ACEI及ARB類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上ACEI及ARB類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)山東省千佛山醫(yī)院 黃欣大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)奠定了 ACEI 和 ARB 在心血管疾病治療領(lǐng)域的重要地位，已被推薦用于高血壓、慢性心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療和高危人群的二級(jí)預(yù)防，并寫入國內(nèi)外指南中，同時(shí) ACEI 和 ARB 因其能降低尿蛋白排泄、延緩腎臟損害進(jìn)展，在糖尿病、腎臟病等領(lǐng)域的應(yīng)用也非常廣泛。 一、 RAAS 簡介 腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng) (renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS) ，簡稱 RAAS 。 （ PPT3 ） 如圖所示， RAAS 由腎素、血管

2、緊張素原、血管緊張素肽及其受體、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、醛固酮組成。腎素是由腎臟入球小動(dòng)脈的近球細(xì)胞合成的一種水解蛋白酶，它能將肝臟合成的血管緊張素原（十四肽）催化水解，脫去 4 個(gè)氨基酸后生成血管緊張素 I ，血管緊張素在正常血漿濃度下無生理活性，經(jīng)過肺、腎等臟器時(shí)，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下，形成血管緊張素 ( 八肽 ) ，血管緊張素是已知最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，它還可以刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮，從而促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收，并使細(xì)胞外液量增加。由此可見， RAAS 對(duì)心血管、腎臟具有調(diào)節(jié)作用，與其他代償機(jī)制一同維護(hù)機(jī)體體液平衡，很多研究表明它還可以影響體內(nèi)多種生理功能，參與多種疾病

3、的發(fā)病機(jī)制。 二、 ACEI/ARB 作用機(jī)制及常用藥物特點(diǎn) （一） ACEI/ARB 的作用機(jī)制 （ PPT5 ） 如圖所示， ACEI 即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑， ACEI 能競(jìng)爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ ACE ），阻斷血管緊張素 I 轉(zhuǎn)換為血管緊張素，從而降低循環(huán)和局部的血管緊張素的水平。 ARB 即血管緊張素受體拮抗劑，它是通過拮抗血管緊張素與其受體 AT1 結(jié)合而發(fā)揮作用的一類藥物。 （二） ACEI/ARB 常用藥物特點(diǎn) ACEI 和 ARB 類藥物的特點(diǎn)，包括 ACEI 的結(jié)構(gòu)、分類、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)， ARB 的結(jié)構(gòu)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)， ACEI 和 ARB 藥理作用及臨床應(yīng)用效果的異

4、同點(diǎn)。 1 、 ACEI 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) （ PPT7 ） 如圖所示，圖為常用 ACEI 類藥物的結(jié)構(gòu)式。除西拉普利、貝那普利外，其余的 ACEI 都可以看成是脯氨酸的衍生物，如卡托普利是脯氨酸的氮原子上連接一含巰基的烷?；鶄?cè)鏈，依那普利和雷米普利都是苯丁酸酯基通過一丙氨酸再連接在脯氨酸的氮原子上，賴諾普利則是苯丁酸基通過賴氨酸連接在脯氨酸的氮原子上，福辛普利特點(diǎn)是側(cè)鏈上含磷酰基。許多 ACEI 是含有酯鍵的前體藥物，活性只有其活性代謝產(chǎn)物的 1/1000 1/100 ，但是它們的口服生物利用度比活性代謝產(chǎn)物要高得多。 2 、 ACEI 的分類 （ PPT8 ） 根據(jù)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ ACE

5、）活性部位 Zn 2+ 結(jié)合的活性基團(tuán)不同， ACEI 可分為三類：含有與 Zn 2+ 結(jié)合的巰基：如卡托普利；含有與 Zn 2+ 結(jié)合的羧基：大部分 ACEI 屬于此類，如依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、貝那普利、西拉普利等；含有與 Zn 2+ 結(jié)合的次膦酸基：如福辛普利。含羧基和次膦酸基的 ACEI 與 ACE 活性部位的結(jié)合一般比含巰基的 ACEI 結(jié)合牢固，因此其作用較強(qiáng)而持久。 3 、 ARB 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) （ PPT9 ） 如圖所示，圖為常用 ARB 類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦均屬聯(lián)苯四唑類化合物，纈沙坦結(jié)構(gòu)中的聯(lián)苯四唑側(cè)鏈不是連接在咪唑環(huán)氮原子上，

6、而是連接在直鏈酰胺衍生物的氮原子上，屬于非雜環(huán)類 ARB ，替米沙坦則屬非聯(lián)苯四唑類化合物。 4 、常用 ACEI 類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) （ PPT10 ） 表 1 是常用 ACEI 類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。由表中數(shù)據(jù)可以看出， ACEI 類藥物生物利用度差異較大（ 25% 75% ），血漿蛋白結(jié)合率差異更大，至于藥物半衰期，除卡托普利半衰期較短（ 2h ）需一日三次服用外，其余 ACEI 類藥物半衰期較長，通常一日一次服用即可。除了卡托普利和賴諾普利本身即具有活性外，其余 ACEI 均為前體藥物，需經(jīng)肝臟酯酶水解后方有活性。就排泄而言，除福辛普利膽汁排泄較多外，其余主要經(jīng)腎臟排泄?？顾崴幙捎绊懜Ｐ?/p>

7、普利的吸收，二者聯(lián)用時(shí)至少相隔 2h 。（注： F ： bioavailability ，生物利用度； HD ： hemodialysis ，血液透析。） 5 、常用 ARB 類藥物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) （ PPT11 ） 表 2 是常用 ARB 類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。由表可知， ARB 的口服生物利用度一般較低（除依貝沙坦外），血漿蛋白結(jié)合率高（ >90% ），均不能被透析清除。半衰期通常較長，一日一次服用即可，食物對(duì)吸收影響不大。除氯沙坦和厄貝沙坦需經(jīng) CYP450 酶代謝外，其余均不需經(jīng) P450 酶代謝。 ARB 類藥物均通過肝腎雙途徑排泄，不同藥物的排泄比例有差別。 6 、 ACEI/AR

8、B 的異同點(diǎn) （ PPT12 ） 如圖所示， ACEI 與 ARB 藥理作用的異同點(diǎn)： Ang 的生成途徑除 ACE 途徑外，還存在非 ACE 途徑， ACEI 對(duì)非 ACE 途徑如糜酶途徑生成的 Ang 無作用，因此， ACEI 對(duì) Ang 生成的阻斷作用是不完全的；而 ARB 能在 AT1 受體水平阻斷 Ang 的作用，對(duì) RAS 系統(tǒng)的阻斷作用較為完全。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶不僅可以水解血管緊張素 I 生成血管緊張素 ，而且可以降解緩激肽，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶又稱激肽酶。 ACEI 在減少 Ang 生成的同時(shí)，也抑制緩激肽的降解，使其在體內(nèi)蓄積，引起擴(kuò)血管作用，有利于降壓；但緩激肽在肺部積聚

9、，是引起 ACEI 的主要不良反應(yīng)干咳的重要因素； ARB 對(duì) ACE 無作用，因此不產(chǎn)生干咳的不良反應(yīng)。由于 ARB 取消了對(duì)腎素釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使血漿腎素活性增加，循環(huán)中 Ang 水平升高，增高的 Ang 對(duì)未被阻斷的 AT2 受體起激動(dòng)作用，可能產(chǎn)生對(duì)心血管系統(tǒng)的有利影響，包括擴(kuò)血管、抗組織增生等作用。 （ PPT13 ） 如圖所示，表 3 列出了兩類藥物藥理作用的差異。 （ PPT14 ） 如圖所示，表 4 列出了兩類藥物療效的差異，除了表 3 中對(duì)不良反應(yīng)的影響存在差異外， ACEI 對(duì)醛固酮、纖溶酶原活化抑制劑 -1 的影響也不同，其中對(duì)醛固酮的影響要大于 ARB 。 三、

10、ACEI/ARB 常見不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)（一） ACEI/ARB 的常見不良反應(yīng) ACEI 的常見不良反應(yīng)可以分為兩個(gè)方面，一方面與其抑制血管緊張素的生成有關(guān) , 包括血肌酐升高、血鉀升高和低血壓，另一方面與其抑制緩激肽降解導(dǎo)致緩激肽在體內(nèi)積聚有關(guān)，包括咳嗽和血管性水腫。 ARB 不影響緩激肽系統(tǒng)，其常見不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血肌酐升高。 1 、 ACEI/ARB 致血肌酐升高 （ 1 ）機(jī)制 正常人應(yīng)用 ACEI 和 ARB 后可使腎灌注降低，但腎血流量同時(shí)增加，因此腎小球?yàn)V過率（ GFR ）一般無明顯影響，腎動(dòng)脈硬化時(shí)常引起可逆性腎功能受損。 ACEI/ARB 引起血肌酐升高的機(jī)制：由于腎小球

11、出球小動(dòng)脈擴(kuò)張致有效濾過壓不足所致，通常發(fā)生于腎小球入球小動(dòng)脈血流減少時(shí)，此時(shí)，需要出球小動(dòng)脈收縮才能保證超濾所需壓力，而出球小動(dòng)脈的收縮依賴血管緊張素的作用，當(dāng)應(yīng)用 ACEI 或 ARB 后，分別降低了血管緊張素的合成或活性，使得腎小球有效濾過壓不足，腎小球?yàn)V過率下降，血肌酐升高。 （ 2 ）危險(xiǎn)因素 ACEI/ARB 引起血肌酐升高的危險(xiǎn)因素 : 依賴血管緊張素來維持血壓和腎臟出球小動(dòng)脈收縮的病人，這些病人出現(xiàn)血肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)最大，具體來說包括兩種情況，一種是有顯著的血流動(dòng)力學(xué)改變的病人，如腎動(dòng)脈狹窄，尤其是雙側(cè)狹窄，孤立腎而腎動(dòng)脈狹窄，移植腎；一種是有效腎動(dòng)脈血流降低的病人，尤其是由于充

12、血性心力衰竭、過度利尿?qū)е碌娜萘坎蛔?、伴腹水的肝壞死和腎病綜合征患者。此外， 胎兒的腎臟對(duì) ACEI 和 ARB 也是敏感的， 胎兒從妊娠中期開始出現(xiàn)腎灌注，胎兒的腎臟灌注有賴于 RAAS 的發(fā)育，如果懷孕中、晚期的母親服用 ACEI 和 ARB ，可引起胎兒畸形，包括羊水過少、肺發(fā)育不良、胎兒生長延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無尿及新生兒死亡等。新近報(bào)道提示，妊娠初 3 個(gè)月中服用 ACEI 也有可能引起胎兒畸形。因此，孕婦禁用 ACEI 和 ARB 。 （ 3 ）藥學(xué)監(jiān)護(hù) ACEI 和 ARB 藥學(xué)監(jiān)護(hù) : 通常用藥最初 2 個(gè)月血尿素氮或肌酐水平可有一定程度升高，因此用藥后應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能，

13、尤其對(duì)那些已存在腎功低下、充血性心力衰竭或懷疑腎血管疾病患者，應(yīng)用初期，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能，包括血鉀。如果血肌酐升高小于 30% ，為預(yù)期反應(yīng)，通常不需特殊處理，可繼續(xù)治療，但要密切監(jiān)測(cè)；如果血肌酐上升過高，升幅大于 30% 50% ，則為異常反應(yīng)，提示腎缺血，此時(shí)應(yīng)停藥，尋找腎缺血病因并設(shè)法解除，如糾正血管內(nèi)的容量丟失、降低利尿劑用量等，待肌酐正常后再用。 對(duì)于血肌酐 265umol/L(3mg/dl) 的腎功能不全患者，可以應(yīng)用 ACEI ，但宜選用雙通道排泄藥物，并據(jù)腎功能不全程度適當(dāng)減量；肌酐 265umol/L(3mg/dl) 的患者宜慎用 ACEI 。 對(duì)于高危心衰患者，初始治療采用

14、極低劑量的短效 ACEI 卡托普利，然后用劑量滴定的方式逐漸升高劑量，達(dá)耐受后換成長效藥物，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，這種給藥方式能盡快地消除藥物的作用。 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用 ACEI ； 單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)腎功能正?；颊呖捎?ACEI ，但需從最小量用起，并應(yīng)密切檢測(cè)血壓及血肌酐變化；脫水患者禁用 ACEI ，并用利尿劑時(shí)，應(yīng)避免過度利尿脫水導(dǎo)致血肌酐異常升高。 2 、 ACEI/ARB 致血鉀升高 （ 1 ）機(jī)制 血管緊張素可以刺激腎上腺皮質(zhì)合成和釋放醛固酮， ACEI 抑制血管緊張素的生成， ARB 拮抗血管緊張素與受體的結(jié)合，因此兩者均抑制醛固酮分泌，使后者的排鉀作用減弱，從而使血鉀濃度升

15、高。但 ARB 干預(yù)醛固酮的作用遠(yuǎn)弱于 ACEI ，因此 ARB 發(fā)生高鉀血癥的機(jī)會(huì)明顯減少。 （ 2 ）危險(xiǎn)因素 ACEI/ARB 導(dǎo)致血鉀升高的危險(xiǎn)因素 : 慢性心力衰竭、老年患者、腎功能不全、糖尿病、補(bǔ)鉀或合用保鉀利尿劑、聯(lián)合應(yīng)用肝素或非甾體抗炎藥的患者。 腎功能正常者一般少見高血鉀。 （ 3 ）藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)包括：起始治療后 1 2 周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀，以后定期復(fù)查，尤其是高危人群；若血鉀 <6.0mmol/L ，且患者沒有癥狀，不需特殊處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；如果血鉀水平持續(xù)增高，需將藥物減量使用，必要時(shí)停用或請(qǐng)專家會(huì)診；如果出現(xiàn)高鉀血癥，應(yīng)及時(shí)停藥，并按高鉀血癥處理原則及時(shí)治療，

16、如給予呋塞米促進(jìn)鉀離子排泄，靜脈給予葡萄糖和胰島素、碳酸氫鈉等促進(jìn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，給予葡萄糖酸鈣對(duì)抗心臟毒性，嚴(yán)重高鉀血癥可給予透析對(duì)癥處理。 3 、 ACEI/ARB 致低血壓 （ 1 ）臨床表現(xiàn) ACEI/ARB 引起的低血壓常見，但多數(shù)無癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在 ACEI 首劑給藥或加量之后。 （ 2 ）危險(xiǎn)因素 ACEI/ARB 引起低血壓的危險(xiǎn)因素：大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。 （ 3 ）藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)包括：從低劑量開始應(yīng)用，然后逐漸加量至起效，老年人尤應(yīng)如此，避免降血壓過度；用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓，此外應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)視力

17、模糊、眩暈等，可能是體位性低血壓所致，應(yīng)及時(shí)測(cè)量血壓，并報(bào)告醫(yī)生；治療期間發(fā)生低血壓（收縮壓 90mmHg ）時(shí)，若患者無癥狀仍可使用。 如果患者出現(xiàn)低血壓癥狀：首先應(yīng)調(diào)整其他有降壓作用的藥物，如硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他擴(kuò)血管藥物；如患者沒有液體潴留，考慮將利尿劑減量或暫時(shí)停用，嚴(yán)重低鈉血癥患者（血鈉 130mmol/L ）可酌情增加食鹽攝入；減小藥物劑量。 4 、 ACEI 致咳嗽 （ 1 ）臨床表現(xiàn) 咳嗽是 ACEI 的常見不良反應(yīng)，國外臨床試驗(yàn)中約 5% 10% 的患者發(fā)生干咳，國內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。 臨床表現(xiàn)： 咳嗽為刺激性干咳

18、，非劑量依賴性，通常發(fā)生在用藥 1 周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見；咳嗽較重的患者有時(shí)需要停藥，停藥后干咳一般在 1 周內(nèi)基本消失；依那普利與賴諾普利發(fā)生咳嗽的比率高于卡托普利，而福辛普利發(fā)生率較低。 （ 2 ）機(jī)制 ACEI 引起咳嗽的機(jī)制 : 可能與其抑制了激肽酶即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶， 抑制緩激肽或其它血管活性肽（如 P 物質(zhì)）的代謝，導(dǎo)致 緩激肽、前列腺素及 P 物質(zhì)在 肺血管床蓄積 。 ARB 不影響緩激肽及 P 物質(zhì)的代謝，因此少見干咳。 （ 3 ）藥學(xué)監(jiān)護(hù) 首先應(yīng)告知應(yīng)用 ACEI 的患者，用藥期間注意觀察有無干咳的發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)報(bào)告醫(yī)生，此外，還要注意鑒別咳嗽是否是因用藥引

19、起，必須排除其他原因引起的咳嗽，特別是肺瘀血；如咳嗽不嚴(yán)重，一般可繼續(xù)應(yīng)用 ACEI ；如咳嗽持續(xù)且困擾患者，則停用 ACEI ，改用 ARB 。 5 、 ACEI 致血管性水腫 （ 1 ）臨床表現(xiàn) ACEI 引起的血管性水腫罕見，但有致命危險(xiǎn)。臨床表現(xiàn)癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂（如惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛）到發(fā)生喉頭水腫而呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療第一個(gè)月內(nèi)。停用 ACEI 后幾小時(shí)內(nèi)消失。 （ 2 ）機(jī)制 ACEI 引起血管性水腫的機(jī)制 : 與 ACEI 引起的緩激肽蓄積有關(guān)。 ARB 不影響緩激肽及 P 物質(zhì)的代謝，因此少見血管性水腫。 （ 3 ）藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)包括：用藥期間應(yīng)密

20、切觀察，血管性水腫雖然發(fā)生率較低，但可能致死，因此一旦懷疑為血管性水腫后，應(yīng)立即停藥，并告知患者終生避免應(yīng)用所有的 ACEI 。 6 、其他監(jiān)護(hù)項(xiàng)目 應(yīng)用 ACEI/ARB 時(shí)，還應(yīng)注意 監(jiān)護(hù)以 下 項(xiàng)目： （ 1 ）卡托普利可出現(xiàn)青霉胺樣反應(yīng)如皮疹、瘙癢、嗜酸細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、胃痛、口腔潰瘍、味覺減退、肝功能損害等，可能與含巰基有關(guān)。 （ 2 ）非甾體抗炎藥與 ACEI/ARB 并用，可能影響其降壓療效，并導(dǎo)致血肌酐異常升高。 （ 3 ） ACEI 與紅細(xì)胞生成素（ EPO ）并用時(shí)，有可能影響 EPO 療效，因此當(dāng)其與 EPO 同用時(shí)， EPO 的用量需要增加， AR

21、B 則無此現(xiàn)象。 （ 4 ） HD 患者用 ACEI 治療高血壓時(shí)，需注意所用藥物的蛋白結(jié)合率及表觀分布容積，蛋白結(jié)合率低及表觀分布容積小者易被透析清除，需透析后給藥。 （ 5 ）用某些透析器（如 AN69 中空纖維透析器等）進(jìn)行透析時(shí)，服用 ACEI 可能誘發(fā)過敏反應(yīng)。 四、 ACEI 致血肌酐升高病例介紹中年女性患者，高血壓病史年，最高達(dá) 160/110mmHg ，腎功能異常月入院。 2010 年 4 月 22 日查腎功能： 尿素 9.55mmol/L ，肌酐 107umol/L 。 2010 年 5 月 22 日查腎功能： 尿素 11.27mmol/L ，肌酐： 160.4umol/L ，計(jì)算一下血肌酐升