抗腫瘤藥物介紹與毒副作用預(yù)防

1、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科 李李 斌斌 1. 周期非特異性藥物（周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agent, CCNSA）本類藥物能與細胞中的）本類藥物能與細胞中的DNA發(fā)生共價結(jié)合，阻礙其功能。對增殖細胞群中各期細胞包括發(fā)生共價結(jié)合，阻礙其功能。對增殖細胞群中各期細胞包括G0期細胞均有殺傷作期細胞均有殺傷作用。其療效與劑量成正比。如烷化劑、鉑類、蒽環(huán)類藥物等。用。其療效與劑量成正比。如烷化劑、鉑類、蒽環(huán)類藥物等。 2. 周期特異性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific agent, CCSA）僅對腫瘤細胞增

2、殖周期中的某一）僅對腫瘤細胞增殖周期中的某一期有較強作用，對期有較強作用，對G0期細胞不敏感。其特點是呈給藥時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。期細胞不敏感。其特點是呈給藥時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。 1影響核酸（影響核酸（DNA及及RNA）生物合成的藥物：）生物合成的藥物：MTX、5-FU、6-MP、Ara-C、健則、健則等。等。2直接破壞直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物：烷化劑并阻止其復(fù)制的藥物：烷化劑 CTX，鉑類，鉑類PDD、抗生素、抗生素 MMC、BLM，喜樹堿類等。，喜樹堿類等。3 嵌入嵌入DNA中干擾核酸合成的藥物：放線菌類、蒽環(huán)類藥物。中干擾核酸合成的藥物：放線菌類、蒽環(huán)類藥物。4

3、. 影響蛋白質(zhì)合成的藥物：如干擾微管蛋白形成藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物：如干擾微管蛋白形成藥物 VCR、NVB、TAX等。等。 VCR、NVB能抑制微管聚合，而紫杉醇能促進微管聚能抑制微管聚合，而紫杉醇能促進微管聚合抑制其解聚。合抑制其解聚。 喜樹堿類作用于喜樹堿類作用于DNA拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶-I；VP-16作用于作用于DNA拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶-II。維甲酸誘導(dǎo)腫瘤細胞分化。維甲酸誘導(dǎo)腫瘤細胞分化。血管抑制素和內(nèi)皮抑制素。血管抑制素和內(nèi)皮抑制素。單克隆抗體的應(yīng)用，如單克隆抗體的應(yīng)用，如Herceptin。三氧化二砷誘導(dǎo)細胞調(diào)亡治療白血病。三氧化二砷誘導(dǎo)細胞調(diào)亡治療白血病。 減少減少P-糖蛋

4、白表達，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性（糖蛋白表達，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性（MDR） 指某一藥物血藥濃度減少一半所需的時間。體現(xiàn)體內(nèi)藥物消除的快慢，是確定給藥指某一藥物血藥濃度減少一半所需的時間。體現(xiàn)體內(nèi)藥物消除的快慢，是確定給藥間隔和速度的重要參考。間隔和速度的重要參考。是指藥物在其中溶解體液的容積。脂溶性藥物較水溶性藥物分布容積大。是指藥物在其中溶解體液的容積。脂溶性藥物較水溶性藥物分布容積大。表示單位時間內(nèi)機體將多少容積血液中的藥物清除干凈。反應(yīng)肝、腎的清除能力。表示單位時間內(nèi)機體將多少容積血液中的藥物清除干凈。反應(yīng)肝、腎的清除能力。隨時間變化血藥濃度曲線下總面積。以動物模型推測人的耐受劑量，進隨時間變化血藥濃

5、度曲線下總面積。以動物模型推測人的耐受劑量，進行一期臨床試驗的依據(jù)。行一期臨床試驗的依據(jù)。吸收情況不一吸收情況不一組織分布特異性不夠組織分布特異性不夠代謝與排泄較快代謝與排泄較快一級消除的速率過程一級消除的速率過程一級分布和消除的速率過程一級分布和消除的速率過程零級速率過程受飽和能力限制的速率過程零級速率過程受飽和能力限制的速率過程連續(xù)多次給藥的速率過程連續(xù)多次給藥的速率過程 血藥濃度恒定血藥濃度恒定 血藥濃度有波動血藥濃度有波動一般來說不同作用原理的藥物合用，能對腫瘤細胞形成多個生化損傷，可增強療效并減少耐藥性。 分析不同腫瘤細胞增殖的時相特點，再根據(jù)藥物作用的周期選擇性及時相選擇性，設(shè)計組

6、合出不同的聯(lián)合用藥方案。實體瘤G0期細胞較多，一般先使用周期非特異性藥物。 胃腸道腫瘤宜用5-FU； 減少重疊毒性，保持在患者可耐受范圍內(nèi)，給藥強調(diào)個體化。 盡量采取大劑量間隙給藥方法，以利肝腎功能及血象恢復(fù)。 1 減少藥物毒性，以保證抗癌藥劑量足夠。如IFO合用Mesna。 2 加強抗癌藥療效，而不增加毒性。如化療增敏劑 CF能增加5-FU與腺甘酸合成酶的結(jié)合加強療效。 可見的病灶完全消失，超過一個月?？梢姷牟≡钔耆?，超過一個月。腫塊縮小腫塊縮小50%以上，時間不少于以上，時間不少于4周。周。 腫塊縮小不及腫塊縮小不及50%，或增大未超過，或增大未超過25%.一個或多個病灶增大一個或多個

7、病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。以上或出現(xiàn)新病灶。 作用 常見的有組織紅腫、疼痛和靜脈炎。刺激性較強的有ADM、THP、EPI、MMC、NVB等。鎖穿給藥可避免外滲；如出現(xiàn)外滲可冰袋制動、硫酸鎂、肝素軟膏外用。 骨髓抑制是多數(shù)抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng),表現(xiàn)為粒細胞、紅細胞和血小板減少?？衫^發(fā)感染、出血，危及生命，應(yīng)積極預(yù)防、及時處理?？垢腥尽⒏綦x，應(yīng)用GCSF、TPO，輸注血小板等。 食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。常見有PDD、5-FU、抗生素、烷化劑等。胃復(fù)安、5HT拮抗劑處理，腹瀉給與易蒙停等緩瀉劑。 SGPT升高，如CBP等。明顯SGPT升高（大于正常值的1.5倍），應(yīng)推遲化療，保肝治療

8、。 PDD是最易引起腎臟損害的藥物；而CTX可引起出血性膀胱炎。水化、利尿、應(yīng)用尿路保護劑。 以ADM最為常見，與劑量有關(guān)。注意心電圖變化。紫杉醇等藥物可致嚴重過敏反應(yīng)，用藥前需進行抗過敏預(yù)處理。 長期用BLM可發(fā)生間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。注意累計劑量。 生物堿類藥物對周圍神經(jīng)有明顯的毒副作用。營養(yǎng)神經(jīng)藥物。 脫發(fā)、色素沉著和皮疹。 HGB (g/L) 110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 25惡心、嘔吐 無 惡心 暫時性 需治療 難控制 嘔吐 嘔吐 嘔吐腹瀉

9、無 暫時性 能耐受 不能耐受 血性腹瀉 （2天） 需治療正常 感覺異常 嚴重異常 不能耐受 癱瘓 或腱反射 輕度無力 感覺異常 減退 運動障礙 最早應(yīng)用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，目前主要用于惡性淋巴瘤及癌性積液。與鳥嘌呤第7位氮共價結(jié)合，產(chǎn)生DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)。惡性淋巴瘤及癌性積液。6mg/m2小壺沖入。也可腔內(nèi)注射。消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、注射于血管外可引起潰瘍。揮發(fā)性強，對醫(yī)護不利。 五十年代進入臨床，應(yīng)用廣泛。進入體內(nèi)被肝臟磷酰胺酶水解活化形成磷酰胺氮芥起作用。必需靜脈注射，不可動脈灌注或腔內(nèi)注入。廣泛應(yīng)用多種腫瘤。500 mg/m2+NS少量，小壺沖入。消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓

10、抑制、脫發(fā)。異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類的衍生物，其抗瘤譜與環(huán)磷酰胺不完全相同。亦需肝臟代謝活化，與環(huán)磷酰胺不同之處是IFO不形成去甲氮芥，而形成雙功能烷化集團。宮頸癌、肉瘤等。1-2g+Ringers液500ml連續(xù)5天應(yīng)用可使IFO清除加快，毒性減低而作用不減。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：羥基-異環(huán)磷酰胺具有尿路刺激癥狀，大劑量應(yīng)用必須使用尿路保護劑Mesna。Mesna可中和羥基-異環(huán)磷酰胺。按1/5比例第0，4，8小時沖入。3-4級血液學(xué)毒性。 簡介：簡介：臨床上常用抗癌藥物。三種途徑體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镕UTP、FDUTP、FDUMP偽代謝物，干擾RNA、DNA合成。周期特異性藥物，主要作用于S期。CF可使5

11、-FU抗腫瘤作用大大增強。消化道腫瘤、乳腺癌。亦可用作宮頸癌的增敏化療。1g/天，加入5%GS中，4-5天，連續(xù)注射。 CF 200mg/m2。消化系統(tǒng)反應(yīng)，嚴重腹瀉。口腔潰瘍、惡心、嘔吐、血液學(xué)毒性。 新型抗癌藥物，新的胞嘧啶核苷衍生物。主要代謝產(chǎn)物細胞內(nèi)摻入DNA，作用于G1/S期。還能抑制核苷酸還原酶。保護自身代謝產(chǎn)物降解，自我增效。肺癌、胰腺癌、卵巢癌。800mg/m2+NS中滴注3060分鐘，第1、8天。骨髓抑制，嚴重的中性粒細胞減少及血小板降低。便秘、腹瀉。新型口服抗代謝藥物。150mg/片。口服后體內(nèi)活化為氟尿嘧啶氨甲酸酯，最終催化為Fu。吸收好，腫瘤內(nèi)保持高濃度，具有選擇性作用

12、，副作用低。乳腺癌、大腸癌，并試用于卵巢粘液性癌。每日2500mg/m2，分兩次在早晚飯后半小時吞服，連續(xù)兩周停一周，第四周重復(fù)。消化系統(tǒng)反應(yīng)，腹瀉。口腔潰瘍，血液學(xué)毒性，手足綜合征。 橙紅色粉末，不易溶?？刹迦隓NA相鄰堿基對之間，使DNA斷裂。周期非特異性藥物，S期最敏感。白血病、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等。40 mg/m2+NS100ml，每3-4周一次。 惡心、嘔吐； 表現(xiàn)為白細胞減少?？偭?00 mg/m2的病人大多數(shù)發(fā)生心力衰竭。 100%的病人發(fā)生。 引起組織潰瘍壞死。 藥理作用、臨床應(yīng)用同阿霉素，但比阿霉素體內(nèi)代謝快，引起消化系統(tǒng)反應(yīng)、血液學(xué)毒性、脫發(fā)及心臟毒性都明顯低于阿霉素

13、。50 mg/m2每3-4周一次。 藥理作用、臨床應(yīng)用同阿霉素，引起消化系統(tǒng)反應(yīng)、血液學(xué)毒性、脫發(fā)及心臟毒性介于阿霉素與表阿霉素之間。35-50 mg/m2每3-4周一次。 本品是一種脂質(zhì)體制劑，系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結(jié)合包封于脂質(zhì)體中。這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿，可以保護脂質(zhì)體免受單核巨噬細胞系統(tǒng)（MPS）識別，從而延長其在血液循環(huán)中的時間。作用于阿霉素相同。毒副作用主要有過敏反應(yīng)、手足綜合癥、口腔炎等。單藥40 mg/m2每4周一次。為日本學(xué)者發(fā)明。 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雙功能烷化劑，產(chǎn)生DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成。膀胱癌、宮頸癌等。靜脈注射 10 mg/m2+少量N

14、S，每3-4周一次。動脈注射、膀胱灌注。 血液學(xué)毒性、肺毒性、藥物外滲引起組織潰瘍壞死。 主要抑制胸腺嘧啶核甘摻入DNA，與DNA 結(jié)合使之破壞。為周期特異性藥物，作用于G2期。 皮膚癌、鱗癌、生殖細胞腫瘤。 15 mg+NS中，緩慢滴注，第1-3天，3-4周一次。 發(fā)熱及肺纖維化。發(fā)熱可對癥處理。BLM終身劑量限制為300mg，療程中需監(jiān)測胸片變化。 。 白色粉末,易溶于水。 抑制微管蛋白聚合,影響紡錘體微管的形成，作用于M期。 急性白血病、惡性淋巴瘤、生殖細胞腫瘤。 一般1-2mg/療程。 神經(jīng)毒性：為劑量限制性毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀。 諾維苯，淡黃色液體。 為半合成長春堿類化合物，抗

15、癌機理同長春新堿。但具有更廣的抗瘤譜及其更低的神經(jīng)毒性。 NSCLC、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌。 40-50 mg/療程，加入50mlNS快速輸入（10m）。 血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性，可致靜脈炎，滲漏可引起嚴重的皮膚潰瘍。 為鬼臼毒半合成衍生物。 作用于DNA拓撲異構(gòu)酶-II，抑制有絲分裂，使其停止在晚S期或早G2期。 卵巢癌的二線治療，生殖細胞腫瘤等。 100 mg/天+NS500ml，連續(xù)5天，3-4周重復(fù)。口服VP-16膠囊 50 mg/天，連續(xù)20天，28天為一周期。 血液學(xué)毒性、消化系統(tǒng)反應(yīng)。 紫杉樹皮、樹干及針葉中提取物。 促進微管聚合抑制其解聚，作用于G2期和M期。 卵巢癌的一、二線治療

16、，肺癌、乳癌的治療。 聯(lián)合用藥150-175 mg/m2+5%GS中，3小時，每3-4周一次。 血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)肌肉痛。 為半合成紫杉類化合物。 促進微管聚合抑制其解聚能力為紫杉醇的2倍。卵巢癌、肺癌、乳癌的治療。 75 mg/m2+5%GS500ml，每3-4周一次。用藥前需抗過敏預(yù)處理。 血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、體液潴留肺水腫。 由美國研制的水溶的喜樹堿類化合物。 選擇性地抑制DNA拓撲異構(gòu)酶-I的活性，S期特異性藥物。 卵巢癌、肺癌。 1.35-1.5mg/m2+NS200ml，連續(xù)5天，每3-4周一次。 3-4級血液學(xué)毒性，以中性粒細胞下降為主。 由日本研制

17、的水溶的喜樹堿類化合物。 選擇性地抑制DNA拓撲異構(gòu)酶-I，抗瘤譜廣。 消化道腫瘤、卵巢透明細胞癌等。80 mg/m2，第1，8天，每4周一次。聯(lián)合MMC。血液學(xué)毒性、嚴重腹瀉。 粉針劑，難溶于水。 應(yīng)用最廣泛、最有效、最重要，。 20 mg/m2，連續(xù)5天；30 mg/m2，連續(xù)3天；大劑量可達80 mg/m2（需水化利尿，加快順鉑排出），常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用?？捎米鞣派湓雒?。原則。 血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)、聽神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、腎毒性。 粉針劑，難溶于水。治療應(yīng)用：應(yīng)用較廣泛。 應(yīng)用較廣泛。 按AUC計算（單藥AUC=5，聯(lián)合AUC=4）。+5%GS500ml中避光輸注。3-4周重復(fù)。

18、 聽神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、腎毒性較順鉑輕。血液學(xué)毒性較順鉑重。 商品名為樂沙定。 與順鉑的抗瘤譜完全不同，主要針對消化道腫瘤，目前也用于復(fù)發(fā)耐藥卵巢癌的二線化療。 聯(lián)合130mg/m2，+5%GS500ml中輸注，每三周一次。用藥時患者需，以免引發(fā)喉痙攣。 外周神經(jīng)毒性。 DTIC針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中細胞信號傳導(dǎo)通道和其他生物學(xué)途徑的治療手段，作用靶點可以使細胞表面的受體、細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通道中的重要酶或蛋白質(zhì)。當前的分子靶點主要包括腫瘤分化、周期、凋亡、浸潤、轉(zhuǎn)移等過程中，從DNA/酶水平的任何分子。如單克隆抗體、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑制劑、信號傳導(dǎo)抑制劑、誘導(dǎo)凋亡等。吉非替尼（易瑞沙）：抗EGFR-TKI 藥物，流行的靶向治療藥物，主要治療NSCLC。埃羅替尼：抗EGFR-TKI 藥物，2004年FDA批準治療NSCLC。西妥昔單抗（愛必妥）： EGFR-單克隆抗體。主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。ErbB2（HER2）抑制劑（赫塞?。┤嗽椿疕ER2受體抑制劑，主要用于HER2陽性的乳腺癌患者。貝伐單抗是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體。貝伐單抗特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進血管內(nèi)皮細胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對腫瘤生長至關(guān)重要的血液、