脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白家族FATPs綜述

1、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白家族脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白家族FATPs綜述綜述2主要內(nèi)容主要內(nèi)容p脂肪酸與脂肪酸轉(zhuǎn)運體系pFATPs家族概述pFATPs家族成員介紹pFATP1-6p總結(jié)3一、脂肪酸與脂肪酸轉(zhuǎn)運體系一、脂肪酸與脂肪酸轉(zhuǎn)運體系1.脂肪酸（尤其長鏈脂肪酸，脂肪酸（尤其長鏈脂肪酸，LCFA）生理作用與轉(zhuǎn)運）生理作用與轉(zhuǎn)運1：u細胞代謝重要能量來源u合成細胞質(zhì)膜u多種信號分子（如前列腺素）前體u直接或間接調(diào)節(jié)如離子通道的激活、酶的功能、脂質(zhì)代謝和細胞分化的基因表達等細胞活動雖然在部分組織或細胞中，LCFA可以通過膜受體傳遞信號，但通常情況下它們需要穿過細胞質(zhì)膜才能發(fā)揮生理功能22.脂肪酸轉(zhuǎn)運方式：脂肪酸轉(zhuǎn)運方

2、式：u簡單擴散（基于細胞膜和脂肪酸都是親脂性）3u蛋白介導(dǎo)的競爭性的脂肪酸轉(zhuǎn)運體系（由于長鏈脂肪酸的攝取過程呈現(xiàn)出迅速、飽和、底物特異性以及受激素調(diào)節(jié)等特點）43.已被證實的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白已被證實的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白脂肪酸移位酶（fatty acid translocase， FAT）5脂肪酸 結(jié)合蛋白 （plasma membrane fatty acid bindingprotein， FABP）6脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（fatty acid transport protein， FATP）74一、脂肪酸與脂肪酸轉(zhuǎn)運體系一、脂肪酸與脂肪酸轉(zhuǎn)運體系圖圖1 脂肪酸轉(zhuǎn)運示意圖5二、二、FATPs家族概述家族

3、概述1.亦被稱為亦被稱為SLC27家族（家族（ solute carrier family 27）u1個家族成員是從鼠脂肪細胞的cDNA 文庫中克隆得到的， 通過在脂肪細胞中的基因過表達發(fā)現(xiàn)其可以促進細胞對長鏈脂肪酸的吸收， 被命名為脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白1（FATP1）8u目前有6個成員（FATP 1-6 / SLC27A 1-6）u分子量63-80 kDa2.FATPs拓撲異構(gòu)結(jié)構(gòu)拓撲異構(gòu)結(jié)構(gòu)9圖圖2 FATPs拓撲異構(gòu)酶結(jié)構(gòu)6圖圖3 FPTP1蛋白結(jié)構(gòu)二、二、FATPs家族概述家族概述2.FATPs拓撲異構(gòu)結(jié)構(gòu)拓撲異構(gòu)結(jié)構(gòu)9uN端在細胞膜外，C端在細胞質(zhì)內(nèi)u所有家族有一段311個氨基酸的高度保守

4、序列uC端有一個AMP結(jié)合區(qū)，可能與LCFA結(jié)合和吸收有關(guān)10uFATP4還有一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）定位信號區(qū)域，負責(zé)FATP4轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)107二、二、FATPs家族概述家族概述3.FATPs物種和組織分布物種和組織分布u許多動物甚至無脊椎生物（如釀酒酵母、黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲）有分布u植物中還沒有 FATPs 或同源基因的報道u哺乳動物中， 該家族成員之間的進化差異很明顯且有組織特異性FATP1 ：脂肪組織、心臟等FATP2 ：肝臟、腎臟皮質(zhì)層等FATP3：多種組織，肺中的表達量較高FATP4 ：主要在小腸（腸中唯一發(fā)現(xiàn)的FATPs）、腦8二、二、FATPs家族概述家族概述圖圖4 FPTPs

5、 組織分布FATPs家族組織分布FATP5 ：主要在肝臟FATP6 ：主要在心臟9二、二、FATPs家族概述家族概述4.FATPs亞細胞定位亞細胞定位u在細胞質(zhì)膜和胞內(nèi)都有分布FATP1 ：主要存在于漿膜上，小部分存在于細胞質(zhì)內(nèi)的囊 泡上4FATP2 、5：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)11FATP4 ：腸絨毛細胞的胞膜u但是FATPs的定位不是靜止的FATP1在胰島素調(diào)控可以從細胞質(zhì)遷移至細胞質(zhì)膜12 FATPs的多重亞細胞定位表明了它們在的多重亞細胞定位表明了它們在脂肪酸吸收脂肪酸吸收和和活化活化中的雙重作用中的雙重作用10二、二、FATPs家族概述家族概述5.FATPs的作用的作用對對FATPs的作用仍存在爭議

6、：的作用仍存在爭議：u（1）LCFA的直接轉(zhuǎn)運蛋白在鼠脂肪細胞中過量表達FATP1增加LCFA吸收8，但此作用需要FATP1形成同型二聚體13FATP2、FATP5增加肝細胞LCFA吸收14、15其他FATPs的增加LCFA吸收是否需要形成二聚體未知u（2）活化LCFA的酶活性（類似ACS酶活性）FATP1缺失突變或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突變使ACS酶活性和LCFA吸收下降16、17u（3）同時具有獨立的轉(zhuǎn)運載體和ACS酶活性或與ACSL-1形成復(fù)合體18或具有內(nèi)在的ACS酶活性1911二、二、FATPs家族概述家族概述圖5說明20： FATP2/5（紅色圈）位于微絨毛（Mv）

7、腔（D）中，調(diào)控LCFA的吸收和活化（黃色箭頭），細胞質(zhì)（Cy）脂肪酸合成TG并儲存在脂肪小滴（L）中，然后在線粒體（M）中進行氧化，或者在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中進行脂蛋白（LP）合成和分泌（橙色箭頭）。對于支鏈或超長鏈脂肪酸，會通過過氧化物酶體（Per）進行，同時可能涉及到FATP2。 FATP2/5也涉及膽酸的合成（藍色箭頭），從ER開始，Cy通過M、Per，最后分泌到膽小管（BC）。膽汁的肝腸循環(huán)需要FATP5的BACS活性重新活化。FATP2在膽囊、膽管細胞中都有表達。圖圖5 肝中FPTP2、FATP5的多重作用12三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹pFATP1pFATP2pFATP

8、3pFATP4pFATP5pFATP613三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹1.FATP1u主要分布在肌肉、心臟、白色脂肪組織（WAT）、褐色脂肪組織（BAT)，腦、肝、肺、腎、角質(zhì)形成細胞中也有分布8、12、21u最先發(fā)現(xiàn)的FATPs，在成纖維細胞3T3-L1中過表達能增加LCFA吸收，在脂肪細胞成熟分化過程中表達量增加8基因、激素、環(huán)境因素等對基因、激素、環(huán)境因素等對FATP1的調(diào)控的調(diào)控u胰島素的體外調(diào)控u增加白色脂肪組織的FATP1轉(zhuǎn)錄水平22但不改變蛋白水平，誘導(dǎo)其從細胞內(nèi)部向細胞質(zhì)膜的遷移23，從而增加LCFA吸收14三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹基因、激素、環(huán)

9、境因素等對基因、激素、環(huán)境因素等對FATP1的調(diào)控的調(diào)控uTNF-的調(diào)控u下調(diào)FATP1表達和LCFA吸收u基因敲除對LCFA吸收的作用u降低胰島素誘導(dǎo)的LCFA吸收u冷、3-AR（腎上腺素能受體）u冷、去甲腎上腺素能增加BAT中FATP1的表達25uPPARs、TR4uFATP1啟動子中含有PPAR和TR4調(diào)控區(qū)，能被PPAR和TR4正調(diào)控，從而調(diào)節(jié)LCFA吸收和脂肪沉積25、2615三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹FATP1的功能的功能（1）對脂肪組織）對脂肪組織uSlc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪組織對于胰島素誘導(dǎo)的LCFA吸收不敏感，但血清中游離脂肪酸濃度上升，表明能重新分配日

10、糧中的脂肪，使其從肌肉和脂肪組織流向肝臟分解，避免日糧引起的肥胖和胰島素抵抗20u胰島素通過FATP1調(diào)控LCFA吸收u調(diào)控非寒顫產(chǎn)熱，增加冷刺激時的LCFA吸收和代謝，維持體溫2016三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹（2）對肝細胞）對肝細胞u最主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白之一u小鼠心肌細胞中過量表達會引起心肌病，如脂毒性心肌病和心肌梗塞27、28u血腦屏障微脈管內(nèi)皮細胞中的主要FATPs，可能成為潛在的代謝性心肌病的治療靶點2917三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹2.FATP2u主要分布在肝、腎，胎盤滋養(yǎng)層細胞也有發(fā)現(xiàn)30u具有多重亞細胞定位，如過氧化物酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體等15

11、、30u同時具有FATP和ACS活性有關(guān)，在肝細胞過量表達FATP2能增加ACS活性，通過吸收活化的脂肪酸和形成胞內(nèi)脂肪酸濃度梯度促進脂肪酸的吸收15、30u人體中有兩種亞型31：FATP2a：調(diào)節(jié)脂肪酸吸收，ACS活性（尤其對VLCFA）FATP2b：調(diào)節(jié)脂肪酸吸收18三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹FATP2的功能的功能（1）對肝細胞脂代謝作用）對肝細胞脂代謝作用u脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白之一u過氧化物酶體VLACS：FATP2缺失小鼠肝過氧化物酶體和微粒體的ACS活性下降，但FATP2不是唯一的VLACS15uSlc27a2敲除小鼠的VLCFA降解減少，但胞內(nèi)VLCFA水平?jīng)]有改變32；

12、FATP2缺失小鼠能夠改善已形成的由日糧引起的脂肪肝和提高胰島素敏感性15u調(diào)控FATP2有可能成為新的NAFLD（非酒精性脂肪性肝?。┲委熗緩?9三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹FATP2的功能的功能（2）對膽酸循環(huán)的作用）對膽酸循環(huán)的作用33u在過氧化物酶體中過量表達能促進膽酸前體THCA形成THCA-CoA，呈現(xiàn)THCA-CoA活性u但不能直接活化膽酸，表明可能涉及膽酸的重新利用（3）對胎兒發(fā)育的作用）對胎兒發(fā)育的作用34u在胎盤內(nèi)有表達，但Slc27a2敲除小鼠胎盤和胎兒的重量、形態(tài)學(xué)和甘油三酯含量無變化u由于其他FATPs的大量存在，F(xiàn)ATP2可能對于胎盤、胎兒發(fā)育是非必需

13、的20三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹3.FATP3u在鼠的肺、腎上腺、卵巢和胎兒腦含量較高，但新生和成年的腦中含量較少21，在鼠和人的表皮角質(zhì)形成細胞也有分布35u但對FATP3是否是脂肪酸轉(zhuǎn)運載體和其亞細胞定位存爭議：是否脂肪酸載體：如FATP3只能很微弱的促進LCFA吸收36；在FATP3缺失的細胞中ACS活性下降，但LCFA吸收沒有變化35 ；亞細胞定位：有研究在細胞質(zhì)膜中沒檢測到FATP3 35由于沒有建立起Slc27a3的動物模型，F(xiàn)ATP3的精確功能沒有得到證實21三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹FATP3的功能的功能（1）FATP3的調(diào)控的調(diào)控37u在內(nèi)皮細

14、胞中可被血管內(nèi)皮生長因子B（VEGF-B）上調(diào)表達，在VEGF-B或者VEGFR1酪氨酸激酶缺失的小鼠心細胞中Slc27a3表達顯著下降u被VEGFR1和NRP1的抗體所抑制u表明FATP3由VEGF-B通過VEGFR1和NRP1信號途徑調(diào)控（2）在心和肌肉細胞脂代謝中的作用）在心和肌肉細胞脂代謝中的作用38u在心和肌肉中LCFA通過FATP3進入細胞u但在肺中，循環(huán)系統(tǒng)中的LCFA可以通過帶微孔的內(nèi)皮直接進入實質(zhì)細胞22三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹4.FATP4u主要在腸上皮細胞頂端膜表達，在腦、腎、肝、心和胎盤滋養(yǎng)層細胞和內(nèi)皮細胞也有低水平表達29、39u腸的主要脂肪酸轉(zhuǎn)運載

15、體u與其他FATPs一樣有類似的促進脂肪酸吸收的作用29FATP4功能功能（1）在皮膚中的作用）在皮膚中的作用40u在外皮發(fā)育中有重要作用u在幼仔角質(zhì)形成細胞大量表達，但成年后只存在于皮脂腺u由于FATP4突變而成的無皺小鼠，皮膚和毛發(fā)發(fā)育受損，呼吸困難，行動受阻而容易死亡4023三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹u在Slc27a4敲除小鼠中 角質(zhì)形成細胞過量表達FATP4能挽救這種致命的皮膚病，使得這種小鼠能存活下來并繁殖41（2）FATP4的調(diào)控的調(diào)控42uSlc27a4敲除小鼠中內(nèi)皮生長因子（EGF）上調(diào)，EGFR被激活，下游信號分子STAT3表達增加u用EGFR抑制劑處理Slc

16、27a4敲除小鼠能減少皮膚厚度和表皮屏障紊亂u表明對于表皮角質(zhì)形成細胞，F(xiàn)ATP4是必需的，通過負調(diào)控EGFR和STAT3信號通路起作用24三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹（3）在腸細胞脂代謝中的作用）在腸細胞脂代謝中的作用u飼喂高脂肪日糧的Slc27a4敲除小鼠的生長、體重、腸甘油三酯吸收、膽固醇吸收、肝VLDL分泌沒有變化，但血清膽固醇含量、腸上皮細胞甘油三酯和脂肪酸含量上升43。而對照組飼喂降血脂藥體重和脂肪酸吸收下降，可能是由于腸中FATP4的表達減少引起44uFATP4在胎兒早期的脂肪吸收和成年動物日糧脂肪吸收有重要作用但調(diào)節(jié)腸脂肪酸吸收的機制存在爭議但調(diào)節(jié)腸脂肪酸吸收的機

17、制存在爭議u如條件刪除脂肪細胞的Slc27a4的小鼠在高脂肪日糧下的LCFA吸收沒有變化，但呈現(xiàn)體重增加、皮下脂肪增多45；25三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹在Slc27a4敲除小鼠的角質(zhì)形成細胞中過表達FATP4沒有改變腸LCFA的吸收和分泌速率43。（4）與）與ACS關(guān)系關(guān)系u過表達FATP4增加細胞的ACS活性，尤其對于VLCFA39u對于缺乏FATP4的小時，特異性過表達角質(zhì)形成細胞中的FATP4需要完整的ASC區(qū)域41u表明FATP4具有活化VLCFA和ACS的功能（5）基因突變與疾病）基因突變與疾病u人的FATP4的Gly209Ser的突變與胰島素抵抗的癥狀有關(guān)，并表現(xiàn)

18、出低的體質(zhì)指數(shù)（BMI），獲得性肥胖者中的Slc27a4上調(diào)4626三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹uSlc27a4的外顯子3突變（p.C168X）會引起與Slc27a4敲除小鼠類似表型的魚鱗病早產(chǎn)綜合征（IPS）47，病人的角質(zhì)形成細胞中沒有FATP4，表皮脂滴增加，VLCFA-CoA合成活性下降48u另外的IPS病人中觀察到與AMP結(jié)合區(qū)域有關(guān)的p.V477D和p.R504H的錯義突變48u以上表明Slc27a4的突變與多態(tài)性與人的肥胖、胰島素抵抗、皮膚脂代謝紊亂有關(guān)，F(xiàn)ATP4在脂肪酸代謝和表皮形成中有重要作用27三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹5.FATP5u主要存

19、在于肝細胞u主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白之一FATP5功能功能（1）在肝、肺細胞中的作用）在肝、肺細胞中的作用 FATP5是肝細胞的脂肪酸吸收和肝臟的脂動態(tài)平衡所必需的，并且與體重調(diào)節(jié)有關(guān)u過量表達FATP5促進LCFA的吸收，Slc27a5敲除小鼠肝的甘油三酯和脂肪酸含量下降，但脂肪酸合成酶表達增加14u飼喂高脂肪日糧的Slc27a5敲除小鼠呈現(xiàn)正常的脂肪吸收，但采食量下降、能量消耗增加導(dǎo)致不能增重4928三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹 與非酒精性脂肪肝（NAFLD）的關(guān)系u飼喂高脂肪日糧的FATP5缺失小鼠的肝的日糧LCFA吸收下降，體重下降，對于已飼喂高脂肪日糧的小鼠使其FATP5缺

20、失顯著降低肝甘油三酯和血清葡萄糖含量以及脂肪微滴沉積50u早期NAFLD病人的Slc27a5表達增加51u表明抑制FATP5可能成為治療NAFLD的新途徑（2）在膽酸循環(huán)的作用）在膽酸循環(huán)的作用u大鼠的直系同源的FATP5和人的FATP5具有膽酸輔酶A連接酶活性52、3329三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹uFATP5缺失小鼠膽囊中的膽酸主要是未結(jié)合形式的，結(jié)合形式的膽酸減少53u表明FATP5對于膽酸的重新連接是必須的，但不是催化膽酸的重新合成（3）突變與脂代謝異常）突變與脂代謝異常uSlc27a5啟動子突變的人餐后胰島素、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性上升，表明人的Slc27a5基因多

21、態(tài)性與肝損傷、胰島素抵抗和血脂異常有關(guān)5430三、三、FATPs家族成員介紹家族成員介紹6.FATP6u主要分布在心臟，尤其是心肌細胞的肌纖維膜，通常與另外一種脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白CD36共存，在其他組織如皮膚、毛囊上皮細胞和人胎盤滋養(yǎng)層細胞中也有發(fā)現(xiàn)u心肌梗塞大鼠中的FATP1/6以及脂肪酸氧化作用都下降28uSlc27a6的5 UTR中AT的多態(tài)性的人群有更低的進食/禁食甘油三酯水平、血壓和左心室肥大，表明這種單核苷酸多態(tài)性（SNP）可能對心代謝疾病有抵抗作用55u由于沒有建立起Slc27a6的動物模型，F(xiàn)ATP6的精確功能沒有得到證實31五、總結(jié)五、總結(jié)1.FATPs介導(dǎo)介導(dǎo)LCFA的轉(zhuǎn)運可能

22、有的轉(zhuǎn)運可能有4種機制（圖種機制（圖6）56：FATPs 單獨介導(dǎo)長鏈脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運，還可能與其他蛋白如長鏈脂酰輔酶 A 合成酶(longchain fatty acyl-CoA synthetases, ACSL) 有密切聯(lián)系，從而兩者相互作用促進長鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運FATPs 本身就是與膜結(jié)合的極長鏈?；o酶A 合成酶，誘導(dǎo)脂肪酸通過擴散跨膜進入細胞FATPs 既能轉(zhuǎn)運脂肪酸又具有酰基輔酶 A合成酶的活性，以到達最佳的脂肪酸吸收方式FATPs 是一種多功能蛋白，能區(qū)分介導(dǎo)脂肪酸的吸收和酯化作用32圖圖6 FATPs介導(dǎo)LCFA的可能轉(zhuǎn)運機制五、總結(jié)五、總結(jié)33五、總結(jié)五、總結(jié)2. 由由SLC2

23、7基因家族編碼的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白基因家族編碼的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白FATPs家族對于調(diào)家族對于調(diào)控脂肪酸的代謝有至關(guān)重要的作用，其特性總結(jié)見表控脂肪酸的代謝有至關(guān)重要的作用，其特性總結(jié)見表157：Table 1 FATPS家族及其相關(guān)特性34Table 2 FATPS家族功能缺失動物研究3. 通過對小鼠通過對小鼠SLC27基基因（因（FATPs）家族和人）家族和人SLC27基因（基因（FATPs）家族突變的研究，表家族突變的研究，表明其在維持脂代謝動明其在維持脂代謝動態(tài)平衡中的重要作用，態(tài)平衡中的重要作用，相關(guān)研究結(jié)果總結(jié)見相關(guān)研究結(jié)果總結(jié)見表表2-357：35Table 3 FATPS家族功能獲得性

24、動物研究五、總結(jié)五、總結(jié)4. 對對SLC27基因（基因（FATPs）家族的進一步研究可能對人類代謝）家族的進一步研究可能對人類代謝疾病帶來新的治療方式。疾病帶來新的治療方式。36五、總結(jié)五、總結(jié)5. FATPs家族與人類疾?。杭易迮c人類疾?。篎ATP1 功能的喪失改變了餐后血清中長鏈脂肪酸的調(diào)節(jié)機制，導(dǎo)致脂肪組織和肌肉中的脂質(zhì)重新分配到肝臟中，對于飲食引起的肥胖和胰島素脫敏形成了一個保護，表明FATP1 可能是以后發(fā)展新型抗糖尿病藥物的研究對象人類的表型與 FATP4 缺失的小鼠一樣具有嚴重的皮膚缺陷、表皮屏障功能異常和長鏈脂肪酸代謝失衡的特點，說明 FATP4 的缺失可能影響脂質(zhì)在皮膚中的分

25、布和平衡抑制 Slca2/5 的表達也有助于 NAFLD 的改善。因此，通過基因治療或小分子抑制劑降低肝臟中 FATPs 的表達，可能會為 NAFLD 和胰島素抵抗的治療提供新的途徑37參考文獻參考文獻1Kazantzis M, et al. Biochim Biophys Acta, 2011, 1821(5):852-857.2齊仁立等. 動物營養(yǎng)學(xué)報, 2013, 25(5):905-911.3Kamp F, et al. Biochemistry, 1993, 32:11074-11086.4Bonen, et al. Physiology, 2007, 22(1):15-28.5Co

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