肺癌靶向治療藥物按作用機制劃分

1、肺癌靶向藥物（靶點機制劃分）EGFR突變EGF雙叫HER1或者ErbBI,是ErbB受體家族四大成員之一。EGFRM分頻繁表達能激活下游重要的信號通路（如ALK）,從而導致細胞增殖，存活，轉移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個熱點。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎上有了長足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無吸煙史等臨床特點可以增加EGFRTKI治療的敏感率

2、。這個結論的分子基礎是，18-21號外顯子突變（最常見的是19號外顯子的缺失和21號外顯子上的L858R位點突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%18號外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號外顯子的突變卻會導致EGFFTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變在擁有前述臨床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，這項比例高達50-60%o多項研究表明，對于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC

3、患者，應用TKI治療在反應率（ORR、無進展生存期（PFS和生活質量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結果表明，對于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡柏的化療。但對于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個月的PFS完敗于化療組的6.5個月。在其他隨機研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應常規(guī)進行EGFR基因檢測，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTKI一線治療。一般情況下患者對EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常見的副作用包括座瘡形式

4、皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級-4級不良反應，故較少出現(xiàn)調整劑量和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會出現(xiàn)耐藥，并最終導致月中瘤進展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過反復活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號外顯子（T790M變異。此外，MET擴增（5%、HER-2擴增（8%、PI3K突變（5%及NSCLC轉變?yōu)樾〖毎伟?8%等也是常見的耐藥機制。基于此，新一代的分子靶向治療藥物開始針對上述獲得性耐藥的途徑，如T790M、HER2MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達克替尼是泛E

5、rbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達的同時還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過阿法替尼和達克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項隨機研究表明阿法替尼對經(jīng)一代EGFRTKI治療過的晚期非小細胞肺癌患者OS與安慰劑相當。另一項研究證明達克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）對T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291對經(jīng)一代EGFRTKI治療過，且T790M變異的晚期非小細胞肺癌

6、患者，ORR分別達到58%和64%。這些結果進一步證明了在疾病進展階段及時的進行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動物微管相關蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重組EML雜口ALK兩個基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過PI3K-AKT,MAPK?口JAKSTAT途徑導致月中瘤的發(fā)生。因此，EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅動基因。ALK基因重組并不多見，僅占非小細胞肺癌的4%-7%它更容易出現(xiàn)在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是腺癌,更具體而言是腺泡癌

7、和印戒細胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅動基因往往不會發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克哇替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一項III期研究中，與化療相比，克口坐替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR45%74%和PFS（7個月：10.9個月）均有顯著提高。在另一項III期研究中，克哇替尼用于經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR65%20%PFS7.7個月：3個月）?？送厶婺岬亩喾N

8、耐藥機制也慢慢被報道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結構域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數(shù)增加，以及新的驅動基因出現(xiàn)（如EGFR和KRAS突變）等。對耐藥機制的理解決定著未來靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克哇替尼治療失敗的ALK陽性月中瘤。其對初治和克哇替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA批準色瑞替尼用于ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌和克唾替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者。在另一項臨床試驗里，alectinib治療ALK陽性的初治患者，ORR可達驚人的93.5%oROS藻色體易位ROS作稱c-ros原癌基因

9、，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克唾替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達56%。BRAFS因突變BRAFS因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導月中瘤發(fā)生。只有1%-3%的非小細胞肺癌會出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAFV600E位點突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而BRAFV600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達拉菲尼（d

10、abrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib）,他們對BRAFV600E突變的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，達拉菲尼用于經(jīng)治的BRAFV600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應率和60%的疾病控制率?；谌绱肆钊苏痼@的結果，F(xiàn)DA授予達拉菲尼突破性療法認定，用于既往接受過至少一次含鋁化療方案的BRAFV600E突變陽性的晚期非小細胞肺Jt=r"1=MET±表達ME用一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與月中瘤發(fā)生、發(fā)展、預后與轉歸密切相關，酪氨酸激酶的過度激活，導致其下游信號途徑的激活，最終導致細胞的轉化、增殖和抵抗細胞凋亡、促進細胞生存、引起月中

11、瘤轉移、血管生成及上皮-問充質轉化(EMT等。大約7%的NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過表達。初步數(shù)據(jù)表明，克哇替尼治療MET過表達的非小細胞肺癌可有33%的反應率。而對于那些MET高度過表達的患者，反應率為67%。KRASS因突變KRASRAS家族的一員。KRAS的突變會持續(xù)刺激細胞生長，并阻止細胞死亡，從而導致月中瘤的發(fā)生。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的復發(fā)和轉移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險因素。目前并沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK在一項隨機研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼(se

12、lumetinib)聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變非小細胞肺癌患者。與單純化療相比，其ORR(37%0%卜PFS(5.3個月：2.1個月)、OS(9.4個月：5.2個月)均有了長足的進步。HER-2基因突變HER-2(又名ErbB2)和EGFR一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。HER-2是一個增殖驅動，它在NSCLC中的異常表現(xiàn)為擴增、過表達和突變。在NSCLC中，HER-2擴增和HER-2過表達大約占20%和6%-35%HER-2突變占1%-2%大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。雖然在乳腺癌中，HER-2抑制劑(如曲妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等

13、)對于HER-2陽性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。一項研究對比了單獨化療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性的非小細胞肺癌，結果差異并沒有統(tǒng)計學意義。目前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細胞肺癌患者的研究在進行，我們只能拭目以待。RET易位RET1因可以與CCDC6KIF5B,NCOA4ffiTRIM33等易位融合。這種現(xiàn)象可以在1%的腺癌患者中發(fā)生。但對于年輕的，不吸煙的患者來說，概率可以提升到7%-17%卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)和普納替尼(ponatinib)等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準應用于

14、RET陽性的其他月中瘤。而對于非小細胞肺癌的臨床試驗也正在緊鑼密鼓的進行當中。另外，瑞戈非尼(regorafenib)和lenvatinib也是RET抑制劑。NTRK1(神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體)基因融合NTRK供因能編碼高親和力的神經(jīng)生長因子受體(TRKA,從而促進細胞分化。MRRIP-NTRK位CD74-NTRK1融合都可以導致結構性的TRKA激酶活性的改變，從而發(fā)揮癌基因的作用。據(jù)報道，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者月中瘤中可以發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合現(xiàn)象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗階段，如克唾替尼、ARRY-470和來他替尼(lestaurtinib)FGFR1(成

15、纖維生長因子受體1)擴增FGFR促一種受體型酪氨酸激酶，它通過MAPK和PI3K通路介導月中瘤發(fā)生。13%-25%的肺鱗癌可以檢測出該種突變，肺腺癌中罕見。吸煙史FGFR1突變的危險因素。FGFR1突變對預后的影響仍不可知，因為各項報道的結論并不一致。用FGFR抑制劑來治療肺鱗癌的研究剛剛起步。初步研究的數(shù)據(jù)表明，用BGJ398（一種廣泛的FGFR抑制劑）來治療FGFR1陽性的肺鱗癌，反應率為11.7%。DDR2（盤狀死亡受體2）基因突變DDR左一種只能被膠原激活而非肽類生長因子激活的酪氨酸激酶受體，它能促進細胞遷移、增殖和存活。4%-5%的肺鱗狀細胞癌中可以出現(xiàn)DDR2突變。達沙替尼（das

16、atinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，曾經(jīng)被用于慢性粒細胞性白血病。最新研究發(fā)現(xiàn)，達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同步慢性粒細胞性白血病有效。而達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌的臨床研究仍在進行中。PI3K信號通路異常PI3K信號通路是月中瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的喪失都會引起PI3K信號通路的改變。據(jù)報道，PI3KCA擴增和突變分別占非小細胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突變是肺鱗狀細胞癌的不良預后因素。PI3KCA抑制齊1JBuparlisib（BKM120、GDC-094飴療晚期轉移性非小細胞癌癥已進入II期臨床試驗。重組人源化抗血

17、管內(nèi)皮生長因子（VEGF單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF單克隆抗體。它能與VEG受體1和受體2特異性結合，阻礙VEGF物活性形式產(chǎn)生，進而抑制月中瘤血管生成。其最常見的不良反應是高血壓、蛋白尿、血栓癥、鼻出血，最嚴重的不良反應是月中瘤相關性出血，如咯血和嘔血。研究顯示，鱗型細胞癌最易發(fā)生嚴重出血。最近一項關于貝伐單抗聯(lián)合化療的大樣本多中心m期臨床試驗ECOG-E4599結果已公布，878例晚期NSCLC不含鱗癌）患者入組，在卡柏+紫杉醇治療基礎上聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑治療組的中位生存期分別是12.5個月和10.2個月，緩解率分別為27%口1

18、0%（P值均0.001）。最嚴重的不良事件是肺部致命性大出血，發(fā)生率為1.2%。本研究結果可能改變目前NSCLd線治療的標準方案，意義深遠，因而引起廣泛關注。另一項II期臨床研究中,Herbst等報告了40例治療后復發(fā)的NSCLC人接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗的研究結果，8例（20%部分緩解，26例（65%疾病穩(wěn)定，中位生存期12.6個月，無疾病進展生存期6.2個月。這項研究提示，貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機制的靶向藥物聯(lián)合，用于難治性晚期NSCL&全有效，但需更大樣本的臨床研究進一步證實。本研究也是兩種靶向藥物聯(lián)合應用在肺癌中的首個成功報道。雷莫產(chǎn)單抗（Ramucirumab）是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用于治療實體瘤。它是一種血管內(nèi)皮生長因子2（VEGFR）的抑制劑，可特異性地與受體結合并阻止受體活化。最初Ramucirumab被美國FDA批準用于治療胃癌，可單獨或與紫杉醇聯(lián)合應用。后來被擴大Ramuciruma