人工合成抗菌藥物劉平

1、劉平劉平 2016.5.262016.5.26主要內(nèi)容人工合成抗菌藥物喹諾酮類磺胺類 甲氧芐啶 硝基呋喃硝基咪唑一、喹諾酮類全合成抗菌藥物代表藥物代表藥物特點(diǎn)特點(diǎn)備注備注第一代 1962-1969 萘啶酸1962、吡咯酸不良反應(yīng)多已淘汰 第二代1970-1979吡哌酸1974、西諾沙星血藥濃度低已較少應(yīng)用第三代 氟喹諾酮類1980-1996諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星血藥濃度高，在組織和體液內(nèi)分布較廣，具有較長的半衰期。臨床常用第四代 新氟喹諾酮類1997-至今莫西沙星、帕珠沙星、吉米沙星、加雷沙星、西他沙星對(duì)目前耐藥性最嚴(yán)重的肺炎鏈球菌有很好的療效，

2、在肺組織濃度高“呼吸道喹諾酮類藥物”作用特點(diǎn) 特特 點(diǎn)點(diǎn)臨床使用臨床使用抗菌活性抗菌活性第一代G-菌有效，綠膿無效中等作用時(shí)間短，中樞作用大，耐藥，腸道、泌尿系 逐 漸 增 強(qiáng)第二代抗菌活性增強(qiáng)，G- 、部分G+均有效，綠膿桿菌有作用中等，口服吸收少腸道、泌尿系第三代廣譜，G-、G+、支、衣、軍、分枝，部分厭氧菌較強(qiáng)，口服吸收好，體內(nèi)較穩(wěn)定毒性降低敏感菌所致各種感染第四代廣譜，G-、G+、支、衣、軍、分枝，厭氧菌抗菌活性強(qiáng)，安全性高，半衰期長敏感菌所致各種感染共同特點(diǎn) 主要是三、四代1. 抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)；對(duì)G+需氧菌的作用明顯增強(qiáng)，對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺

3、菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌及產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌也有良好的抗菌作用；某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、厭氧菌也有作用。 2. . 藥代動(dòng)力學(xué)特性好藥代動(dòng)力學(xué)特性好：多數(shù)藥品吸收迅速而完全，體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達(dá)有效抑菌或殺菌水平；血漿t1/2相對(duì)較長，大多為37小時(shí)以上，有些新藥t1/2可達(dá)15小時(shí)。 .細(xì)菌對(duì)本類藥物與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性。 . .臨床應(yīng)用廣泛臨床應(yīng)用廣泛：適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及G-桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。 5. 不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少（5-10%），大多輕微，常見惡心、嘔吐、皮疹等。喹諾酮類藥物作用機(jī)制

4、1. 拮抗細(xì)菌拮抗細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶旋轉(zhuǎn)酶哺乳動(dòng)物與之相似的酶稱拓?fù)洚悩?gòu)酶，此類藥物對(duì)人影響較小。 2.抑制抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶 阻礙細(xì)菌的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用。G+菌菌耐藥菌及耐藥機(jī)制喹諾酮類藥物常見耐藥菌喹諾酮類藥物常見耐藥菌 假單胞菌、沙雷菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等。耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制 基因突變?cè)斐傻淖饔冒形桓淖儼形桓淖?，低度耐藥性?產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點(diǎn)保護(hù)藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)。 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變與缺失膜孔蛋白通道的改變與缺失，使細(xì)菌 對(duì)藥物通透性降低，引起低濃度耐藥。 細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出藥物泵出作用被激活，將抗菌藥排出體外，也使藥物在菌體內(nèi)蓄積減少，形成多重耐藥的主要原因。不

5、良反應(yīng)1.骨及骨關(guān)節(jié)損害；跟腱炎癥，跟腱斷裂。2.雙相性血糖紊亂。3. 光毒性。4. 精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。5. 心臟毒性，可引起Q-T間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常。 禁忌癥1. 喹諾酮類藥可向乳汁移行，妊娠及哺乳婦女妊娠及哺乳婦女禁用。2.患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者和以往有神經(jīng)、精神病史，尤其是癲癇患者禁用癲癇患者禁用。3 3.禁用于1818歲以下歲以下的兒童及青少年（包括外用制劑包括外用制劑）。常用喹諾酮類藥物藥名藥名 抗菌活性抗菌活性MIC90(mg/L)MIC90(mg/L) 陰性菌陽性菌厭氧菌陰溝桿菌克雷伯菌綠膿桿菌流感桿菌淋球菌金葡菌鏈球菌腸球菌脆弱擬桿菌諾氟沙星0.50.2

6、520.060.00421004128環(huán)丙沙星0.030.2510.0150.50.25428氧氟沙星0.50.2520.030.060.5248培氟沙星2240.060.060.52832依諾沙星0.50.580.0613216128洛美沙星1.561.5612.50.10.13.136.2512.516氟羅沙星0.50.520.120.50.5884藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥物藥物Po.Po.量量(mg)(mg)CmaxCmax(mg/(mg/ml)ml)T1/2(h)T1/2(h)絕對(duì)生絕對(duì)生物利用物利用度度% %VdVd(L)(L)總清總清除率除率(L/h)(L/h)尿中原尿中原型排出型排出率率%

7、%AUCAUC(mg(mg* *h/L)h/L)膽汁濃膽汁濃度度諾氟沙星4001.583-435-4510051.625-305.728-30培氟沙星4003.87.5-1190-10013991163依諾沙星4003.703.3-5.880-98175215233氧氟沙星4005.65-785-951201370-90354環(huán)丙沙星5002.563.3-4.949-7030739.1229-441217左氧氟沙星2003.065.1-7.11001198.5180-8619.94洛美沙星4003.476.8-8.590-9814015.5470-8627.410氟羅沙星4006.509.1-

8、13100805.0850-7770莫西沙星4004.512913560第三代喹諾酮類藥動(dòng)學(xué)比較血藥濃度血藥濃度氟羅沙星氧氟沙星培氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星半衰期半衰期氟羅沙星培氟沙星氧氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星生物利用度生物利用度氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星代謝代謝氧氟沙星、依諾沙星主要經(jīng)腎排泄；環(huán)丙沙星、培氟沙星、諾氟沙星部分體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，部分自糞便排出，膽汁濃度均較高。分布分布體內(nèi)分布廣泛，情況相仿。在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題一.與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用1.喹諾酮類+抗假單胞菌的青霉素類藥物、頭孢他啶、亞胺培南 協(xié)同作用2.喹諾酮類+利福平 增加抗菌后效應(yīng)3.喹諾酮類+

9、氨基糖苷類、磺胺類、呋喃妥因、阿霉素 增加腎毒性，引起急性腎功能衰竭。4.喹諾酮類+-內(nèi)酰胺酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素 、咪唑類 無拮抗作用5.喹諾酮類+氯霉素 拮抗作用（對(duì)大腸桿菌）在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題二二. .與一些藥物的相互作用與一些藥物的相互作用 1.喹諾酮類+茶堿類 使茶堿血藥濃度升高，出現(xiàn)心律失常痙攣等。抑制茶堿的肝內(nèi)代謝。 2.喹諾酮類+制酸藥、H2受體拮抗劑 減少喹諾酮吸收，療效降低。 3.喹諾酮類+非甾體抗炎藥 動(dòng)物癲癇發(fā)生率增加。 4喹諾酮類+華法林 凝血酶原時(shí)間延長，有抗凝過度的危險(xiǎn)。 5.喹諾酮類+環(huán)孢素 腎毒性增加，血清肌酐濃度上升。 6.喹諾酮類+含鎂、鋁、

10、鈣、鋅、鐵等金屬制劑 喹諾酮類生物利用度降低，口服吸收下降30%。 以上相互作用的發(fā)生率比依次為：依諾沙星環(huán)丙沙星 培氟沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 常用喹諾酮類藥物諾氟沙星諾氟沙星僅有口服制劑，（片劑、膠囊劑0.1g）第三代中第一個(gè)含氟的此類藥物，1978年發(fā)現(xiàn)，1984年首次在日本上市。主要用于腸道和生殖泌尿道感染。也可用于呼吸、皮膚、軟組織、眼睛等感染，但療效一般。對(duì)結(jié)核分枝桿菌、支原體以及衣原體無效。本品宜空腹服用，并同時(shí)飲水250ml。蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合率率%血濃血濃度度糞便中的排量糞便中的排量/給藥量給藥量腎臟及前列腺中的濃度腎臟及前列腺中的濃度/血藥濃度血藥濃度膽汁膽汁/血血（%）10

11、-15較低可達(dá)53%6.6和7.7倍28-30常用喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 口服、靜脈和外用，片劑、緩釋片、顆粒、凝膠、乳膏、眼液、泡騰片1.第一個(gè)靜脈用于全身感染的藥物。1986年在菲律賓首先上市。2.體外抗菌活性最強(qiáng)的藥物。血漿蛋白結(jié)合律40%，可廣泛分布于組織和體液中達(dá)到有效治療濃度。膽汁中可超過血藥濃度。腦膜炎時(shí)可進(jìn)入腦脊液。3.對(duì)G-桿菌的作用最強(qiáng)。對(duì)傷寒及TB有效。常用喹諾酮類藥物氧氟沙星氧氟沙星1985年在日本上市。1.尿液濃度高達(dá)70%-90%，居此類藥物之首，其突出特點(diǎn)是在腦脊液中濃度高。無腦膜炎時(shí)，可達(dá)血藥濃度的30-50%，腦膜炎時(shí)增至50-75%。對(duì)一般菌的抗菌作用

12、是諾氟沙星的3-5倍，2.可作為耳鼻喉及眼科用藥。3.可作為傷寒及抗TB桿菌的二線用藥。FDAFDA要求此藥加黑框，警示該藥會(huì)增加腱炎及腱斷裂要求此藥加黑框，警示該藥會(huì)增加腱炎及腱斷裂。常用喹諾酮類藥物左氧氟沙星左氧氟沙星特點(diǎn)特點(diǎn) 氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，抗菌活性為氧氟沙星的2倍。突出特點(diǎn)是不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于氧氟沙星，是目前已上市此類藥物中最小的，主要是胃腸道反應(yīng)。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 1.靜滴時(shí)間每100ml至少60min.本品不宜與其他藥物混合輸注。2.腎功能不全的按肌酐清除率應(yīng)減量或延長給藥間隔。20-49ml/min者，首劑0.4g，以后每隔24h給予0.2g；10-19ml/min者，首劑0.

13、4g，以后每隔48h給予0.2g.常用喹諾酮類藥物洛美沙星洛美沙星抗菌活性同氧氟沙星，T1/2長，存在抗生素后效應(yīng)。光敏反應(yīng)最易發(fā)生，隨用藥時(shí)間而增高發(fā)生率。如3日療程為4%，7日為10%。氟羅沙星氟羅沙星 半衰期長（10-20小時(shí)),可每日用藥1次。常用喹諾酮類藥物莫西沙星莫西沙星 適合肺部感染，抗肺炎鏈球菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對(duì)肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17-33倍。治療復(fù)雜盆腔感染時(shí)，需考慮靜脈給藥，不推薦口服。對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)活性。重癥肌無力者避免使用。-FDA葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，可能引起溶血。常用喹諾酮類藥物加替沙星加替沙星抗銅綠假單胞菌作用是環(huán)丙沙星的1/4，對(duì)

14、呼吸道，MRSA，糞腸球菌及厭氧菌均有較好療效。需注意有引起嚴(yán)重低血糖和高血糖的病例報(bào)告，糖尿需注意有引起嚴(yán)重低血糖和高血糖的病例報(bào)告，糖尿病禁用。病禁用。常用喹諾酮類藥物格帕沙星格帕沙星抗菌活性強(qiáng)，除對(duì)G-菌的抗菌活性外，對(duì)呼吸道感染的主要致病菌的活性明顯增強(qiáng)，特別是對(duì)肺炎鏈球菌顯示出比類藥強(qiáng)8-128倍的活性。曲伐沙星曲伐沙星對(duì)G+球菌和厭氧菌作用強(qiáng)，用于抗耐青霉素肺炎球菌。副作用光敏、癲癇及心血管?？偨Y(jié)表一 氟喹諾酮類CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療正常給藥正常給藥方式方式 調(diào)調(diào) 整整藥品名稱藥品名稱腎腎功不全調(diào)整功不全調(diào)整肌酐清除率：調(diào)整劑量肌酐清除率：調(diào)整劑量（Ccr,ml/min)血透

15、患血透患者給藥者給藥方式方式CRRT治療患者治療患者給藥方式給藥方式減量延長時(shí)間左氧氟沙星Po:0.4-0.6g qd+1. 50-90:100%2. 10-50:50% 3. 20:25%-50%血透后按Ccr50-90:100%2. 10-50:100%3. 50-90:100%2. 10-50:50%-100%3. 10:50%血透后按Ccr10給藥 表二 氟喹諾酮類正常給正常給藥方式藥方式 調(diào)調(diào) 整整藥品名稱藥品名稱腎功不全調(diào)整腎功不全調(diào)整肌酐清除率：調(diào)整劑量肌酐清除率：調(diào)整劑量（Ccr,ml/min)血透患者血透患者給藥方式給藥方式CRRT治療治療患者給藥患者給藥方式方式減量延長時(shí)間

16、諾氟沙星0.2tid+30：不需調(diào)整50-90:100%2. 10-50:50% 3. 50-90:100%2. 10-50:50%-75% 3. 10-12.5,盡量減少給藥次數(shù)，達(dá)到滿意殺菌效果的同時(shí)，減低不良反應(yīng)。警惕雙硫侖樣反應(yīng)硝基咪唑類臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.治療腸內(nèi)外阿米巴病和陰道滴蟲病的首選藥。2.廣泛用于各種厭氧菌感染。3.口服可用于艱難梭菌所致的假膜性腸炎，可與其他藥物聯(lián)合治療幽門螺桿菌感染?？陕?lián)合抗菌藥物用于腹腔、盆腔、腸道手術(shù)預(yù)防用藥。主要作用的病原蟲及細(xì)菌主要作用的病原蟲及細(xì)菌1.阿米巴原蟲2.滴蟲3.賈第鞭毛蟲4.厭氧菌T1/2(h）代代表表藥藥物物甲硝唑8.4替硝唑12

17、.7奧硝唑14.4硝基咪唑類不良反應(yīng)不良反應(yīng)甲硝唑甲硝唑1.胃腸道癥狀，口腔金胃腸道癥狀，口腔金屬味。屬味。2.可逆性粒細(xì)胞和紅細(xì)可逆性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞減少。胞減少。3.過敏反應(yīng)，如紅斑疹過敏反應(yīng)，如紅斑疹或蕁麻疹。或蕁麻疹。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛如頭痛、癲癇癲癇、周圍神周圍神經(jīng)病變和精神錯(cuò)亂。經(jīng)病變和精神錯(cuò)亂。5.泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，如排泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，如排尿困難尿困難、多尿多尿、尿失禁尿失禁、黑尿等。黑尿等。有引起雙硫侖樣反應(yīng)有引起雙硫侖樣反應(yīng)、過敏過敏性休克、錐體外系反應(yīng)、過性休克、錐體外系反應(yīng)、過敏性紫癜、奇癢留褐色斑的敏性紫癜、奇癢留褐色斑的報(bào)道報(bào)道替硝唑有引起過敏性休

18、克、過敏哮喘、急性肺水腫、喉頭水腫和血壓升高等不良反應(yīng)的報(bào)道奧硝唑有引起肝毒性、戒酒硫樣反應(yīng)、靜脈炎和無菌性腦炎、心跳驟停等報(bào)道左奧硝唑硝基咪唑類藥物甲硝唑甲硝唑 滅滴靈口服吸收迅速而完全。單劑給予500mg服用后，1h血漿濃度可達(dá)10ug/ml,超過大部分敏感原蟲和細(xì)菌的平均有效濃度8ug/ml.t1/2為8-10h.可通過血腦屏障，主要經(jīng)肝臟代謝。甲硝唑甲硝唑本品妊娠安全分級(jí)B級(jí)-FDA FDA特別警示：對(duì)大小鼠有致癌毒性，避免不必要的應(yīng)用。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1.代謝產(chǎn)物使尿液呈深紅色。2.念珠菌感染者使用本品會(huì)使癥狀加重，需同時(shí)給予抗真菌藥物。甲甲硝唑硝唑藥物相互作用藥物相互作用 1）本品可減緩口服抗凝血藥(如華法林等）的代謝，而加強(qiáng)其作用，使凝血酶原時(shí)間延長。 2）西咪替丁等肝酶誘導(dǎo)劑可使本品加速消除而降效。 3）本品可抑制乙醛脫氫酶，因而可加強(qiáng)乙醇的作用，導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)。在用藥期間和停藥后1周內(nèi)，禁用含乙醇飲料或藥品。 禁忌禁忌 有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患和血液病者禁用。 妊娠期婦女及哺乳期婦女禁用。硝基咪唑類替硝唑替硝唑本品妊娠安全分級(jí)C級(jí)-FDA可口服和注射。腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量肝功能減退時(shí)需減量?？筛蓴_乙醇的氧化過程，服藥期間，禁止飲酒。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：本品體內(nèi)外抗厭氧菌和