基因檢測使臨床用藥更安全有效

1、目錄目錄二、二、CYP2C9、VKORC1與華法林與華法林一、一、CYP2C19與氯吡格雷、奧美拉唑等與氯吡格雷、奧美拉唑等一、一、CYP2C19與氯吡格雷、奧美拉唑等與氯吡格雷、奧美拉唑等CYP2C19基因基因 基因型與表現(xiàn)型：基因型與表現(xiàn)型：EM(快代謝型，快代謝型，*1*1)IM (中間代謝型，中間代謝型，*1*2、 *1*3)PM(慢代謝型，慢代謝型，*2*2、 *2*3、 *3*3) CYP2C19基因存在眾多多態(tài)性，包括基因存在眾多多態(tài)性，包括*2，*3，*4*17； 檢測檢測*2，*3兩個位點可覆蓋兩個位點可覆蓋99%以上中國人群。以上中國人群。中國漢族人群中（中國漢族人群中（2

2、83個樣本），快代謝型占個樣本），快代謝型占42.4%，中間代謝型占，中間代謝型占43.4%，慢代謝型占，慢代謝型占14.2%。 周健, 呂虹 ,康熙雄. 中國漢族人群不同性別, 年齡, 體重指數(shù)之間細胞色素氧化酶CYP2C19 基因多態(tài)性的檢測. 中國臨床藥理學與治療學,2007,12,208-213.質子泵抑制劑質子泵抑制劑抗抑郁藥抗抑郁藥 抗癲癇類抗癲癇類其他其他奧美拉唑奧美拉唑氟西汀氟西汀丙咪嗪丙咪嗪安定安定環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺蘭索拉唑蘭索拉唑西酞普蘭西酞普蘭嗎氯貝胺嗎氯貝胺苯妥英苯妥英黃體酮黃體酮泮托拉唑泮托拉唑S西酞普蘭西酞普蘭曲米帕明曲米帕明 依替唑侖依替唑侖苯巴比苯巴比妥妥丙戊酸丙

3、戊酸利福平（抗結核）利福平（抗結核）氯吡格雷氯吡格雷阿米替林阿米替林氯米帕明氯米帕明氯巴占氯巴占那非那韋（那非那韋（HIV蛋白酶抑制蛋白酶抑制劑）劑）氯胍（抗瘧疾）氯胍（抗瘧疾）伏立康唑（抗真菌）伏立康唑（抗真菌）臨床上常用的經(jīng)由臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物代謝的藥物1、氯吡格雷、氯吡格雷 -心內科、腎內科心內科、腎內科 作為一種熱門的血小板聚集抑制劑，廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征作為一種熱門的血小板聚集抑制劑，廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療動脈介入治療(PCI)的抗栓治療。的抗栓治療。 氯吡格雷是一種前體藥物氯吡格雷是一種前體藥物(prod

4、rug)，本身無活性，需代謝轉化為活性形式，發(fā)揮抗血，本身無活性，需代謝轉化為活性形式，發(fā)揮抗血小板凝集的作用。小板凝集的作用?！舅幬锩Q】氯吡格雷【藥物名稱】氯吡格雷【商品名】波立維【商品名】波立維CYP2C19氯吡格雷的臨床研究氯吡格雷的臨床研究哈佛醫(yī)學院，哈佛醫(yī)學院，1477例例CYP2C19的基因型與藥效密切相關的基因型與藥效密切相關!攜帶攜帶CYP2C19突變基因患者，氯吡格雷療效大大降低，心血管事件發(fā)生風險突變基因患者，氯吡格雷療效大大降低，心血管事件發(fā)生風險顯著增高顯著增高!2010年年3月，美國月，美國FDA建議建議患 者 服 用 波 立 維 前患 者 服 用 波 立 維 前檢

5、測檢測CYP2C19基因型?；蛐?。 波立維主要依賴于波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。血小板療效。 常規(guī)劑量的波立維在常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內活性代謝弱代謝型患者，體內活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降物生成減少，抑制血小板聚集功能下降 弱代謝型的弱代謝型的ACS或接受或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升下心血管事件率較正常代謝型患者上升 CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結果可作為醫(yī)生調整治基因型是可以檢測的，檢測結果可

6、作為醫(yī)生調整治療策略的參考標準療策略的參考標準 對于對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調整治療方法或治療弱代謝型患者，建議考慮調整治療方法或治療策略策略ACCF/AHA專家共識專家共識（2010年6月28日） n 有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：增大弱代謝者氯吡格雷用藥劑量增大弱代謝者氯吡格雷用藥劑量; 增高負荷劑量（從增高負荷劑量（從300mg增加到增加到600mg），并），并且增大維持劑量（且增大維持劑量（150mg每天），可有效提每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；或考慮換用其它藥物治療，但需充

7、分評估各或考慮換用其它藥物治療，但需充分評估各自的風險與結局自的風險與結局n 必需充分全面衡量上述治療策略的療效必需充分全面衡量上述治療策略的療效/安全性，以安全性，以達到最佳風險達到最佳風險-獲益比。獲益比。2011年年ESC、ACC 更新應用指南更新應用指南2011版版ESC指南，第指南，第20頁頁2011版版ACC指南，第指南，第11頁頁兩大頂級心臟病學會時隔兩大頂級心臟病學會時隔4年再次更新臨床應用指南。與年再次更新臨床應用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心臟病學會（臟病學會（ESC）和美國心臟病學會（）和美國心臟病學會（ACC）都

8、加入了基因診斷項目，且把這個更新都歸為）都加入了基因診斷項目，且把這個更新都歸為b類指類指導建議（即為可考慮使用的建議類型）?？梢钥闯?，兩大學會對于基因分型檢測在抗血小板治療中起導建議（即為可考慮使用的建議類型）?？梢钥闯觯瑑纱髮W會對于基因分型檢測在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。 I 類：獲益遠遠大于風險；類：獲益遠遠大于風險；II a/b類：獲益遠大于風險；類：獲益遠大于風險；III類：無獲益或有害。類：無獲益或有害。病例報告病例報告Mr. PJ，47歲歲在在2005年年1月被診斷為月被診斷為運動性心絞痛，整個運動性心絞痛，整個右冠狀動脈

9、完全堵塞右冠狀動脈完全堵塞，并有，并有80%的鈍性狹的鈍性狹窄。窄。Mr. SM，48歲歲2006年年10月患急性心肌梗死月患急性心肌梗死。Mr. PJ先后共植入了先后共植入了5個支架個支架2005年年2月，醫(yī)生為他進行經(jīng)皮冠脈介入手術，植入一個藥物緩釋支架月，醫(yī)生為他進行經(jīng)皮冠脈介入手術，植入一個藥物緩釋支架 (2.75mmX16mm)，并開，并開始服用氯吡格雷；始服用氯吡格雷；2005年年3月，在完全堵塞的右冠狀動脈又植入了兩個支架月，在完全堵塞的右冠狀動脈又植入了兩個支架(3.0mmX23mm，3.0mmX13mm)；2005年年12月，病人感到胸痛，但冠脈造影未發(fā)現(xiàn)血管狹窄；月，病人感

10、到胸痛，但冠脈造影未發(fā)現(xiàn)血管狹窄；2007年年11月，病人出現(xiàn)了持續(xù)性的胸痛和非月，病人出現(xiàn)了持續(xù)性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脈造影發(fā)現(xiàn)在彎曲的支架處出段抬高的心梗。冠脈造影發(fā)現(xiàn)在彎曲的支架處出現(xiàn)血栓，只好植入新的藥物緩釋支架現(xiàn)血栓，只好植入新的藥物緩釋支架(2.75mmX18mm)；2009年年7月，病人在打曲棍球時，又發(fā)生胸痛，并在彎曲的支架處再次發(fā)生血栓，入院進行球囊月，病人在打曲棍球時，又發(fā)生胸痛，并在彎曲的支架處再次發(fā)生血栓，入院進行球囊擴張，重新安放支架擴張，重新安放支架 (2.25mmX12mm)；2009年年8月對病人進行了月對病人進行了CYP2C19基因型檢測，結果為基因

11、型檢測，結果為*2/*2型，這提示他是個氯吡格雷的弱代謝型，這提示他是個氯吡格雷的弱代謝者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；2009年年11月接受心臟造影，一切正常。月接受心臟造影，一切正常。Mr. SM 先后植入了先后植入了2個支架個支架2006年年10月接受了冠脈擴張手術，并放入了一個金屬支架。期間出現(xiàn)心室纖維性顫動，但月接受了冠脈擴張手術，并放入了一個金屬支架。期間出現(xiàn)心室纖維性顫動，但恢復良好，并開始服用氯吡格雷；恢復良好，并開始服用氯吡格雷；2007年年4月，病人開始有運動性胸痛的癥狀，進而出現(xiàn)長時間缺血性胸痛，轉至另一醫(yī)院治月，病人開始有運動性胸

12、痛的癥狀，進而出現(xiàn)長時間缺血性胸痛，轉至另一醫(yī)院治療，植入了藥物緩釋支架。療，植入了藥物緩釋支架。2009年年5月，他再次出現(xiàn)急性心肌梗死癥狀，再次轉院，冠狀造影發(fā)現(xiàn)血管堵塞狹窄，因此月，他再次出現(xiàn)急性心肌梗死癥狀，再次轉院，冠狀造影發(fā)現(xiàn)血管堵塞狹窄，因此在放置支架的地方清除了血栓，同時做了球囊擴張?zhí)幚?；在放置支架的地方清除了血栓，同時做了球囊擴張?zhí)幚?；同年同?月進行了月進行了CYP2C19的基因型檢測，結果發(fā)現(xiàn)病人為的基因型檢測，結果發(fā)現(xiàn)病人為*2/*2型，意味著他是氯吡格雷的型，意味著他是氯吡格雷的弱代謝者。因此對該患者選擇了冠狀動脈搭橋手術，手術很成功，術后一直服用阿司匹林。弱代謝者。

13、因此對該患者選擇了冠狀動脈搭橋手術，手術很成功，術后一直服用阿司匹林。氯吡格雷臨床用藥指導氯吡格雷臨床用藥指導慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常高。慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常高。對于慢代謝患者，調整治療方案：對于慢代謝患者，調整治療方案：可考慮使用雙倍負荷劑量（可考慮使用雙倍負荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（）和雙倍維持劑量（150mg）；）；改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷；改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷； PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術，并服用其它抗血小板藥物；效果不佳者，可考慮改做搭橋手術，并服用其它抗血小板藥物；同時應加強臨床監(jiān)測（血小板抑制率）

14、。同時應加強臨床監(jiān)測（血小板抑制率）。 治療胃酸相關疾病治療胃酸相關疾病 三聯(lián)療法：三聯(lián)療法：PPIs+阿莫西林阿莫西林+克拉霉素克拉霉素/甲硝唑甲硝唑 兩聯(lián)療法：兩聯(lián)療法：PPIs+阿莫西林阿莫西林 2、質子泵抑制劑質子泵抑制劑 消化內科消化內科 結論：結論： CYP2C19 EM型與型與PM型的血藥濃度相差顯著，型的血藥濃度相差顯著，PM患者治愈率大大高于患者治愈率大大高于EM型患者。型患者。推薦方案：檢查患者推薦方案：檢查患者CYP2C19基因型，根據(jù)基因型結果調整給藥?；蛐?，根據(jù)基因型結果調整給藥。Hours after 40 mg omeprazoleHours after 40

15、mg omeprazoleMeanMean95% confidence limits o95% confidence limits of f omeprazole (mg/lL) omeprazole (mg/lL)CYP2C19CYP2C19* *2/2/* *2 2CYP2C19CYP2C19* *1/1/* *2 2CYP2C19CYP2C19* *1/1/* *1 1X XX XX XAUC:AUC:1.1 1.1 0.60.60.6 0.6 0.3 0.3mg.h/Lmg.h/L5.35.32.22.2奧美拉唑的藥代動力學個體差異：奧美拉唑的藥代動力學個體差異：病例報告病例報告一位患

16、者，檢驗出十二指腸潰瘍，采用常規(guī)劑量的質子泵抑制劑三聯(lián)法治療方案，很長時間一位患者，檢驗出十二指腸潰瘍，采用常規(guī)劑量的質子泵抑制劑三聯(lián)法治療方案，很長時間仍然沒有治愈。仍然沒有治愈。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)該病人是細胞色素經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)該病人是細胞色素P450 2C19 純合強代謝型（純合強代謝型（EM），常規(guī)劑量的奧美拉唑很快），常規(guī)劑量的奧美拉唑很快被代謝，從體內清除，達不到有效濃度，因而改用高劑量的奧美拉唑被代謝，從體內清除，達不到有效濃度，因而改用高劑量的奧美拉唑(120mg/天，增加天，增加3倍倍)。治療治療2 周后，該患者的幽門螺旋桿菌感染和潰瘍被治愈。周后，該患者的幽門螺旋桿菌感染和潰瘍被治愈。

17、Furuta et al . CLINICAL ARMACOLOGY & THERAPEUTICS . 2000 , 67(6):684-689 . 日本，2002目的目的：快代謝人群找到合適的奧美拉 唑的劑量。 結論結論：慢代謝者給予20mg時的AUC與快代謝者給予80mg時的AUC相當。因此，在抗幽門螺旋桿菌引起的胃潰瘍中，建議快代謝者的藥物劑量最大可以給到80mg每次，每天兩次。Biol. Pharm. Bull. 25(7) 923927 (2002) 奧美拉唑臨床用藥指導奧美拉唑臨床用藥指導快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好?？齑x患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療

18、效不佳，而慢代謝患者療效較好。快代謝型患者：適當加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效。快代謝型患者：適當加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效。對于中間代謝型患者：建議加強臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥。對于中間代謝型患者：建議加強臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥。對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥。對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥。二、二、CYP2C9、VKORC1與華法林與華法林華法林：華法林：Warfarin雙香豆素類抗凝藥；口服，長期服用。雙香豆素類抗凝藥；口服，長期服用。抑制維生素抑制維生素K依賴性凝血因子的活化起到抗凝作用。依賴性凝血因子的活化起到抗凝作用。治療和預防治療和預防： 心房顫動和心臟瓣膜病所致血栓；心房

19、顫動和心臟瓣膜病所致血栓； 心臟瓣膜修復術；心臟瓣膜修復術； 防止髖關節(jié)手術靜脈血栓；防止髖關節(jié)手術靜脈血栓； 預防復發(fā)性血栓栓塞預防復發(fā)性血栓栓塞心房心房顫動顫動（心率紊（心率紊亂亂）。）。治療效果治療效果出血風險出血風險華法林使用的問題華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度治療窗窄，有效治療濃度2.20.4 g/mL；個體化差異大；個體化差異大；藥物起效和失效緩慢；藥物起效和失效緩慢；需要頻繁調整藥物劑量：凝血酶原時間（需要頻繁調整藥物劑量：凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（）和國際標準化比值（INR）國際標準化比值國際標準化比值 (INR)INR = (patient PT/mean

20、 normal PT)ISI INR 2.0 3.0需要頻繁檢測需要頻繁檢測INR并調整劑量大大阻礙了并調整劑量大大阻礙了 華法林臨床使用的易用性。華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時間，確定華法林劑量需要數(shù)周時間，而不良事件高發(fā)期在而不良事件高發(fā)期在30-60天！天！運用華法林抗凝治療的同時，運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內。是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內。據(jù)估計，服用華法林的患者中，據(jù)估計，服用華法林的患者中，每年每每年每100人中，平均有人中，平均有15.2

21、人人次發(fā)生出血副作用，其中致命次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有性的大出血有3.5人次。人次。使用華法林的另一個特點是其穩(wěn)使用華法林的另一個特點是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個體間存定劑量在不同種族間及個體間存在著較大差異。與歐洲人相比，在著較大差異。與歐洲人相比，中國人對華法林的抗凝作用更為中國人對華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低要低40-50，而不同個體間穩(wěn)，而不同個體間穩(wěn)定劑量的差異可達定劑量的差異可達20倍以上。倍以上?；驒z測指導華法林用藥基因檢測指導華法林用藥CYP2C9：與野生型：與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)

22、被認為與小劑量華法林引起代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關1。VKORC1：華法林的作用靶點，：華法林的作用靶點，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響影響2,3。Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.DAndrea G , DAmbrosi

23、o RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J . Blood , 2005 , 105:645-9.Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation fact

24、or deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41. 2007年年8月月16日，美國日，美國FDA批準更新抗凝藥物華法林（批準更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說明書，要求在警）的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標明示信息中標明CYP2C9和和VKORC1遺傳差異可能影響其對該藥物的反應。遺傳差異可能影響其對該藥物的反應。 并建議在使用華法林治療前進行并建議在使用華法林治療前進行CYP2C9和和VKORC1基因檢測?；驒z測?；蛐皖A測起始劑量基因型預測起始劑量FDA華法林鈉華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)藥品說

25、明書中給出根據(jù)CYP2C9和和VKORC1基因型可供選擇的華法基因型可供選擇的華法林初始劑量。林初始劑量。綜合數(shù)學模型預測起始劑量綜合數(shù)學模型預測起始劑量國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會（國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會由聯(lián)合會由4大洲大洲9個國家的個國家的21個研究組組成。個研究組組成。共搜集共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中例使用華法

26、林治療的病人，其中5052例例INR值在值在2到到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析。之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析。Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, other