臨床藥理學(xué)臨床用藥中的藥效學(xué)問題

1、教 學(xué) 內(nèi) 容備 注講授對象 臨床藥理03級 時間 07.4.7 第4章 臨床用藥中的藥效學(xué)問題第1節(jié) 藥物作用“量”的概念一、量效關(guān)系和量效曲線以藥物的劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖。不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差別，但任何量效曲線都能提供以下四種信息： 1.最大作用強度(maxinum efficacy) 指藥物效應(yīng)達到的最大高度。此后繼續(xù)增大劑量時效應(yīng)不再增強。 2效價強度(potency) 指藥物產(chǎn)生某一定強度的效應(yīng)(一般指達到治療有效的效應(yīng))時所需要的劑量。在圖上表現(xiàn)為曲線達到此效應(yīng)之點在橫軸上離原點的距離，距離愈近(劑量愈小

2、)者效價強度愈大。3曲線的斜率 斜率大表示當(dāng)劑量增加時效應(yīng)增強的幅度大，斜率小則表示當(dāng)劑量變化時效應(yīng)變化的幅度小。絕大多數(shù)藥物量效曲線的不同節(jié)段的斜率不等。通?？偸乔€的中央段的斜率最大。因此，這一節(jié)段所表示的劑量數(shù)值(如半數(shù)有效量、半數(shù)致死量等)有更重要的意義。4曲線數(shù)值變異程度 如果曲線上各點的數(shù)值是多次實驗所得結(jié)果的平均值，則可在圖上各點用短杠表示其變異程度(標(biāo)準(zhǔn)差)。二、藥物的安全性藥物L(fēng)D50KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeutic index， TI)。通常以TI的大小來衡量藥物的安全性。但考慮到表達治療作用的量效曲線和表達致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系，TI數(shù)值

3、較大并不總能反映其安全性較大，還必須參考LDl(或ID5)和ED90(或ED95)之間的距離來綜合考慮，作出評價。三、時效關(guān)系與時效曲線用藥之后隨著時間的推移，藥物作用有一動態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應(yīng)，以時間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強度為縱座標(biāo)作圖，即得到時效曲線。四、時效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化。但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。另一方*復(fù)習(xí)一下基礎(chǔ)藥理上的有關(guān)內(nèi)容。*作圖解釋它的含義*對治療指數(shù)進行解

4、釋教 學(xué) 內(nèi) 容備 注面，由于藥物作用的性質(zhì)和機制不同，有的藥物的作用強度往自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大；有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時必須注意。成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時必須注意。五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥，就

5、會產(chǎn)生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。蓄積過多可產(chǎn)生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時必須同時考慮連續(xù)用藥時的藥代動力學(xué)資料和量效、時效關(guān)系，以防發(fā)生蓄積中毒。第2節(jié) 藥物特異作用的機制受體學(xué)說一、受體的基本概念受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)。各種不同的受體各有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。受體上有多種功能部位。受體的識別部位(recognition domain)能識別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補并能與受體結(jié)合的物質(zhì)

6、稱為該受體的配體(1igand)。藥物就是一種配體，只能和與之相應(yīng)的受體相結(jié)合，這是藥物作用特異性的根本原因。受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結(jié)合。這類藥物的作用是不可逆的。有的受體可有催化部位(catalytic domain)，即受體本身包含有某種酶，當(dāng)受體與配體結(jié)合成配體·受體復(fù)合物時，此酶被激活而直接催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。有的受體可有抗原部位(antigenic domain)，體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合， *詳述受體的重要性教學(xué)小結(jié)教 學(xué) 內(nèi) 容備 注講授對象 臨床藥理01級

7、 時間 07.4.7 從而影響受體功能。有的受體還可有非特異結(jié)合部位(non-specificbinding domain)，能與并非其配體的物質(zhì)結(jié)合。配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力叫做內(nèi)在活性(intrinsicactivity)。有內(nèi)在活性的配體叫做受體激動藥(agonist)。沒有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng)，反會妨礙受體激動藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥(antagonist)。有些配體的內(nèi)在活性很小，當(dāng)沒有別的、強大的受體激動藥存在時，這種配體與受體結(jié)合可激發(fā)弱的生理效應(yīng)，起激動藥作用；但在有別的強激動藥存在時，這種配體與受體的結(jié)合妨礙了強激動藥的作用

8、，因而起了受體拮抗藥的作用，這類配體叫做部分激動藥(partial agonist)。有少數(shù)受體還存在第四種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合之后可引起受體的構(gòu)型向不能與其原來激動藥結(jié)合而發(fā)生生理效應(yīng)的非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而激起與原來激動藥相反的生理效應(yīng)。這類配體則叫做反向激動藥(inverse agonist)。藥物，作為一種配體，其作用的強弱由兩個方面的因素決定。其一，藥物與受體結(jié)合的“量”的大?。黄涠?，藥物的內(nèi)在活性的大小。二、受體激動藥激活受體的基本過程受體激動藥與受體結(jié)合后激發(fā)生理效應(yīng)的過程(又叫做受體后機制)有幾種基本類型：有的是影響細胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變；

9、有的是通過與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶(如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C等)，由此生成或釋出新的活性物質(zhì)(即第二信使、第三信使)，進而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì)(如蛋白激酶)的活性，繼續(xù)傳導(dǎo)信息；有的受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息；還有的是通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成。受體在與激動藥結(jié)合而產(chǎn)生生理效應(yīng)的過程中，本身也可發(fā)生一定改變。其中最重要的一點就是：受體對激動藥的敏感性降低，這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。但可能與下述各點有關(guān)：受體發(fā)生可逆性的修飾或構(gòu)象變化，最常見的是受體被磷酸化，由此產(chǎn)生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象；膜受體與激動藥結(jié)合后的復(fù)合物

10、被聚集和內(nèi)吞(internalization)，進入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；受體數(shù)目下調(diào)(down regulation)，這可能由于受體降解加速，也可能由于受體生成減少所致；在G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于G蛋白降解增多、表達減少或mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致G蛋白減少，而使受體減敏。教 學(xué) 內(nèi) 容備 注三、受體拮抗藥和部分激動藥1受體拮抗藥 可根據(jù)其作用方式不同而分為兩類：(1)競爭性拮抗藥：能被受體識別，與受體有親和力，能以和激動藥類似的方式與受體相結(jié)合，但其內(nèi)在活性為0，不能產(chǎn)生生理效應(yīng)，卻能妨礙受體激動藥的作用。(2)非競爭性拮抗藥：這種拮抗藥與受體的結(jié)合是不可逆的，或者能引起受體的構(gòu)型

11、發(fā)生改變，從而能干擾激動藥與受體的正常結(jié)合，而且激動藥不能競爭性地克服此種干擾。2受體部分激動藥 本類配體或藥物(P)與受體結(jié)合的方式和親和力與受體激動藥相似，但其內(nèi)它藥物也各不相同，足以引發(fā)受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)。四、受體學(xué)說與臨床用藥受體學(xué)說不僅理論性強，在臨床用藥中也有重要實用價值。以下只就幾個問題加以討論。 1受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響 當(dāng)受體激動藥，應(yīng)用劑量過大或應(yīng)用時間過久時會引起受體下調(diào)和減敏，這是耐藥性和抵抗性的原因之一，與此相反，受體拮抗藥作為藥物長期應(yīng)用則會引起受體上調(diào)和增敏，一旦停用該拮抗藥，則低濃度的激動藥也會產(chǎn)生過強反應(yīng)。2內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響3協(xié)同和拮抗

12、的新概念 過去曾籠統(tǒng)認(rèn)為，有同類作用的兩種藥物合用，則它們的作用相加或相互增強，叫協(xié)同作用。但自發(fā)現(xiàn)了部分激動藥之后，這一概念有了發(fā)展；如果兩種藥物作用于同一受體，而二者的作用強度相差較多，則此二藥以常用量合并應(yīng)用時，不僅不能起協(xié)同作用，而且作用弱的藥物可能拮抗或減弱強效藥物的作用。也就是說，作用相同的藥物也可以產(chǎn)生拮抗。受體的異種調(diào)節(jié)現(xiàn)象也使協(xié)同、拮抗的概念有了新的內(nèi)容。4病人整體功能狀態(tài)的重要性。第3節(jié) 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素1劑量問題：藥物作用的量效關(guān)系一節(jié)已經(jīng)討論了一次給藥的情況。在連續(xù)給藥時還須考慮兩次給藥之間的間隔時間。2藥物劑型問題：同一藥物的不同劑型吸收速率和分布

13、的范圍*難點*舉例說明教學(xué)小結(jié)教 學(xué) 內(nèi) 容備 注講授對象 臨床藥理01級 時間 07.4.7 可以不同，從而影響藥物起效時間、作用強度和維持時間等。3制藥工藝問題：制藥純度是應(yīng)該重視的一個問題。制藥工藝的差異，還包括所用賦形劑的不同，可能導(dǎo)致藥物顆粒大小不同而影響藥物吸收。4復(fù)方制劑(成藥)問題：復(fù)方制劑的成分及各自的劑量均已固定，因此未見得能適應(yīng)每個病人的需要，不太符合“藥物治療必須個體化”的精神。二、機體方面的因素1年齡 不同年齡的病人對藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。因為在機體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段，各項生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及

14、兒童期尤其值得注意。(1)老年人：老年人的主要器官功能有所減退。因此，應(yīng)該根據(jù)不同藥物及病人的情況具體分析，慎重選擇藥物和決定其劑量。(2)兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例遞減。2性別：女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同時作用可能有強弱之別。3營養(yǎng)狀態(tài)：對營養(yǎng)不良的病人用藥時，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。4精神因素：精神因素

15、對藥物作用確實可有明顯影響，例如，安慰劑(placebo)有時也能產(chǎn)生療效，其機制未闡明。5疾病因素 在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質(zhì)上的不同。(1)疾病對藥物體內(nèi)過程的影響(2)疾病對機體對藥物反應(yīng)性的影響6遺傳因素、種族差異與種屬差異三、環(huán)境條件方面的因素1給藥途徑：不同途徑給藥時藥物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過程也可能不同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量。2時間藥理學(xué)因素：藥物作用也存在節(jié)律問題，時間(時辰)藥理學(xué)(chronopharmacology)就是研究藥物作用的時間節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支。目前研究得最多的是晝夜節(jié)律。3連續(xù)用藥：有些藥物在連續(xù)用藥后能使機體產(chǎn)生耐受性。有*各因素舉例說明*各條加以解釋教 學(xué) 內(nèi) 容備 注些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應(yīng)用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性(drug d