VALIANT研究課件

1、心梗后治療中ACEI和ARB的地位 每年有110萬心梗新發(fā)病例(65萬為首次發(fā)作,45萬為復(fù)發(fā)心梗) 每年有83萬次心梗住院 每年死亡患者20萬例 每29秒即發(fā)生1例心梗,每分鐘即有1例患者死于心梗美國危險(xiǎn)因素動脈粥樣硬化心梗心梗心室重構(gòu)心室擴(kuò)大心衰終末期心血管疾病死亡心肌梗死每年新發(fā)病例心肌梗死每年死亡病例70 萬例萬例40 萬例萬例左心室功能損害程度抗血小板藥物-阻滯劑他汀類藥物已證實(shí)療效的ACE-I醛固酮拮抗劑?LVSD 或急性心衰 LVSD 和急性心衰 CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 Chinese-Cap高風(fēng)險(xiǎn)患者、長期治療SAVE (EF 40%)AIRE

2、(臨床心功能衰竭)SMILE (前壁心肌梗死、未溶栓)TRACE (室壁運(yùn)動評分,EF 35%) SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581OR: 0.74 (0.660.83)ACE-I: 702/2995 (23.4%)安慰劑安慰劑: 866/2971 (29.1%)總死亡率*OR (95% CI)Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581因心衰再次住院n =460n =35

3、5(0.63 0.85)0.73*n =324n =391(0.69 0.95)0.80*安慰劑 (n = 2971)ACEI (n = 2995)心血管死亡/心肌梗死/因心衰再次住院010203040n =1049n =1244(0.67 0.83)0.75*心肌梗死復(fù)發(fā)死亡及主要心血管事件發(fā)生率(%)SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析血管緊張素原非ACE途徑(例如:糜蛋白酶) 收縮血管 細(xì)胞生長 鈉/水儲留 交感神經(jīng)激活腎素血管緊張素I血管緊張素IIACE咳嗽血管性水腫利益？緩激肽 非活性片段 擴(kuò)張血管 抗增殖(激肽) 醛固酮AT2AT1 氯沙坦組的主要終點(diǎn)總死亡率較卡托普利組高1

4、3% (p=0.069) 氯沙坦組心臟停搏后心臟猝死率和心臟復(fù)蘇率較卡托普利組高19% (p=0.072) 氯沙坦組心血管死亡率較卡托普利組高 17% ,結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異 (p=0.032) OPTIMAAL研究既未證實(shí)氯沙坦優(yōu)于卡托普利,也未能證實(shí)氯沙坦不劣于卡托普利左心室功能損害程度抗血小板藥物-阻滯劑他汀類藥物已證實(shí)療效的ACE-I氯沙坦 50mg qd其他ARB?ACE-I和ARB?醛固酮拮抗劑?LVSD 或急性心衰 LVSD 和急性心衰 ACEI對心梗后患者的益處證據(jù)確鑿,但仍然有很高的病死率和病殘率心梗后ACEI治療的患者尚不足50%OPTIMAAL研究未能證實(shí)ARB對心梗

5、后患者的生存利益與ACEI相當(dāng)其他ARB作用如何？是否優(yōu)于或者相當(dāng)于ACEI？ACEI+ARB聯(lián)合用藥是否優(yōu)于任一單藥?歐洲歐洲:5163澳大利亞澳大利亞/新西蘭新西蘭:443巴西和巴西和阿根廷阿根廷:848南非南非:58俄國俄國:3135加拿大加拿大:1092美國美國:396424個(gè)國家,931個(gè)中心,14,703位患者 14564位患者(99.05%)檢測生命體征 (第一年失訪率0.4%,第二年失訪率0.7%)VALIANT研究是針對ACEI的受益人群,即高風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死患者(SAVE/AIRE/TRACE)的死亡率研究.研究證實(shí)下列觀點(diǎn)是否成立:纈沙坦較卡托普利更有效地提高生存率在統(tǒng)計(jì)學(xué)等

6、效性前提下在統(tǒng)計(jì)學(xué)等效性前提下纈沙坦聯(lián)用卡托普利較證實(shí)劑量的卡托普利更有效地提高生存率如果纈沙坦不優(yōu)于卡托普利,研究預(yù)設(shè)非劣效性檢驗(yàn),驗(yàn)證纈沙坦是否“不亞于”卡托普利，即與卡托普利“療效相當(dāng)” 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): 總死亡率 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): 心血管死亡、心肌梗死、心功能衰竭 其他終點(diǎn)其他終點(diǎn): 安全性和耐受性卡托普利 50mg tid (n = 4909) 纈沙坦 160mg bid (n = 4909)卡托普利 50mg tid + 纈沙坦 80mg bid (n = 4885)急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn)(具備心功能衰竭的臨床/放射影象學(xué)

7、證據(jù)和/或左室收縮功能障礙)隨機(jī)、雙盲、活性對照平均隨訪時(shí)間:24.7月事件驅(qū)動SAVE/AIRE/TRACE左心室功能不全左心室功能不全急性心衰急性心衰 有死亡率利益的心肌梗死研究 長期治療 SAVE 卡托普利 AIRE 雷米普利 TRACE 群多普利兩項(xiàng)ARB-ACE-I直接與卡托普利比較的研究表明卡托普利組有較少的死亡及主要心血管事件發(fā)生的趨勢早期應(yīng)用GISSI 3 賴諾普利ISIS 4 卡托普利Chinese-Cap 卡托普利用用NOTES中中6點(diǎn)點(diǎn)平均年齡(年) 64.8女性(%) 31.1平均血壓(mmHg)123/72Killip 分級 (%) I28.0II48.3III17.

8、3IV6.4平均左室射血分?jǐn)?shù)* (%) 35.3肌酐1.1 mg/dL98mol/L開始隨機(jī)時(shí)間 (天) 4.9Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906溶栓 (%) 35.2直接經(jīng)皮冠狀動脈 (%)14.8介入術(shù)(PCI) 心肌梗死后、隨機(jī)之前進(jìn)行的其他PCI (%)19.8心肌梗死部位 (%)前壁59.4下壁34.4心肌梗死分類 (%) Q波心肌梗死66.6非Q波心肌梗死31.9*11,338位患者測量左室射血分?jǐn)?shù)* 隨機(jī)前停藥既往史(%):糖尿病 23.1高血壓 55.2吸煙 31.7既往心臟情況

9、(%):心肌梗死 27.9心功能衰竭14.8卒中 6.1冠狀動脈旁路移植術(shù) 7.0經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)7.3基線用藥(%):ACE-I* 39.6ARB* 1.2受體阻滯劑70.4阿司匹林 91.3其他抗血小板藥物 24.8保鉀利尿劑9.0其他利尿劑 50.3他汀類藥物 34.1Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906Cap 6.25 mgVal 20 mgCap 12.5 mgVal 20 mgCap 25 mgVal 40 mgCap 50 mg (tid)Val 80 mg (bid) 聯(lián)合用藥C

10、ap 6.25 mgCap 12.5 mgCap 25 mgCap 50 mg (tid)卡托普利 (tid) (Cap)Val 20 mgVal 40 mgVal 80 mgVal 160 mg (bid)纈沙坦 (bid) (Val)步驟I3個(gè)月達(dá)到目標(biāo)劑量步驟IV步驟III步驟IIAm Heart J. 2000;140:727734.研究的主要結(jié)果纈沙坦急性心肌梗死研究Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349纈沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危險(xiǎn)比 =0.98； P = 0.726卡托普利00.050.10

11、.150.20.250.3061218243036月纈沙坦 VS. 卡托普利: 危險(xiǎn)比 = 1.00； P = 0.982 纈沙坦卡托普利+纈沙坦總死亡率總死亡率非劣效性檢驗(yàn)0.811.2危險(xiǎn)比(97.5%可信區(qū)間)1.13P值(非劣效性)0.002方案治療患者群體(n = 14,285)0.004意向治療患者群體(n = 14,703)非劣效性成立纈沙坦優(yōu)于卡托普利卡托普利優(yōu)于纈沙坦非劣效性不成立非劣效性檢驗(yàn)界值1.2510.5利于ARB利于卡托普利總死亡率:OPTIMAAL:(n=5477)VALIANT:(n=14,703)心血管死亡率:OPTIMAAL:(n=5477)VALIANT:

12、(n=14,703)P值0.0690.980.0320.95死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;3490.512三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益卡托普利心血管死亡、心梗或心衰的發(fā)生率Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349月月纈沙坦 VS. 卡托普利: 危險(xiǎn)比 = 0.96； P = 0.198纈沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利:

13、危險(xiǎn)比 = 0.97； P= 0.36900.10.20.30.4061218243036纈沙坦卡托普利+纈沙坦非劣效性成立纈沙坦優(yōu)于卡托普利卡托普利優(yōu)于纈沙坦非劣效性不成立0.811.2危險(xiǎn)比(97.5%可信區(qū)間)1.13P值(非劣效性)非劣效性 檢驗(yàn)界值心血管死亡(1657例事件)0.001心血管死亡或心衰 (2661例事件)0.0001心血管死亡或心梗復(fù)發(fā) (2234例事件)0.00001心血管死亡、心梗復(fù)發(fā)或心衰 (3096例事件)0.000001心血管死亡率和并發(fā)癥率心血管死亡、心肌梗死或心衰的危險(xiǎn)比(95%可信區(qū)間)Pfeffer, McMurray, Velazquez, et

14、al. N Engl J Med 2003;349:18931906利于聯(lián)合用藥組利于卡托普利組平均年齡median血清肌酐medianmedianKillip分級IIIIIIIV受體 No阻滯劑 Yes0.512利于纈沙坦組利于卡托普利組#患者人數(shù)P值 (非劣效性)0.512#患者人數(shù)P值 (非劣效性)4618520067383080708827307564225456324182497048372718474716876190.960.550.930.120.710.670.8446755119676830267085270975282266564241494908487828054675

15、16556181.000.470.260.850.680.920.11290769110.48291068820.56心血管死亡、心肌梗死或心衰的危險(xiǎn)比(95%可信區(qū)間)纈沙坦 VS. 卡托普利:未服用 受體阻滯劑 (n =2907) 服用 受體阻滯劑 (n =6911)聯(lián)合用藥 VS. 卡托普利:未服用 受體阻滯劑 (n =2910)服用 受體阻滯劑 (n =6882) 0.512利于卡托普利組利于纈沙坦組利于卡托普利組利于聯(lián)合用藥組0.560.48P值 (非劣效性)Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893

16、19060%15%30%16122036(月月)0%30%60%纈沙坦纈沙坦247 mg卡托普利卡托普利117 mg第1年平均劑量= 纈沙坦卡托普利纈沙坦卡托普利116 mg 107 mg卡托普利00.10.20.30.4061218243036月月纈沙坦 +卡托普利*纈沙坦*P 0.05 vs. 卡托普利Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906全部原因?qū)е轮兄褂盟幇l(fā)生率卡托普利00.10.20.3061218243036月月*P 0.05 vs. 卡托普利纈沙坦 +卡托普利*纈沙坦*不良事件致中止用

17、藥發(fā)生率Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906纈沙坦纈沙坦 +卡托普利卡托普利*P0.05 纈沙坦 VS. 卡托普利+P0.05 纈沙坦 +卡托普利 VS. 卡托普利*00.511.522.533.5低血壓腎臟原因高鉀血癥 咳嗽皮疹味覺障礙血管性水腫兩組血壓值的差異0.9mmHg患者比例%Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906n =20115423253904634針對合并心功能衰竭和/或左室功能障礙的心

18、肌梗死患者: 纈沙坦與證實(shí)劑量的卡托普利可同樣有效地降低下列事件的發(fā)生危險(xiǎn):- 死亡- 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院 纈沙坦與證實(shí)劑量的卡托普利聯(lián)合用藥未能進(jìn)一步降低死亡率,同時(shí)可能增加不良反應(yīng)。臨床意義:VALIANT研究首次證實(shí)，ARB(纈沙坦)對心肌梗死后高危患者的治療作用與ACEI相當(dāng)。研究的重要臨床意義纈沙坦急性心肌梗死研究VALIANT研究的重要意義研究的重要意義VALIANT研究對治療指南的影響代文做為一種心梗后治療的新一線用藥,將被納入治療指南VALIANT研究與臨床適應(yīng)癥基于VALIANT研究的積極結(jié)果,諾華公司將為代文申請心梗后治療適應(yīng)癥VALIANT研究與安全性、耐受性和三藥治療VALIANT研究進(jìn)一步驗(yàn)證了代文良好的安全性和耐受性,三藥聯(lián)合治療不會產(chǎn)生不利影響VALIANT研究指導(dǎo)臨床實(shí)踐對心?；颊?代文提供了最全面的心臟保護(hù)作用,醫(yī)生不再被迫在降壓、心血管保護(hù)、安全性/耐受性方面采用妥協(xié)折衷的治療方案。我們又