生物化學(xué)脂代謝異常導(dǎo)致的疾病及臨床診斷

1、生物化學(xué)脂代謝異常導(dǎo)致的生物化學(xué)脂代謝異常導(dǎo)致的疾病及臨床診斷疾病及臨床診斷第三節(jié) 脂代謝異常導(dǎo)致的疾病本節(jié)主要內(nèi)容本節(jié)主要內(nèi)容 膽石癥膽石癥 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 酮癥酸中毒酮癥酸中毒 高脂蛋白血癥高脂蛋白血癥酮癥酸中毒酮癥酸中毒() () 是指在脂肪大量動用的情況下，如糖尿病是指在脂肪大量動用的情況下，如糖尿病、饑餓、妊娠反響較長時間伴有嘔吐病癥者、酒精中毒、饑餓、妊娠反響較長時間伴有嘔吐病癥者、酒精中毒嘔吐并數(shù)日少進(jìn)食物者，脂肪酸在肝內(nèi)氧化加強(qiáng)，酮體嘔吐并數(shù)日少進(jìn)食物者，脂肪酸在肝內(nèi)氧化加強(qiáng)，酮體生成增加并超過了肝外組織的利用量，因而出現(xiàn)酮血癥生成增加并超過了肝外組織的利用量，因而出

2、現(xiàn)酮血癥。酮體包括丙酮、酮體包括丙酮、-羥丁酸、乙酰乙酸羥丁酸、乙酰乙酸, ,后兩者是有機(jī)酸后兩者是有機(jī)酸酸性物質(zhì)在體內(nèi)堆積超過了機(jī)體的代償能力時，血的就酸性物質(zhì)在體內(nèi)堆積超過了機(jī)體的代償能力時，血的就會低于會低于7.357.35，這時機(jī)體會出現(xiàn)代謝性酸中毒。，這時機(jī)體會出現(xiàn)代謝性酸中毒。三、酮癥酸中毒三、酮癥酸中毒死亡率由過去的死亡率由過去的4050% 下降至下降至1020%(胰島素廣泛使用胰島素廣泛使用) 當(dāng)胰島素缺乏時，機(jī)體不能利用葡萄糖，脂解激素如胰當(dāng)胰島素缺乏時，機(jī)體不能利用葡萄糖，脂解激素如胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長激素等作用加強(qiáng)，激活脂肪細(xì)胞高血糖素、皮質(zhì)醇及生長激素等作用加強(qiáng)，激

3、活脂肪細(xì)胞甘油三酯脂肪酶，脂肪發(fā)動加強(qiáng)，脂肪酸大量進(jìn)入肝臟，甘油三酯脂肪酶，脂肪發(fā)動加強(qiáng)，脂肪酸大量進(jìn)入肝臟，肝臟那么生酮顯著增加。肝臟那么生酮顯著增加。 正常時，胰島素對肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶正常時，胰島素對肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶I I具有抑制性調(diào)節(jié)具有抑制性調(diào)節(jié)作用，當(dāng)胰島素缺乏時作用，當(dāng)胰島素缺乏時, ,此酶活性顯著增強(qiáng)。這時進(jìn)入肝此酶活性顯著增強(qiáng)。這時進(jìn)入肝臟的脂肪酸形成的脂酰輔酶臟的脂肪酸形成的脂酰輔酶A A，在此酶作用下，經(jīng)，在此酶作用下，經(jīng)-氧化，氧化，肝內(nèi)生成大量乙酰輔酶肝內(nèi)生成大量乙酰輔酶A A，酮體生成也相應(yīng)地增加。，酮體生成也相應(yīng)地增加。 糖尿病患者肝細(xì)胞中增多的脂酰輔酶糖尿病患者肝

4、細(xì)胞中增多的脂酰輔酶A A還能抑制檸檬酸還能抑制檸檬酸合酶和乙酰輔酶合酶和乙酰輔酶A A羧化酶的活性，使三羧酸循環(huán)受阻，同羧化酶的活性，使三羧酸循環(huán)受阻，同時脂肪酸合成也受抑制。這樣就使大量乙酰輔酶時脂肪酸合成也受抑制。這樣就使大量乙酰輔酶A A在肝內(nèi)在肝內(nèi)縮合成酮體?？s合成酮體。 (1) 因胰島素缺乏而發(fā)生糖尿病的患者因胰島素缺乏而發(fā)生糖尿病的患者,可出現(xiàn)嚴(yán)重酮癥酸中毒可出現(xiàn)嚴(yán)重酮癥酸中毒1. 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 患者由于不能進(jìn)食，容易使肝臟內(nèi)糖原逐漸降低患者由于不能進(jìn)食，容易使肝臟內(nèi)糖原逐漸降低而致耗竭，一方面缺乏食物碳水化合物補(bǔ)充，另一方而致耗竭，一方面缺乏食物碳水化合物補(bǔ)充，另一方面自身

5、貯存于肝的葡萄糖耗竭，面自身貯存于肝的葡萄糖耗竭， 機(jī)體進(jìn)而大量動用脂肪作為機(jī)體所需的能源，但機(jī)體進(jìn)而大量動用脂肪作為機(jī)體所需的能源，但脂肪分解代謝增強(qiáng)時往往伴隨氧化不全，容易產(chǎn)生過脂肪分解代謝增強(qiáng)時往往伴隨氧化不全，容易產(chǎn)生過多中間產(chǎn)物酮體，便會發(fā)生饑餓性酮癥酸中毒。多中間產(chǎn)物酮體，便會發(fā)生饑餓性酮癥酸中毒。2非糖尿病患者的酮癥酸中毒常出現(xiàn)在饑餓狀況下非糖尿病患者的酮癥酸中毒常出現(xiàn)在饑餓狀況下(1)糖尿病酮癥酸中毒糖尿病酮癥酸中毒 多數(shù)患者在發(fā)生意識障礙前數(shù)天有：多數(shù)患者在發(fā)生意識障礙前數(shù)天有： 多尿多尿(高滲性利尿，血糖高滲性利尿，血糖16)、煩渴多飲和乏力，隨、煩渴多飲和乏力，隨后出現(xiàn)食

6、欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)病癥，后出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)病癥， 常伴頭痛、嗜睡、煩躁常伴頭痛、嗜睡、煩躁(腦細(xì)胞脫水引起的神經(jīng)系統(tǒng)病腦細(xì)胞脫水引起的神經(jīng)系統(tǒng)病癥癥)，呼吸深快，呼吸深快(3H23H2O2) ， 呼氣中有爛蘋果味呼氣中有爛蘋果味(丙酮丙酮)是其典型發(fā)作時候的特點。是其典型發(fā)作時候的特點。 隨著病情進(jìn)一步開展，出現(xiàn)嚴(yán)重脫水病癥，如尿量減隨著病情進(jìn)一步開展，出現(xiàn)嚴(yán)重脫水病癥，如尿量減少、皮膚彈性差、眼球下陷、脈搏細(xì)速、血壓下降；少、皮膚彈性差、眼球下陷、脈搏細(xì)速、血壓下降； 晚期各種反射遲鈍甚至消失晚期各種反射遲鈍甚至消失,嗜睡以至昏迷嗜睡以至昏迷(腦脫水、腦脫水、缺氧

7、缺氧) 少數(shù)患者表現(xiàn)為腹痛，酷似急腹癥，易誤診。局部患少數(shù)患者表現(xiàn)為腹痛，酷似急腹癥，易誤診。局部患者以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)。者以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)。 感染等誘因引起的臨床表現(xiàn)可被酮癥酸中毒的表現(xiàn)掩感染等誘因引起的臨床表現(xiàn)可被酮癥酸中毒的表現(xiàn)掩蓋。蓋。的代謝(圖解)2. 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 輕者僅血中酮體增高、尿中出現(xiàn)酮體，臨床上可無明顯輕者僅血中酮體增高、尿中出現(xiàn)酮體，臨床上可無明顯病癥。病癥。 中重度患者由于血中酮體過多積聚而發(fā)生代謝性酸中中重度患者由于血中酮體過多積聚而發(fā)生代謝性酸中毒，早期出現(xiàn)尿多、口渴，四肢無力、疲乏毒，早期出現(xiàn)尿多、口渴，四肢無力、疲乏(缺乏能量缺乏能量

8、)，食欲減退、惡心、嘔吐加重等病癥。食欲減退、惡心、嘔吐加重等病癥。 隨著病情開展，患者出現(xiàn)頭痛，深大呼吸、呼氣有爛隨著病情開展，患者出現(xiàn)頭痛，深大呼吸、呼氣有爛蘋果味；蘋果味； 最后逐漸陷入嗜睡、意識模糊及昏迷最后逐漸陷入嗜睡、意識模糊及昏迷(腦脫水、缺氧腦脫水、缺氧)。的代謝(圖解)2饑餓性酮癥酸中毒饑餓性酮癥酸中毒注：紅細(xì)胞以葡萄糖為能量，當(dāng)葡萄糖缺乏時，運氧功能減注：紅細(xì)胞以葡萄糖為能量，當(dāng)葡萄糖缺乏時，運氧功能減弱，出現(xiàn)慢性缺氧。弱，出現(xiàn)慢性缺氧。 尿糖強(qiáng)陽性，尿酮體也為陽性到強(qiáng)陽性；尿糖強(qiáng)陽性，尿酮體也為陽性到強(qiáng)陽性； 血糖顯著增高，通常高于血糖顯著增高，通常高于300 (16.7

9、)300 (16.7)； 血清酮體超過正常，常血清酮體超過正常，常5(5(或或50)50)； ( (參考值：參考值：0.030.5(0.030.5(或或0.35)0.35) 血血2 2結(jié)合力結(jié)合力301； 培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上受體數(shù)量正常。培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上受體數(shù)量正常。的代謝(圖解)3主要生化檢驗主要生化檢驗 主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋白白()，患者、殘粒及均升高。如將此類患者的血漿脂蛋白先電泳，發(fā)現(xiàn)增，患者、殘粒及均升高。如將此類患者的血漿脂蛋白先電泳，發(fā)現(xiàn)增高的脂蛋白出現(xiàn)在高的脂蛋白出現(xiàn)在區(qū)帶，應(yīng)屬區(qū)

10、帶，應(yīng)屬-脂蛋白，但測定其密度卻脂蛋白，但測定其密度卻1.006g，而一般而一般-脂蛋白的密度脂蛋白的密度1.006 ，故又稱為異常，故又稱為異常-脂蛋白血癥。這種異常脂蛋白血癥。這種異常-脂蛋白血癥常與前脂蛋白血癥常與前帶融合產(chǎn)生帶融合產(chǎn)生“闊闊帶，所以也稱寬帶，所以也稱寬-高脂蛋白血高脂蛋白血癥。癥。 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥-前前-前前-正常正常 正常人群中正常人群中33約占約占6575，型高脂蛋白血癥患者那，型高脂蛋白血癥患者那么多為么多為22(2與受體的親和力僅為與受體的親和力僅為3的的12%)。 但實際上絕大多數(shù)但實際上絕大多數(shù)2攜帶者并不表現(xiàn)為高脂蛋白血癥，攜帶者并不表現(xiàn)為高

11、脂蛋白血癥，僅僅2的的2攜帶者發(fā)生明顯的高脂蛋白血癥，因此本型除存在攜帶者發(fā)生明顯的高脂蛋白血癥，因此本型除存在變異外，應(yīng)還有其他的遺傳或環(huán)境因素的異常，估計人群中變異外，應(yīng)還有其他的遺傳或環(huán)境因素的異常，估計人群中型高脂蛋白血癥發(fā)生率為型高脂蛋白血癥發(fā)生率為1/50萬。萬。 1發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 含有的脂蛋白含有的脂蛋白(、和、和)主要是通過受體介導(dǎo)的過程從血液中被主要是通過受體介導(dǎo)的過程從血液中被去除，起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)基因變異為去除，起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)基因變異為2時，就不能與肝臟時，就不能與肝臟脂蛋白受體進(jìn)展正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)含的脂蛋白殘脂蛋白受體進(jìn)展正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)含的

12、脂蛋白殘粒聚積，引起血漿中、和濃度升高。粒聚積，引起血漿中、和濃度升高。 如同時有其他遺傳或環(huán)境因素引起富含的脂蛋白合成增加，如同時有其他遺傳或環(huán)境因素引起富含的脂蛋白合成增加，那么可產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。那么可產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。 正常的正常的3可幫助轉(zhuǎn)化為，而可幫助轉(zhuǎn)化為，而2那么無此功能，因此，臨床上那么無此功能，因此，臨床上觀察到型高脂蛋白血癥患者的血漿水平低下，但水平顯著升觀察到型高脂蛋白血癥患者的血漿水平低下，但水平顯著升高。高。 1發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制可被受體、受體識別，可被受體、受體識別，100可被受體識別。可被受體識別。 最具特征性的臨床表現(xiàn)是手掌紋條狀黃色瘤最具特征性的臨

13、床表現(xiàn)是手掌紋條狀黃色瘤(其它類其它類型高脂血癥少見，具有一定的特異性型高脂血癥少見，具有一定的特異性)。此型患者體型一。此型患者體型一般較肥胖，往往早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化且較嚴(yán)重，患者般較肥胖，往往早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化且較嚴(yán)重，患者其冠心病和周圍血管病患病率高。其冠心病和周圍血管病患病率高。2臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 血漿外觀混濁；血漿外觀混濁； 脂蛋白電泳圖譜上帶與帶融合，呈現(xiàn)一個寬而濃染脂蛋白電泳圖譜上帶與帶融合，呈現(xiàn)一個寬而濃染 的色帶，的色帶，稱為稱為“闊闊帶；帶； 和均明顯升高，比例接近和均明顯升高，比例接近1:1； 血漿血漿0.3； 超速離心法結(jié)合電泳法可得到密度小于超速離心法結(jié)合電泳法可

14、得到密度小于1.006的的-脂蛋白；脂蛋白； 分型多為分型多為E2E2純合子。純合子。3主要生化檢驗主要生化檢驗 又稱為高血癥，是常見的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；家族性高又稱為高血癥，是常見的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；家族性高血癥屬于血癥屬于型，為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為升高而無血癥，也不增加。型，為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為升高而無血癥，也不增加。1 1發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；大量進(jìn)食糖類食物可造成食餌性高血癥，故此型亦稱糖誘大量進(jìn)食糖類食物可造成食餌性高血癥，故此型亦稱糖誘發(fā)

15、的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕藥、發(fā)的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕藥、噻嗪類利尿藥與本癥有關(guān)。噻嗪類利尿藥與本癥有關(guān)。的代謝(圖解) 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥(常見常見) 臨床表現(xiàn)多樣化，可為原發(fā)性或繼發(fā)性。臨床表現(xiàn)多樣化，可為原發(fā)性或繼發(fā)性。 許多患者無病癥，而僅于常規(guī)檢查時才發(fā)現(xiàn)許多患者無病癥，而僅于常規(guī)檢查時才發(fā)現(xiàn)( (原發(fā)性原發(fā)性) )。4545歲以上易患冠心病，但周圍血管病、黃斑瘤不常見。歲以上易患冠心病，但周圍血管病、黃斑瘤不常見。 繼發(fā)性者常見于肥胖、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、繼發(fā)性者常見于肥胖、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退

16、癥、過量飲酒。糖尿病、甲狀腺功能減退癥、過量飲酒。 只有家族性高血癥的家庭成員才見于兒童和身材細(xì)長的只有家族性高血癥的家庭成員才見于兒童和身材細(xì)長的患者?；颊?。 型發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性也增加，但不如型發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性也增加，但不如型、型、型嚴(yán)重。此型患者可出現(xiàn)黃色瘤，糖耐量往往異常。型嚴(yán)重。此型患者可出現(xiàn)黃色瘤，糖耐量往往異常。的代謝(圖解)2臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出現(xiàn)上浮層；現(xiàn)上浮層； 脂蛋白電泳顯示增高而正常，降低；脂蛋白電泳顯示增高而正常，降低； 血漿正?；騼H輕度升高，明顯升高；血漿正常

17、或僅輕度升高，明顯升高； 常伴有其他生化異常如高尿酸血癥和高血糖癥。常伴有其他生化異常如高尿酸血癥和高血糖癥。的代謝(圖解)3主要生化檢驗主要生化檢驗 又稱高血癥伴高血癥、混合型高甘油三酯血癥。此癥也可繼發(fā)于未控制的糖尿病、又稱高血癥伴高血癥、混合型高甘油三酯血癥。此癥也可繼發(fā)于未控制的糖尿病、腎髓瘤、腎病綜合征、酒精中毒、胰腺炎等。腎髓瘤、腎病綜合征、酒精中毒、胰腺炎等。1 1發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 該病的生化缺陷仍不是很清楚?；颊唧w內(nèi)可能由該病的生化缺陷仍不是很清楚?；颊唧w內(nèi)可能由于于缺乏、活性降低導(dǎo)致、分解代謝緩慢，致使該型缺乏、活性降低導(dǎo)致、分解代謝緩慢，致使該型出現(xiàn)高血癥與高血癥混合存

18、在。出現(xiàn)高血癥與高血癥混合存在。的代謝(圖解)V 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥(罕見罕見) 常于常于2020歲前發(fā)病，家族史明顯的歲前發(fā)病，家族史明顯的V V型者，丘疹狀黃色瘤型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達(dá)的發(fā)病率可高達(dá)30305050，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。病癥和體征與。病癥和體征與型一樣，可發(fā)生致命的急性胰腺炎。型一樣，可發(fā)生致命的急性胰腺炎。 常伴有肥胖、葡萄糖耐量異常常伴有肥胖、葡萄糖耐量異常( (或糖尿病或糖尿病) )、高胰島素血、高胰島素血癥、高尿酸血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。有急性腹癥、高尿酸血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。有急性腹痛發(fā)作，

19、常有肝脾腫大和四肢感覺異常，可見皮疹樣黃色痛發(fā)作，常有肝脾腫大和四肢感覺異常，可見皮疹樣黃色瘤。瘤。的代謝(圖解)2臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 靜置血漿可見上層為靜置血漿可見上層為“奶油樣，下層為混濁狀，奶油樣，下層為混濁狀，屬于罕見的血清外觀；屬于罕見的血清外觀； 脂蛋白電泳顯示、增高；脂蛋白電泳顯示、增高； 血漿中度升高，明顯升高，血漿中度升高，明顯升高，( () )0.60.6；和比正常；和比正常低低5050或更低。或更低。的代謝(圖解)3主要生化檢驗主要生化檢驗高脂蛋白血癥總結(jié)的代謝(圖解)病病 因因臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)缺乏缺乏缺陷缺陷腹痛腹痛(類似急腹癥類似急腹癥)、發(fā)疹、發(fā)疹性黃素瘤、急性胰腺炎

20、性黃素瘤、急性胰腺炎受體缺陷受體缺陷早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化結(jié)節(jié)性黃榴、肌腱黃瘤結(jié)節(jié)性黃榴、肌腱黃瘤100合合成增加成增加2倍倍動脈粥樣硬化、黃素瘤動脈粥樣硬化、黃素瘤糖代謝異常，易糖尿病糖代謝異常，易糖尿病3變變E2其它遺傳因素其它遺傳因素及環(huán)境因素及環(huán)境因素早期嚴(yán)重動脈粥樣硬化早期嚴(yán)重動脈粥樣硬化冠心病冠心病掌紋條狀黃素瘤掌紋條狀黃素瘤分解減慢分解減慢合成增加，合成增加，機(jī)制不詳機(jī)制不詳常見糖耐量異常，常見糖耐量異常，易糖尿病、黃素瘤少見易糖尿病、黃素瘤少見動脈粥樣硬化、冠心病動脈粥樣硬化、冠心病缺陷活性下降缺陷活性下降腹痛、發(fā)疹性黃素瘤、急腹痛、發(fā)疹性黃素瘤、急性胰腺炎、易糖尿病性胰腺炎、易糖尿病三、脂代謝相關(guān)臨床檢驗三、三、 脂代謝相關(guān)的臨床檢驗指標(biāo)及意義脂代謝相關(guān)的臨床檢驗指標(biāo)及意義一血清總膽固醇測定一血清總膽固醇測定 化學(xué)法：反響法、三氯化鐵化學(xué)法：反響法、三氯化鐵-硫酸反響法硫酸反響法 酶法：膽固醇氧化酶法酶法：膽固醇氧化酶法二二 甘油三酯測定甘油三酯測定 化學(xué)法：化學(xué)法： 酶法：磷酸甘油氧化酶法酶法：磷酸甘油氧化酶法三三 血漿靜置實驗血漿靜置實驗 本實驗可粗略判斷血中脂蛋白是否異常增高；本實驗可粗略判斷血中脂蛋白是否異常增高； 實驗者禁食實驗者禁食1214小時，抽血，別離血漿，小時，抽血，別離血漿，4放置過放置過夜，觀察