美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)《風(fēng)濕免疫性疾病關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期抗風(fēng)濕類藥物管理指南》解讀(全文)

1、美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫性疾病關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期抗風(fēng)濕類藥物管 理指南解讀(最全版)風(fēng)濕免疫性疾患多屬于全身性自身免疫性疾病，當(dāng)累及髖 / 膝關(guān)節(jié)時(shí)， 可導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形、疼痛和功能障礙，常需采用全髖或全膝關(guān)節(jié)置換 術(shù)(THA/TKA)。THA/TKA成功的重點(diǎn)在于優(yōu)化圍手術(shù)期管理 1，提高手 術(shù)效果及安全性、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、增加患者滿意度，以達(dá)到快速康復(fù)的目 的。風(fēng)濕免疫性疾病多需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，圍手術(shù)期感染、脫位、再 住院率及疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)較高 2,3,4；現(xiàn)階段疾病 "長(zhǎng)程管理、 達(dá)標(biāo)治 療"的理念， 逐漸滲透到多種風(fēng)濕免疫性疾病的診療中， 抗風(fēng)濕類藥物圍手 術(shù)期

2、的管理是矯形外科醫(yī)師在臨床活動(dòng)中所面臨的棘手問(wèn)題。美國(guó)風(fēng)濕病 協(xié)會(huì)(ACR)和美國(guó)髖/膝關(guān)節(jié)醫(yī)師協(xié)會(huì)(AAHKS)2017年6月底聯(lián)合發(fā)布了 風(fēng)濕性疾病患者擇期全髖 /膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期抗風(fēng)濕藥物管理指南 5(以下簡(jiǎn)稱指南 )?，F(xiàn)將指南關(guān)于抗風(fēng)濕類藥物圍手術(shù)期管理的 內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要?dú)w納與總結(jié)，作為臨床實(shí)踐參考。一、指南制定背景指南研究對(duì)象是成年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)包 括強(qiáng)直性脊柱炎(AS)和銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)及 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)引起的髖/膝關(guān)節(jié)受累，需要擇期行 THA/TKA 并術(shù) 前應(yīng)用抗風(fēng)濕類藥物的患者。 SLE 患者分為

3、重型和非重型，但 THA/TKA 手術(shù)適應(yīng)證均明確。重型 SLE :重要臟器受累表現(xiàn)，包括治療誘導(dǎo)緩解和 鞏固治療兩階段： 狼瘡腎炎， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡， 嚴(yán)重溶血性貧血 (血紅蛋 白<99 g/L） ，血小板減少 <50 000/ml ，血管炎（而不是輕度的皮膚血管炎 ），包括肺出血、心肌炎、狼瘡性肺炎、嚴(yán)重肌炎 （表現(xiàn)為肌無(wú)力 ）、狼瘡腸炎 （血 管炎性 ）、狼瘡性胰腺炎、膽囊炎、肝炎、蛋白丟失性腸病、吸收障礙、眶 部炎癥 / 肌炎、嚴(yán)重角膜炎、后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、嚴(yán)重鞏膜炎、視 神經(jīng)炎、前部缺血性視神經(jīng)病變。非重型 SLE 為除重型表現(xiàn)以外的 SLE。由于缺乏直接可靠、

4、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，用于評(píng)價(jià)圍手術(shù)期 抗風(fēng)濕類藥物與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)間關(guān)系的相應(yīng)指標(biāo)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏。 指南 制定工作組通過(guò)對(duì)單純使用抗風(fēng)濕類藥物改善病情非手術(shù)治療患者、風(fēng)濕 性疾患 THA/TKA 圍手術(shù)期不使用抗風(fēng)濕類藥物患者，嚴(yán)重不良事件分析 發(fā)現(xiàn)：術(shù)區(qū)感染、 非手術(shù)部位感染及疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)是重要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)， 而再住院率、死亡率及遠(yuǎn)期關(guān)節(jié)功能等為次要相關(guān)指標(biāo)。指南對(duì)抗風(fēng) 濕類藥物以外的手術(shù)影響因素未進(jìn)行處理，包括適應(yīng)證選擇、假體選擇、 手術(shù)入路、 合并癥的處理， 以及血栓風(fēng)險(xiǎn)及心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估等。 指南 推薦小組采取不記名投票、 80% 以上通過(guò)率及再討論投票的形式達(dá)成共 識(shí)，最終確定

5、了推薦內(nèi)容。雖然指南建議多為有條件限制的推薦、循 證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)中等以下，但仍有助于絕大多數(shù)患者圍手術(shù)期用藥的管 理，以達(dá)到快速康復(fù)的目的。二、基于藥物分類的指南推薦指南制定計(jì)劃按照不同抗風(fēng)濕藥物及不同類疾病分類評(píng)價(jià)，但由 于缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)， 除 SLE 以外的疾病按照不同抗風(fēng)濕類藥物分 類統(tǒng)一評(píng)價(jià)。 Smolen 等 6 將常用抗風(fēng)濕類藥物分為傳統(tǒng)合成改善病情的 抗 風(fēng) 濕 類 藥 物 （csDMARDs） 、 生 物 制 劑 改 善 病 情 的 抗 風(fēng) 濕 類 藥 物（bDMARDs）、靶向合成改善病情的抗風(fēng)濕類藥物（tsDMARDs）及糖皮質(zhì)激素，其中生物制劑包括生物制劑和生物類

6、似物。指南中用藥管理主 要針對(duì)上述藥物，而非甾體類抗炎藥物（NSAIDs） 7,8,9和植物藥制劑7（雷公藤、白芍總苷等）用藥及管理未在指南中涉及。1 .指南對(duì)csDMARDs 推薦意見(jiàn)：圍手術(shù)期維持應(yīng)用csDMARDs，包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥氯喹、 柳氮磺胺吡啶，且不改變?cè)盟巹┝?（表1）。該推薦循證醫(yī)學(xué)等級(jí)為中等 以下，且基于圍手術(shù)期感染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧顯示，與圍手術(shù)期 停用csDMARDs 相比，繼續(xù)使用 csDMARDs 可降低手術(shù)感染風(fēng)險(xiǎn) 10,11。雖有證據(jù)表明，圍手術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用csDMARDs不增加術(shù)后風(fēng)濕性疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但不作為圍手術(shù)期用藥指導(dǎo)依據(jù)。SI S

7、t；. FTBKBKiSMH齡屆站珥H熾陽(yáng)崩甲口呻Hl發(fā)輩斗懵電雷龍吃嘻F«il崔離峠輿推特MM疲*咼找MJL擅片表1改善病情抗風(fēng)濕藥：手術(shù)期間維持用藥2 .指南對(duì)bDMARDs 推薦意見(jiàn)：建議術(shù)前停用所有的生物制劑；手術(shù)時(shí)間安排在不同類生物制劑最后一次用藥周期結(jié)束之后；切口愈合 （通常14 d，局部無(wú)引流和縫合物，切口無(wú)明顯紅腫表現(xiàn)）且不存在非手術(shù)部位感染，即可恢復(fù)生物制劑應(yīng)用（不同給藥間隔、用藥周期及手術(shù)時(shí)間，表2）。相對(duì)于術(shù)后風(fēng)濕類疾病的活動(dòng)復(fù)發(fā)，圍手術(shù)期感染的預(yù)防是術(shù)后關(guān)注的焦點(diǎn)。在非手術(shù)治療的患者中，12,應(yīng)用生物制劑治療風(fēng)濕類疾患增加深部感染和嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)且不同生物

8、制劑間風(fēng)險(xiǎn)差異并不明顯；在不同類型風(fēng)濕性疾病患者中，關(guān) 節(jié)置換術(shù)后感染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)均不同程度增加4,13;此外，研究表明治療劑量與感染風(fēng)險(xiǎn)間存在劑量相關(guān)性，相對(duì)于低劑量生物制劑，標(biāo)準(zhǔn)劑量及 較高劑量使感染幾率明顯增加12。相對(duì)于感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，維持生物制 劑應(yīng)用所帶來(lái)的益處相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏。*2 1BTIN 底 f 4ulM*A nt I fc：A 114戟席吳n1 Ik/i J ±It 4 出帀倩,3 WHi MtNUtfrAi繭處飢it昭tth J .* H mSJittJf啊砂K$ Hft2Hff餐耳中找年士點(diǎn)d ep起*呵-Mf-rt單樹(shù)iMttn* t JIa-生uts W、nU

9、KJSftTUJK擔(dān)帖立單毗h is N *|機(jī)恤IM VI*t*u rAMin AnnI1T<Irtt*表2生物制劑用藥管理藥物血清水平與對(duì)機(jī)體免疫功能的影響時(shí)限無(wú)相關(guān)性，指南建議 根據(jù)患者使用藥物類別、劑型及病情需要，在最后一次用藥周期結(jié)束后實(shí) 施手術(shù)。目前尚無(wú)直接、可靠的證據(jù)支持和規(guī)定生物制劑恢復(fù)用藥的最佳 時(shí)間。鑒于生物制劑用藥預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定嚴(yán)禁其用于存在活動(dòng)性感染或高風(fēng) 險(xiǎn)的情況（如切口未愈合），指南建議恢復(fù)用藥以是否存在手術(shù)部位和 非手術(shù)部位感染等臨床指標(biāo)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。3 .指南對(duì)tsDMARDs 推薦意見(jiàn):建議術(shù)前至少7 d停用托法替尼（表2）。在中重度RA患者中，托法替 尼

10、所致嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)與生物制劑相當(dāng)14，且其為發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素15。由于托法替尼的生物半衰期較短，間接轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)表明其用藥后 約7 d，患者免疫抑制狀態(tài)恢復(fù)正常；但該建議隨研究深入有進(jìn)一步調(diào)整 的可能。對(duì)于恢復(fù)用藥時(shí)間指南未提及，本文作者建議，托法替尼恢 復(fù)用藥時(shí)限與生物制劑原則類似。4 .指南對(duì)糖皮質(zhì)激素推薦意見(jiàn)：建議繼續(xù)應(yīng)用術(shù)前每日用量，而不建議使用超生理劑量的應(yīng)激劑量。圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素維持用藥有助于維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，有利于降低感 染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于潑尼松龍劑量16 mg/d或等效應(yīng)量的患者，維持用藥有助于維 持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但該建議不適用于自幼兒發(fā)育階段即應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 治療的幼年特

11、發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全者及原發(fā)性下丘腦 疾患者。與接受超生理劑量的應(yīng)激劑量的患者相比，維持現(xiàn)有劑量對(duì)血液 動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的影響二者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異16。根據(jù)疾病預(yù)防與控制中心的資料，連續(xù)應(yīng)用潑尼松龍20 mg/d 至少14 d后，機(jī)體免疫抑制將消退，相應(yīng)的感染風(fēng)險(xiǎn)降低；而觀察性研究表明， 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素15 mg/d 關(guān)節(jié)置換者感染風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，從預(yù)防 感染的角度，對(duì)于選擇性 THA/TKA患者而言，最佳狀態(tài)為接受潑尼松龍 （或等效應(yīng)量）20 mg/d ;盡可能維持術(shù)前每日應(yīng)用劑量，而不是使用超 生理劑量的應(yīng)激劑量16。三、基于疾病病情分類的指南推薦SLE是一種高度異質(zhì)性的復(fù)雜

12、疾病17，多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是 其兩個(gè)主要臨床特征，常需對(duì)其病情活動(dòng)度和輕重程度進(jìn)行評(píng)估。SLE主要治療目標(biāo)：維持長(zhǎng)期緩解、低疾病活動(dòng)度18，盡可能減少疾病相關(guān)或治療相關(guān)的并發(fā)癥，根本上改善患者生活質(zhì)量。SLE圍手術(shù)期用藥管理是臨床醫(yī)師棘手的問(wèn)題，其疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大于感染的風(fēng)險(xiǎn)。重型SLE推薦意見(jiàn)：圍手術(shù)期維持甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、 環(huán)孢霉素及他克莫司用量（表3）。重型SLE患者圍手術(shù)期用藥管理經(jīng)驗(yàn)匱 乏，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)存在不確定性。間接證據(jù)表明，不同患者停用免疫抑制劑藥 物后，SLE疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的時(shí)限不同。指南小組建議圍手術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用此類藥物，但特別指出須由風(fēng)濕科醫(yī)師針對(duì)不同患者

13、進(jìn)行個(gè)體化治療。A J込si/川桁 * f崔財(cái)曙卄冋兩常北J特出H fl 1ftJtltHll 1J+fBfWEIldEmrft|：2Jill表3重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡用藥：圍手術(shù)期維持用藥非重型SLE推薦意見(jiàn)：建議術(shù)前1周停用霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢 霉素及他克莫司（表4）。對(duì)于非重型SLE患者，與藥物相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)明 確，故圍手術(shù)期感染的預(yù)防重于疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的預(yù)防。指南小組建議 術(shù)前1周停用此類藥物以恢復(fù)患者的部分免疫功能，術(shù)后嚴(yán)密觀察患者病情變化，預(yù)防切口愈合不良及感染等并發(fā)癥，術(shù)后35 d患者病情穩(wěn)定即可恢復(fù)用藥” II K irfl/ 域浪地;m： I If,/1；制剛靜萍MEIi冊(cè)権隔環(huán)H1睥WIIhf n 1 iV it 2 flcWJIIff