARMACODYNAMICS（PD）8 藥物代謝動力學(xué)（藥代動力學(xué)）藥物代謝動力學(xué)（藥代動力學(xué)）（PHARMCOKINETICS，PK） 研究藥物的體內(nèi)過程研究藥物的體內(nèi)過程 藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化藥物體內(nèi)過程的動態(tài)

4、變化 動態(tài)變化的規(guī)律動態(tài)變化的規(guī)律 9藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（PK） 藥物的體內(nèi)過程（藥物的體內(nèi)過程（ADME）： 吸收（吸收（A） 分布（分布（D） 代謝（代謝（M） 排泄（排泄（E）10藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（PK） 藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化 用藥后血藥濃度（用藥后血藥濃度（C）隨時間（）隨時間（t）的移）的移行而發(fā)生變化行而發(fā)生變化 時量（時量（C-t）曲線（關(guān)系）曲線（關(guān)系） 11 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) （PK）時量曲線時量曲線單次給藥單次給藥12 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) （PK）時量曲線時量曲線多次給藥多次給藥13藥物代謝動力學(xué)（藥物代謝

5、動力學(xué)（PKPK） 血藥濃度變化的規(guī)律（理論）血藥濃度變化的規(guī)律（理論） 藥物在體內(nèi)的運(yùn)動藥物在體內(nèi)的運(yùn)動轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）跨膜運(yùn)動跨膜運(yùn)動 轉(zhuǎn)化（代謝）轉(zhuǎn)化（代謝）化學(xué)反應(yīng)化學(xué)反應(yīng) 運(yùn)動的速度（動力學(xué)，速度論）運(yùn)動的速度（動力學(xué)，速度論） 自藥物的時量曲線求得各種參數(shù)自藥物的時量曲線求得各種參數(shù)14藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（PK）從單次給藥的時量曲線可獲得的參數(shù)從單次給藥的時量曲線可獲得的參數(shù) 血藥濃度（血藥濃度（C）峰濃度（峰濃度（Cmax）達(dá)峰濃度時間（達(dá)峰濃度時間（Tmax）消除速率和消除消除速率和消除 速率常數(shù)（速率常數(shù)（kel

6、） 單位：單位： / /小時小時 （或小時（或小時-1，h-1）表觀分布容積（表觀分布容積（Vd） 15藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（PK） 單次給藥參單次給藥參數(shù)（續(xù)）數(shù)（續(xù)） 半衰期（半衰期（t1/2 ） t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2 16藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) （PK）從多次給藥的時量曲線從多次給藥的時量曲線可獲得的參數(shù)可獲得的參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度（CssCss）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 峰值峰值（Cssmax）穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 谷值谷值（Cssmin） 17藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) （PK）

7、多次給藥參數(shù)（續(xù)）多次給藥參數(shù)（續(xù)） 大多數(shù)藥物按恒量、恒速大多數(shù)藥物按恒量、恒速 恒定的間恒定的間 隔時間（隔時間（），如），如t t1/21/2的時間或加的時間或加 以調(diào)整以調(diào)整 給藥經(jīng)過給藥經(jīng)過5 56 6個個t t1/21/2的時間，的時間， 可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度18藥物代謝動力學(xué)（P K ） 運(yùn)用運(yùn)用制訂給藥方案制訂給藥方案 協(xié)調(diào)劑量協(xié)調(diào)劑量- -給藥速度（間隔時間）給藥速度（間隔時間）- -血藥濃度，血藥濃度，達(dá)到達(dá)到 “ “形成形成- -保持有效濃度保持有效濃度” ” 的目的的目的 關(guān)鍵關(guān)鍵入入=出出 群體給藥方案群體給藥方案新藥研究；臨床實(shí)踐新藥研究；臨床實(shí)踐

8、個體給藥方案個體給藥方案個體化個體化19藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（P K ）參考書：參考書： 1 1陳新謙等主編：新編藥物學(xué)（第陳新謙等主編：新編藥物學(xué)（第1515版），第版），第5 51313 頁，人民衛(wèi)生出版社，頁，人民衛(wèi)生出版社，20032003 2. 2. Goodman and Gilmans The Pharmacological Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics Basis of Therapeutics 治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)第第1010版，附錄版，附錄II II 參數(shù)表

9、參數(shù)表20抗抗 菌菌 藥藥 的的 藥藥 理理 學(xué)學(xué) 特特 點(diǎn)點(diǎn) 三因素及其相互關(guān)系三因素及其相互關(guān)系 21抗微生物抗微生物藥物藥物微生物藥效學(xué)微生物藥效學(xué) 抑菌或殺菌作用濃度：抑菌或殺菌作用濃度： 最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（MIC， MIC50， MIC90 ） 最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（MBC） 抗突變作用及濃度抗突變作用及濃度 22后效應(yīng)（后效應(yīng)（post-antibiotic effectpost-antibiotic effect，PAEPAE） 定義：微生物與抗微生物藥物短暫接觸，當(dāng)抗微生物藥定義：微生物與抗微生物藥物短暫接觸，當(dāng)抗微生物藥物被清除后，微生物受到持續(xù)抑制的效應(yīng)物被

10、清除后，微生物受到持續(xù)抑制的效應(yīng) 大多數(shù)抗菌藥對其敏感的大多數(shù)抗菌藥對其敏感的G G 球菌均球菌均 有不同程度后效應(yīng)有不同程度后效應(yīng) -內(nèi)酰胺類對內(nèi)酰胺類對G G 桿菌無或很短的后效作用；桿菌無或很短的后效作用； 青霉烯類（青霉烯類（penamspenams）對）對G G 桿菌有后效作用，桿菌有后效作用， 特別是綠膿桿菌，可長達(dá)幾小時；特別是綠膿桿菌，可長達(dá)幾小時； 氨基糖苷類、喹諾酮類對氨基糖苷類、喹諾酮類對G G 桿菌的后效應(yīng)比較滿意桿菌的后效應(yīng)比較滿意 后效應(yīng)：體內(nèi)后效應(yīng)：體內(nèi) 體外體外 機(jī)制機(jī)制抗微生物抗微生物藥物藥物微生物藥效學(xué)微生物藥效學(xué)23-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類PAEPAE-內(nèi)酰胺類

11、藥物對內(nèi)酰胺類藥物對G G菌和菌和G G 菌的體內(nèi)菌的體內(nèi)PAEPAE24藥物受試菌金葡菌大腸埃希菌 肺炎克雷伯桿菌 銅綠假單孢菌青霉素G+/+ +-0氨芐西林 +/+/+/+0雙氯西林 +-0甲氧西林 +-替卡西林 -0-+哌拉西林 +頭孢噻吩 +/+/+0頭孢孟多 +-頭孢噻肟 +頭孢哌酮 +-+頭孢他啶 -+-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類PAEPAE-內(nèi)酰胺類藥物對常見內(nèi)酰胺類藥物對常見G G菌和菌和G G 菌的體外菌的體外PAEPAE注：+PAEMIC）30微生物微生物藥物藥物抗微生物抗微生物 藥動學(xué)（藥動學(xué)（PK）* Animals infected with S. pneumoniaeTime

12、 above MIC (% of dosing interval)cephalosporinspenicillins100020406080100020406080Mortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:21321731微生物微生物藥物藥物抗微生物抗微生物 藥動學(xué)（藥動學(xué)（PK） 頭孢類超過頭孢類超過MIC時間時間32微生物微生物藥物藥物抗微生物藥動學(xué)（抗微生物藥動學(xué)（PK）五種抗菌藥物對常見院內(nèi)感染細(xì)菌的五種抗菌藥物對常見院內(nèi)感染細(xì)菌的TMIC(%)TMIC(%)細(xì)菌細(xì)菌頭孢

13、匹肟頭孢匹肟頭孢他叮頭孢他叮哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦三唑巴坦依米吡南依米吡南1g:q12h1g:q12h 2g:q12h2g:q12h1g:q8h1g:q8h 2g:q8h2g:q8h 3g:q4h3g:q4h 4g:q6h4g:q6h 3.375g:q6h3.375g:q6h 4.5g:q6h4.5g:q6h 0.5g:q6h0.5g:q6h 大腸桿菌大腸桿菌100100100100004539100肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌100100100100004034100粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌100100557800312860弗勞地檸檬酸菌弗勞地檸檬酸菌93100060091

14、288產(chǎn)氣腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌10010002000457陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌729400000065銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌1639113500036金葡菌金葡菌7698365900766210033藥物代謝動力學(xué)與藥物代謝動力學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用抗菌藥的合理應(yīng)用 （C Cmaxmax） / MIC/ MIC AUC/ MIC AUC/ MIC 抑制系數(shù)（抑制系數(shù)（inhibition quotientinhibition quotient，IQIQ） 穩(wěn)態(tài)血藥濃度峰值（穩(wěn)態(tài)血藥濃度峰值（C Cssmaxssmax） / MIC/ MIC9090 IQ = 4 IQ = 4，為佳再大，藥效也不再

15、增強(qiáng)，為佳再大，藥效也不再增強(qiáng) 安全系數(shù)安全系數(shù)最小毒性濃度最小毒性濃度/ C/ Cssmaxssmax 34藥物代謝動力學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用濃度依賴性濃度依賴性 抗菌藥抗菌藥 每日給藥次數(shù)問題（雖然與每日給藥次數(shù)問題（雖然與k k或或t1/2t1/2關(guān)系不關(guān)系不大，但還應(yīng)考慮其他因素）：大，但還應(yīng)考慮其他因素）： A A氨基糖苷類：隨機(jī)試（氨基糖苷類：隨機(jī)試（30003000例），每例），每 日單次用藥比多次用藥相比：療效不日單次用藥比多次用藥相比：療效不 變，腎毒性危險性減少，不增加耳毒變，腎毒性危險性減少，不增加耳毒 性，藥費(fèi)降低。性，藥費(fèi)降低。 B B喹

16、諾酮類：每日一次給藥的血藥峰濃度喹諾酮類：每日一次給藥的血藥峰濃度 較高，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故還有爭論，較高，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故還有爭論， 暫仍多次給藥暫仍多次給藥35藥動學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用藥動學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用部分部分內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的“超超MIC時間時間” 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 嗜血流桿菌嗜血流桿菌 卡他莫卡他莫 MIC90 T MIC T MIC MIC9T MIC T MIC MIC90 T MICT MIC 阿莫西林阿莫西林/克拉維酸（克拉維酸（500/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 94阿莫西林阿莫西林/克拉維酸（克拉維酸（875/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 78 阿莫西林（阿莫西林（500mg，TID） 2 41 8 - 8 -頭孢克羅（頭孢克羅（500mg，TID） 64 - 16 - 2 31 頭孢呋辛（頭孢呋辛（500mg，BID） 8 - 4 3 2 29頭孢克圬（頭孢克圬（400mg，QD） 32 - 0.12 98 0.25 32紅霉素（紅霉素（500m