人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)ppt課件

1、人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)人類疾病的生化和分子遺傳學(xué) 先天性代謝病本章內(nèi)容提示本章內(nèi)容提示先天代謝病的類型先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式?；蚨ㄎ?、疾病的遺傳方式。 氨基酸代謝?。喊谆“被岽x?。喊谆?PKU 糖代謝病：半乳糖血癥糖代謝?。喊肴樘茄Y 糖原貯積糖原貯積癥癥 嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征 受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y19081908年，年，Garrod AGarrod A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為為“先天性代謝缺陷的著名報(bào)告，

2、他公布了先天性代謝缺陷的著名報(bào)告，他公布了四種人類稀有疾病：四種人類稀有疾?。?尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 戊糖尿癥戊糖尿癥 胱氨酸尿癥胱氨酸尿癥 白化病白化病 Garrod Garrod 對尿黑酸尿癥的開辟性的研討開辟對尿黑酸尿癥的開辟性的研討開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、一、“先天代謝缺陷概念提出先天代謝缺陷概念提出 尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤 退行性關(guān)節(jié)炎退行性關(guān)節(jié)炎褐黃病。褐黃病。 上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑， 眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀內(nèi)源性尿黑酸本身氧化構(gòu)

3、成的產(chǎn)物沉淀所內(nèi)源性尿黑酸本身氧化構(gòu)成的產(chǎn)物沉淀所致致臨床病癥新生兒和兒童期：新生兒和兒童期： 尿黑酸尿是獨(dú)一的特點(diǎn)；尿黑酸尿是獨(dú)一的特點(diǎn)；成人期：成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中冷靜，而導(dǎo)致酸增多，并在結(jié)締組織中冷靜，而導(dǎo)致褐黃病褐黃病ochronosisochronosis，假設(shè)累及關(guān)節(jié)，假設(shè)累及關(guān)節(jié)的話那么進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎的話那么進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎o(hù)chronotic arthritisochronotic arthritis。推測病因推測病因 代謝 轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代謝產(chǎn)物 不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、色

4、Aa 尿黑酸/另一代謝產(chǎn)物 大量貯積，尿中排出實(shí)驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出 高蛋白飲食含苯丙Aa、 色Aa內(nèi)源性尿黑酸 受試者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白飲食含苯Aa、 色Aa無尿黑酸檢出證明病因證明病因尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 缺乏缺乏 假設(shè)50年后被證明：患者的肝臟中檢測不到尿黑 酸氧化酶，此酶擔(dān)任尿黑酸進(jìn)一步代謝。 苯丙Aa 苯丙Aa羥化酶 酪Aa 酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶 p-羥基苯丙酮酸 p-羥基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：1717個(gè)尿黑酸尿癥個(gè)尿黑

5、酸尿癥家庭中有家庭中有8 8個(gè)父母是一級表兄妹。一級表兄個(gè)父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種稀有的隱性性狀的表現(xiàn)提供了妹婚配為一種稀有的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因經(jīng)過編碼的酶施加其必需的，這是關(guān)于基因經(jīng)過編碼的酶施加其影響最初的線索。所以影響最初的線索。所以GarrodGarrod的任務(wù)預(yù)言了的任務(wù)預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶的假說。一個(gè)基因一種酶的假說。二、先天代謝缺陷產(chǎn)活力制二、先天代謝缺陷產(chǎn)活力制 1 1、 酶活性異常的遺

6、傳根底酶活性異常的遺傳根底1 1構(gòu)造基因突變構(gòu)造基因突變酶構(gòu)造改動(dòng)，穩(wěn)定性酶構(gòu)造改動(dòng)，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)改動(dòng)。降低，酶動(dòng)力學(xué)改動(dòng)。2 2調(diào)理基因突變調(diào)理基因突變酶合成速率下降，催酶合成速率下降，催化活性降低，化活性降低，3 3翻譯后修飾加工妨礙翻譯后修飾加工妨礙酶催化中心不酶催化中心不完善，活性下降。完善，活性下降。代謝異常機(jī)理代謝異常機(jī)理 Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物底物 A B C D E F 代謝旁路開放代謝旁路開放二、先天代謝缺陷代表疾病二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝病：氨基酸代謝?。?PKU PKU

7、 白化病白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y糖代謝?。喊肴樘茄Y 糖原貯積癥糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y 苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：遺傳方式：ARAR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位：遺傳基因定位： PAH PAH基因基因 12q24.1 12q24.1 全長全長90Kb90Kb，1313個(gè)外顯子，個(gè)外顯子，1212個(gè)內(nèi)含子。個(gè)內(nèi)含子。 目前已發(fā)現(xiàn)近目前已發(fā)現(xiàn)近200200種錯(cuò)義突變種錯(cuò)義突變臨床病癥：臨床病癥： 本病

8、經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征征 。 旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯苯乙酸乙酸 從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味特殊氣味 黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺色淺 神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。 治療：低苯丙氨酸飲食治療：低苯丙氨酸飲食 早期治療以防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷，早期治療以防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷， 減少智力損害減少智力損害 生化手段可作新生兒篩查生化手段可作新生兒篩查苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 兒茶酚胺兒茶酚胺苯丙酮酸苯

9、丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲狀腺素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸、酪氨酸代謝白化病白化病AlbinismAlbinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：遺傳方式：ARAR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏素缺乏遺傳基因遺傳基因OCA1OCA1定位：定位：11q14-q2111q14-q21 臨床病癥：臨床病癥： 皮膚呈白色，頭發(fā)呈雪白或淡皮膚呈白色，頭發(fā)呈雪白或淡黃色黃色 虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無色素?zé)o色素 視物模糊，眼球震顫，

10、羞明視物模糊，眼球震顫，羞明 易患皮膚癌易患皮膚癌 白化病白化病 Albinism Albinism 半乳糖血癥半乳糖血癥GalactosemiaGalactosemia# #發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出和排出 # #遺傳方式：遺傳方式：ARAR# #臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、 對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、 白內(nèi)障、智力低下等病癥白內(nèi)障、智力低下等病癥半乳糖血癥半乳糖血癥Galactosemia半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-

11、磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸E1E2半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸E1：半乳糖激酶：半乳糖激酶 E2：半乳糖：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶半乳糖血癥分類半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。型半乳糖激酶17q21-q22 主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p36-p35可無臨床癥狀或類似經(jīng)典型1. 1. 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。拒食、腹瀉、失重。2. 2.

12、 一周后，肝臟損害病癥：一周后，肝臟損害病癥：黃疸、肝腫大、腹水。黃疸、肝腫大、腹水。3. 3. 幾個(gè)月后，智力發(fā)育妨幾個(gè)月后，智力發(fā)育妨礙，蛋白尿，氨基酸尿，礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。白內(nèi)障。 糖原貯積癥 von Gierke病缺乏的酶：葡萄糖缺乏的酶：葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶遺傳方式：遺傳方式：ARAR基因定位：基因定位：17q2117q21糖原糖原 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 肝糖原合成過多，引起患兒肝腫肝糖原合成過多，引起患兒肝腫大大 G-6-Pase G-6-Pase缺乏，缺乏， 葡萄糖供

13、應(yīng)缺乏，葡萄糖供應(yīng)缺乏，易發(fā)生低血糖，長期可致患兒發(fā)育不易發(fā)生低血糖，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮小良，消瘦，身體矮小動(dòng)用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥。動(dòng)用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥。 G-6-P G-6-P無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。致酸中毒。嘌呤代謝病嘌呤代謝病自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhan (Lesch-Nyhan syndrome, LNS) syndrome, LNS) 缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳?；蚨ㄎ唬篨q26-q27。主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在D

14、NA程度上作產(chǎn)前診斷。代謝途徑代謝途徑發(fā)病機(jī)理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反響抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，那么鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：1 1、高尿酸血癥和高、高尿酸血癥和高 尿酸尿癥尿酸尿癥2 2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3 3、智力愚鈍，大、智力愚鈍，大 腦癱瘓腦癱瘓4 4、舞蹈樣動(dòng)作，、舞蹈樣動(dòng)作， 自殘行為自殘行為 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥FHFH 遺傳方式：常染色體顯性遺傳病，遺傳方

15、式：常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率：發(fā)病率：1/5001/500臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高300 600 300 600 mg/dlmg/dl，正常人，正常人230230，低密度脂蛋白，低密度脂蛋白LDLLDL膽固醇增高膽固醇增高200mg/dl200mg/dl。大約大約50%50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇堆的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇堆積黃色瘤積黃色瘤發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷1、膽固醇調(diào)理、膽固醇調(diào)理正常人LDL受體與LDL顆粒結(jié)合內(nèi)在化 LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動(dòng)調(diào)理過程： 1 HMG-CoA復(fù)原酶，

16、膽固醇合成 2膽固醇酯化和儲存添加 3 LDL受體合成減少，對外源膽固醇攝取減少患者：患者：LDLLDL受體合成減少引起細(xì)胞對外受體合成減少引起細(xì)胞對外源性膽固醇的攝取減少源性膽固醇的攝取減少 2、LDL受體 基因定位：基因定位：19chr19chr上，長約上，長約45kb45kb，1818個(gè)外顯子，個(gè)外顯子， mRNA 5.3kb mRNA 5.3kb對基因的分析闡明：對基因的分析闡明：配體結(jié)合區(qū)，由配體結(jié)合區(qū)，由5 5個(gè)個(gè)ExonExon編碼編碼2626個(gè)外顯子個(gè)外顯子EGFEGF前體同源區(qū)，由前體同源區(qū)，由8 8個(gè)個(gè)ExonExon編碼。編碼。糖基化部分，由糖基化部分，由1 1個(gè)個(gè)Exo

17、nExon編碼。編碼?？缒^(qū)，由第跨膜區(qū)，由第1616個(gè)個(gè)ExonExon和和17Exon17Exon的部分編碼。的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由胞漿內(nèi)的尾部，由Exon17Exon17剩于的部分和剩于的部分和E18E18的一部的一部 分編碼。分編碼。 LDLLDL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時(shí)受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時(shí)糖基化，分子量為糖基化，分子量為160kDa160kDa，是插入，是插入C C膜的整合膜蛋膜的整合膜蛋白。白。 L LD DL L受受體體構(gòu)構(gòu)造造3 3、LDLLDL受體的突變受體的突變 在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150 150

18、 種種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子子-既復(fù)合雜合子。既復(fù)合雜合子。LDLLDL受體基因突變可分為受體基因突變可分為5 5個(gè)功能類型：個(gè)功能類型： 1 1、突變發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，不產(chǎn)生、突變發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，不產(chǎn)生mRNAmRNA和蛋白；和蛋白；2 2、突變阻斷新生的、突變阻斷新生的LDLLDL受體蛋白從受體蛋白從ERER轉(zhuǎn)運(yùn)到轉(zhuǎn)運(yùn)到GOGO；3 3、突變編碼的受體可以到達(dá)、突變編碼的受體可以到達(dá)C C的外表，但不能與正的外表，但不能與正常地結(jié)合配體；常地

19、結(jié)合配體；4 4、突變編碼的受體可以到達(dá)、突變編碼的受體可以到達(dá)C C的外表，也能與正常的外表，也能與正常地結(jié)合地結(jié)合LDLLDL，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5 5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化內(nèi)在化LDLLDL。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到C C的外表。的外表。 基于上述的研討，從基于上述的研討，從DNADNA程度對程度對FHFH進(jìn)展篩查和進(jìn)展篩查和產(chǎn)前診斷已成為能夠。產(chǎn)前診斷已成為能夠。 G-6-PD G-6-PD朝鮮戰(zhàn)爭期間，美國士兵運(yùn)用伯氨基喹啉朝鮮

20、戰(zhàn)爭期間，美國士兵運(yùn)用伯氨基喹啉來預(yù)防瘧疾，約來預(yù)防瘧疾，約10%10%的黑人士兵發(fā)生溶血，的黑人士兵發(fā)生溶血，少數(shù)白人士兵地中海血緣也發(fā)生嚴(yán)重少數(shù)白人士兵地中海血緣也發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。的溶血性貧血。后來發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的根底是后來發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的根底是G6PDG6PD的遺傳性缺陷。的遺傳性缺陷。從此建立了藥物遺傳學(xué)從此建立了藥物遺傳學(xué)這里，我們主要討論這里，我們主要討論 G6PD G6PD的遺傳性缺陷的遺傳性缺陷G6PD 基因：定位于基因：定位于X染色體，全長染色體，全長19kb， 含含13個(gè)外顯子，編碼個(gè)外顯子，編碼514個(gè)氨基酸的蛋白。個(gè)氨基酸的蛋白。 藥物+HbH2O2 GSSG +NADPHGSH +NADPG6PDGSH pxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖突變類型突變類型外顯子外顯子 突變位置突變位置 突變類型突變類型 Aa位置位置 Aa替代替